早發(fā)型與晚發(fā)型帕金森病多巴胺能神經元和腦葡萄糖代謝變化差異

常 燕,張熙琬,王 媛,劉家金,趙 東,付華平,張錦明,單保慈,劉若卓,王瑞民*

(1.中國人民解放軍醫(yī)學院研究生院,北京 100853;2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經內科,5.核醫(yī)學科,北京 100853;3.鄭州大學物理學院,河南 鄭州 450001;4.中國科學院高能物理研究所 核技術應用研究中心,北京 100049;6.北京市射線成像技術與裝備工程技術研究中心,北京 100049)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)主要由中腦黑質紋狀體通路多巴胺能神經元進行性丟失所致,具有臨床和遺傳異質性[1];可根據發(fā)病年齡分為早發(fā)型PD(early-onset PD, EOPD,發(fā)病年齡≤50歲)和晚發(fā)型PD(late-onset PD, LOPD,發(fā)病年齡>50歲)[2],其臨床表現(xiàn)、遺傳特征和藥物治療反應等均存在差異[3]。選擇性結合多巴胺轉運體(dopamine transporter, DAT)PET示蹤劑可用于評估多巴胺能神經元完整性和功能。本研究基于11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[2-b-carbomethoxy- 3b-(4-fluorophenyl)tropane,11C-β-CFT]和18F-FDG PET顯像觀察LOPD與EOPD患者多巴胺能神經元和葡萄糖代謝變化的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2022年3月—12月45例中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心原發(fā)性EOPD患者[EOPD組,男21例、女24例,年齡33～50歲、平均(43.36±6.1)歲]和同期55例原發(fā)性LOPD患者[LOPD組,男25例、女30例,年齡51～79歲、平均(73.40±11.3)歲],均符合國際運動障礙協(xié)會診斷PD標準[4],并于停服抗PD藥物至少12 h后接受PD統(tǒng)一評分量表(unified PD rating scale, UPDRS)第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期、簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)評估。排除標準:①繼發(fā)性帕金森綜合征,包括血管性、藥源性、外傷性、腫瘤性、中毒性及腦積水等;②合并精神分裂癥或其他重癥精神病[5]。以同期47名與EOPD患者年齡、性別相匹配的健康對照(healthy control, HC)者為HC1組,男23名、女24名,年齡33～49歲、平均(46.19±2.8)歲;46名與LOPD患者年齡、性別相匹配的HC為HC2組,男26名、女20名,年齡52～79歲、平均(68.41±7.9)歲;均無精神障礙疾病史,運動功能正常(H-Y分級為0)。本研究經院倫理委員會批準(S2022-704-01),受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前囑受試者禁食6 h,控制其空腹血糖<7 mmol/L。經靜脈注射18F-FDG(3.7～7.4 MBq/kg體質量)后,囑受試者于光線昏暗房間內閉目休息45 min,或注射11C-β-CFT 370～555 MBq后囑其安靜休息50 min。11C-β-CFT和18F-FDG均由本科室制備,放射化學純度>95%。采用Siemens Biograph Vision PET/CT儀,囑受試者仰臥接受腦部靜態(tài)掃描,范圍為顱頂至顱底;先采集CT圖像,電壓120 kV,管電流122 mA,層厚3 mm,掃描時間10～20 s;再以3D模式行PET掃描,矩陣440×440,掃描時間10～15 min。以迭代法重建圖像后,獲得腦軸位、矢狀位及冠狀位PET/CT融合圖像。11C-β-CFT與18F-FDG PET檢查之間間隔1～5天。

1.3 數據處理及評估 采用MRICRON軟件將DICOM格式PET圖像轉換為NII格式,并目視進行質量檢查?；贛ATLAB 9.8平臺,采用SPM12和SNBPI軟件包對數據進行預處理:采用SNBPI將所有PET圖像空間歸一化至蒙特利爾神經研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標準空間[6],以8 mm半高寬高斯核進行空間平滑,之后進行強度歸一化;針對11C-β-CFT圖像以枕葉皮質為參考區(qū)、針對18F-FDG圖像以全腦為參考區(qū)生成標準攝取值比值(standard uptake value ratio, SUVR)圖像;基于11C-β-CFT SUVR圖像,根據多巴胺通路確定靶區(qū),以尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁核及伏隔核為ROI,提取其平均SUVR?；赑D患者18F-FDG圖像,參照文獻[7]方法提取PD相關疾病模式(PD related disease pattern, PDRP),具體流程包括對數變換、行列居中及主成分分解等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料,組間行t檢驗;以中位數(上下四分位數)表示不符合者,行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。以多巴胺異常差異腦區(qū)11C-β-CFT SUVR為解釋變量、以18F-FDG SUVR為響應變量,行多元線性回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 EOPD組與LOPD組患者首次發(fā)病年齡、接受量表評估年齡、MMSE評分、MoCA評分及UPDRS Ⅲ評分差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001),見表1。

2.211C-β-CFT攝取 EOPD組與HC1組尾狀核、殼核和蒼白球,LOPD組與HC2組伏隔核、尾狀核、殼核及蒼白球11C-β-CFT SUVR差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表2、3。

表2 EOPD患者與HC各腦區(qū)11C-β-CFT SUVR比較

表3 LOPD患者與HC各腦區(qū)11C-β-CFT SUVR比較

2.318F-FDG腦葡萄糖代謝PDRP PDRP顯示,與HC1組相比,EOPD組雙側尾狀核、殼核、蒼白球、島葉、小腦、顳葉、丘腦及額葉葡萄糖代謝均明顯增高(P均<0.05);與HC2組相比,LOPD組雙側殼核、蒼白球、中央旁回、小腦、顳葉及丘腦葡萄糖代謝均明顯增高而雙側尾狀核和額葉葡萄糖代謝均明顯減低(P均<0.05)。見圖1。

圖1 PD患者腦葡萄糖代謝網絡模式圖 A.EOPD組; B.LOPD組 (藍色表示腦葡萄糖代謝減低,紅色表示腦葡萄糖代謝增高)

2.4 多元線性回歸分析 尾狀核代謝為EOPD組伏隔核11C-β-CFT SUVR減低的影響因素(P<0.001);尾狀核、前額葉、小腦及丘腦代謝均為LOPD組伏隔核11C-β-CFT減低的影響因素(P均<0.001)。見圖2。

圖2 PD患者與伏隔核11C-β-CFT SUVR相關腦區(qū) A.EOPD組; B.LOPD組 (紅、黃色表示正相關,藍、綠色表示負相關)

3 討論

多巴胺主要來源于外側黑質致密部(substantia nigra compacta, SNc,A9)、中間腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA,A10)和紅核后區(qū)(A8)。SNc通過黑質-紋狀體系統(tǒng)投射纖維支配紋狀體;VTA通過中腦-邊緣系統(tǒng)投射纖維支配腹側紋狀體(包括伏隔核);紅核后區(qū)則通過中腦-皮層系統(tǒng)投射纖維支配背外及腹內前額皮層區(qū)域[8]。PD患者腦內多巴胺明顯減少,針對多巴胺進行調節(jié)為主要治療手段。本研究結果顯示,與HC比較,EOPD和LOPD患者尾狀核、殼核和蒼白球11C-β-CFT SUVR均顯著降低,提示PD患者黑質-紋狀體多巴胺系統(tǒng)受損,與既往文獻[9-10]報道一致;而LOPD組伏隔核11C-β-CFT SUVR亦顯著降低,即伏隔核11C-β-CFT SUVR在EOPD組與LOPD組之間存在顯著差異,提示LOPD患者中腦-邊緣多巴胺系統(tǒng)受損,而EOPD患者中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)神經元則相對完好。

作為影像學標識,PDRP可特異性反映PD患者“皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質”環(huán)路和相應解剖/功能通路的葡萄糖代謝變化[11]。本研究PD患者均以殼核、蒼白球、顳葉及小腦等葡萄糖代謝明顯增高為PDRP特征,與既往文獻[12]報道基本相符;但LOPD患者雙側尾狀核和額葉葡萄糖代謝明顯減低,逐步像素回歸分析結果顯示,尾狀核及前額葉代謝為LOPD組伏隔核11C-β-CFT減低的影響因素。既往研究[13]表明,30%早期PD患者存在認知缺陷;而MMSE評分雖然常用于篩選認知障礙,但難以早期發(fā)現(xiàn),臨床常以MoCA檢測PD患者輕度認知功能障礙。KLETZEL等[14]認為MoCA用于檢出PD患者早期認知障礙較MMSE更為敏感。本研究PD患者均接受MMSE和MoCA評估,而LOPD組MMSE和MoCA評分均低于EOPD組,提示部分LOPD患者可能存在輕度認知功能障礙。

綜上所述, LOPD患者伏隔核多巴胺能神經元受損、尾狀核和額葉葡萄糖代謝明顯減低,而EOPD患者未見上述表現(xiàn)。本研究的主要局限性:①回顧性研究,且樣本量小;②未根據癥狀進行亞組分析;有待后續(xù)加以完善。