貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和氟尿嘧啶治療晚期直腸癌的臨床療效

吳爍,彭積院,李衛(wèi)鋒

直腸癌為臨床較常見的一種消化系腫瘤疾病,該病發(fā)病隱匿,約25%的直腸癌患者在確診時(shí)病情已呈晚期[1],甚至發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移。目前臨床認(rèn)為,直腸癌的發(fā)生與直腸腺瘤、直腸慢性炎癥、高脂肪低纖維素飲食等因素有關(guān),病變進(jìn)展至晚期階段,病灶可從原發(fā)位置通過血管、淋巴管或其他途徑轉(zhuǎn)移至其他部位生長。近年受多因素影響,我國直腸癌發(fā)病率升高3%～4%,且發(fā)病年齡逐漸呈年輕化[2]。調(diào)查顯示,直腸癌發(fā)病率在近年常見惡性腫瘤中居第四位,在癌癥病死率中位居第二位[3]。目前臨床治療早期直腸癌多采用手術(shù)切除法,但術(shù)后病灶轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率高達(dá)30%～40%,因此,探尋更有效的診治方式對患者意義重大。目前,化療是臨床治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的常用方式,常用的化療方式有FOLFOX6、XELOX化療方案,雖有一定療效,但治療期間易發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高、惡心嘔吐、白細(xì)胞降低、血小板減少等不良反應(yīng)。靶向治療存在針對性和選擇性,藥物進(jìn)入體內(nèi)可結(jié)合致癌點(diǎn),使腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性凋亡,且不會(huì)損傷正常組織,可快速縮小病灶,相比于常規(guī)化療,其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。貝伐珠單抗為近年臨床常用的抗血管生成的靶向類藥物,可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子,阻斷血管內(nèi)皮生長因子活性,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤功效[4-6]?；诖?現(xiàn)觀察貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑與氟尿嘧啶治療晚期直腸癌的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年4月豐城市人民醫(yī)院收治的晚期直腸癌患者70例作為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為二聯(lián)組和三聯(lián)組,各35例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施,患者/家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[7]中的晚期直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn),TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期;(2)符合化療指征;(3)預(yù)估生存時(shí)間>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者,如胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等;(2)血常規(guī)、肝腎功能異常者;(3)合并慢性疾病者,如血液性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、精神疾病等;(4)治療依從性較佳者。

表1 二聯(lián)組與三聯(lián)組臨床資料比較

1.3 治療方法 2組患者定期行肝腎功能、血常規(guī)檢查,并給予緩解神經(jīng)毒性與護(hù)肝藥物治療,并予以注射用亞葉酸鈣(山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn))400 mg/m2靜脈滴注,在此基礎(chǔ)上,二聯(lián)組采用奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療：予以注射用奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)]85 mg/m2靜脈滴注,滴注時(shí)間為2 h/次;注射用氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司生產(chǎn))400 mg/m2靜脈注射,再以1 200 mg/m2劑量持續(xù)靜脈泵注24 h。三聯(lián)組在二聯(lián)組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗注射液(瑞士羅氏制藥公司生產(chǎn))5 mg/kg靜脈滴注。2組患者均2周治療1次,為1個(gè)療程,持續(xù)治療12個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)腫瘤標(biāo)志物及肝腎功能指標(biāo)：于治療前、治療12個(gè)療程后采集2組患者靜脈血,經(jīng)3 000 r/min轉(zhuǎn)速,離心處理10 min后,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原125(CA125)水平;用全自動(dòng)生化分析儀測得血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(SCr)水平。(2)存活率與生存質(zhì)量：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月,記錄患者6個(gè)月存活率。治療前、治療12個(gè)療程后采用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分[6]、體力狀況(ZPS)評分[7]判定患者的生活質(zhì)量,KPS包含癥狀、體征、生活能力等,評分范圍0～100分,得分越高表明患者生存狀態(tài)越好：ZPS包含癥狀、體力,評分范圍0～5分,得分越低表明患者體力越好。(3)不良反應(yīng)：包括轉(zhuǎn)氨酶增高、惡心嘔吐、白細(xì)胞降低、血小板減少等。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》[7]判定療效,完全緩解：患者病灶消失,且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月;部分緩解：患者病灶縮小≥30%,且持續(xù)1個(gè)月以上未增長;穩(wěn)定：患者病灶縮小<30%,且持續(xù)1個(gè)月以上未增長;進(jìn)展：患者病灶惡化,病灶增大>20%?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 三聯(lián)組總有效率為91.43%,高于二聯(lián)組的62.86%(χ2=8.102,P=0.004),見表2。

表2 二聯(lián)組與三聯(lián)組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物與肝腎功能指標(biāo)比較 2組治療前血清CEA、CA19-9、CA125、GGT、ALT、SCr水平及治療12個(gè)療程后血清GGT、ALT、SCr水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12個(gè)療程后,2組血清CEA、CA19-9、CA125水平低于治療前,血清GGT、ALT水平及二聯(lián)組血清SCr水平高于治療前,且三聯(lián)組血清CEA、CA19-9、CA125水平低于二聯(lián)組(P<0.01),見表3。

2.3 存活率比較 隨訪6個(gè)月,三聯(lián)組存活率為74.29%(26/35),高于二聯(lián)組的51.43%(18/35)(χ2=3.916,P=0.048)。

2.4 KPS評分、ZPS評分比較 治療前,2組KPS評分、ZPS評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療12個(gè)療程后,2組KPS評分高于治療前,ZPS評分低于治療前,且三聯(lián)組升高/降低幅度大于二聯(lián)組(P<0.01),見表4。

2.5 不良反應(yīng)比較 三聯(lián)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.57%,與二聯(lián)組的11.43%比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.159,P=0.690),見表5。

3 討 論

直腸癌是一種治療難度高、發(fā)病率高的惡性腫瘤[8],疾病早中期確診難度較大,多數(shù)患者在病情確診時(shí)均已發(fā)展至晚期階段,臨床治療多采用放化療聯(lián)合治療,化療雖對患者病情有一定的控制作用,可改善其生存質(zhì)量,但現(xiàn)臨床暫無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的化療方案,且化療藥物不同,療效也存在較大差異。

表3 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療前后腫瘤標(biāo)志物與肝腎功能指標(biāo)比較

表4 二聯(lián)組與三聯(lián)組治療前后KPS評分、ZPS評分比較分)

表5 二聯(lián)組與三聯(lián)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

奧沙利鉑、氟尿嘧啶均為臨床治療晚期直腸癌的常用化療藥物。有研究表明,奧沙利鉑的抗癌活性較強(qiáng),可快速與人體DNA結(jié)合,使其鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),進(jìn)而抑制DNA合成和復(fù)制[9];氟尿嘧啶是臨床常用的抗癌劑,該藥物不僅可在體內(nèi)保持較高的血藥濃度,且可進(jìn)一步提升抗癌活性,降低用藥過程中不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,氟尿嘧啶與奧沙利鉑聯(lián)用可提高晚期直腸癌的治療效果。貝伐珠單抗是一種新型分子靶向抗腫瘤藥,目前缺乏關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、奧沙利鉑治療晚期直腸癌療效的報(bào)道。本研究結(jié)果顯示,三聯(lián)組治療總有效率高于二聯(lián)組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療晚期直腸癌的療效顯著,與林雙明等[10]研究結(jié)果一致。

貝伐珠單抗可抑制血管內(nèi)皮生長因子活性,阻斷血管內(nèi)皮表面受體與內(nèi)皮生長因子結(jié)合,控制病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂,進(jìn)而抑制腫瘤血管生成,同時(shí)還可退化病灶血管,進(jìn)而阻斷病灶組織氧供、血供,抑制病灶生長;此外,該藥物還可促使化療藥物進(jìn)入病灶內(nèi)部,使其發(fā)揮抗腫瘤功效。有研究表明,腫瘤發(fā)生發(fā)展與機(jī)體腫瘤標(biāo)志物有密切關(guān)聯(lián)[11]。腫瘤標(biāo)志物是評估腫瘤疾病及病情程度的主要指標(biāo),人體組織一旦發(fā)生癌變,該類指標(biāo)水平則會(huì)顯著升高,因此,臨床可通過測定腫瘤標(biāo)志物評估直腸癌嚴(yán)重程度及療效。CA19-9為高度消化道腫瘤抗原,具有特異性,在腫瘤病變中呈高表達(dá)。有研究表明,CA19-9為評估胃癌預(yù)后及病情程度的主要因素,此指標(biāo)水平異常增高,則提示病情較重,預(yù)后較差。多種惡性腫瘤患者體內(nèi)CEA呈高表達(dá),隨著病灶細(xì)胞轉(zhuǎn)移和分化,其水平隨之升高。CEA在直腸癌診斷中具有較高敏感度。CA125則高表達(dá)于輸卵管癌、肺腺癌、胃腸道腺癌等腫瘤疾病中。本研究結(jié)果顯示,治療12個(gè)療程后,三聯(lián)組血清CEA、CA19-9、CA125水平均明顯低于二聯(lián)組,表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療晚期直腸癌可更好地控制機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展,分析原因?yàn)樨惙ブ閱慰箍梢种撇≡钸M(jìn)展,減少病灶新血管生成,進(jìn)而控制血清腫瘤標(biāo)志物,抑制病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示,三聯(lián)組6個(gè)月存活率高于二聯(lián)組,且治療12個(gè)療程后KPS評分高于二聯(lián)組,ZPS評分低于二聯(lián)組,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療晚期直腸癌可有效提高患者的生存質(zhì)量及存活率,且安全性較高,有助于改善疾病預(yù)后。

綜上所述,貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶治療晚期直腸癌可增強(qiáng)療效,可更好地控制機(jī)體腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展,提高患者存活率及生存質(zhì)量,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。