曾 鈺,吳運燕,廖 林,楊 君,孫 雪 ,邱 峰△
(1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,重慶 400016; 2. 重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院,重慶 402760; 3. 重慶市人民醫(yī)院,重慶 401147;4. 中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院,重慶 400038; 5. 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院,西藏拉薩 850000)
血管內(nèi)介入治療是顱內(nèi)動脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要治療手段之一,對于瘤頸較寬的動脈瘤通常采取支架輔助防止彈簧圈脫落或移位[1],術(shù)后給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療4 周至6 個月,后改為單一抗血小板聚集治療12 個月預(yù)防支架內(nèi)血栓形成[2-4]。此類患者的靜脈栓塞并發(fā)癥發(fā)生率高[5],一旦發(fā)生將予抗凝治療,而三聯(lián)抗栓方案出血風(fēng)險極高,需謹(jǐn)慎給藥,故圍術(shù)期抗栓策略仍值得探討。目前暫無相關(guān)指南或共識對有近期顱內(nèi)動脈瘤破裂出血史或術(shù)后改變患者進(jìn)行血栓及出血的評估和用藥方案的指導(dǎo),故臨床需多學(xué)科、多維度聯(lián)合考慮及動態(tài)監(jiān)護(hù)。本研究中回顧了某院抗凝專業(yè)臨床藥師參與的3 例動脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)抗栓治療病例,探討圍術(shù)期血栓形成因素、治療方案,以及藥師開展神經(jīng)外科圍術(shù)期工作的介入點,為精細(xì)化用藥管理提供借鑒?,F(xiàn)報道如下。
病例1:患者,女,66 歲,身高153 cm,體質(zhì)量52 kg。因“突發(fā)爆炸樣頭痛11 d,再發(fā)2 d”入院。診斷為自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血、右側(cè)頸內(nèi)動脈后交通動脈動脈瘤,收入神經(jīng)外科,行急診數(shù)字減影全腦血管造影+ 右側(cè)頸內(nèi)動脈后交通動脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù),術(shù)中置入彈簧圈栓塞動脈瘤,輔以支架1枚用于固定。術(shù)后第1天患者意識Ⅱ級,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,肌力正常,穿刺部位無滲血滲液,復(fù)查D-二聚體(D-D)2.08 mg/L↑,纖維蛋白降解產(chǎn)物6.5 μg/mL↑,CT 檢查示右側(cè)鞍旁結(jié)節(jié)狀及條狀高密度影,考慮術(shù)后改變,雙側(cè)腦室后角積血。加用阿司匹林100 mg、每日1 次(qd)+ 氯吡格雷75 mg、qd 抗血小板聚集治療,并行腰池引流術(shù)。術(shù)后第5天患者意識清晰,對答切題,體格檢查配合,未訴特殊不適,腰池引流出淡血性液體150 mL。復(fù)查雙下肢深靜脈彩超示右側(cè)腓靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成,復(fù)查D- D 5.97 mg/ L↑,CT 肺血管造影(CTPA)篩查示肺少量栓塞。四肢B 超提示為遠(yuǎn)端深靜脈血栓,血栓脫落所致致死性肺栓塞風(fēng)險低,無呼吸困難等不適,血流動力學(xué)穩(wěn)定,無右心功能不全或心臟生物標(biāo)志物水平升高,屬低危肺栓塞。臨床藥師與醫(yī)師考慮患者近期急性腦出血史,術(shù)后仍有血性引流液,抗凝可加重出血,建議暫緩藥物抗凝治療,同時評估病情后拔除腰池引流管,鼓勵患者下床活動,密切隨訪患者癥狀、體征,并監(jiān)測D-D。術(shù)后第10天,患者意識清醒,未訴特殊不適,可自行下床行走,穿刺部位未見滲血滲液,凝血指標(biāo)基本正常,血栓彈力圖提示花生四烯酸(AA)途徑及二磷酸腺苷(ADP)途徑抑制率均大于60%(已達(dá)標(biāo)),予以出院。
病例2:患者,女,60 歲,身高155 cm,體質(zhì)量62 kg。主訴“血壓升高2 年,檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈瘤2 d”,擬行擇期手術(shù)?;颊呔驮\途中突發(fā)短暫意識喪失,伴頭痛、嘔吐,急診CT 檢查后考慮顱內(nèi)多發(fā)動脈瘤伴自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血,行急診手術(shù)置入彈簧圈栓塞動脈瘤,釋放支架1 枚穩(wěn)定,術(shù)后腰池引流。術(shù)后第2 天體格檢查示,意識Ⅱ- Ⅲ級,雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,四肢可遵醫(yī)囑活動,肌力可,穿刺部位無滲血滲液,加服阿司匹林(100 mg、qd)+氯吡格雷(75 mg、qd)抗血小板聚集治療。四肢B超未見明顯血栓形成,頭顱CT示雙側(cè)鞍上區(qū)結(jié)節(jié)狀致密影伴放射偽影,考慮術(shù)后改變,蛛網(wǎng)膜下腔積血,較前稍吸收。術(shù)后第3天,患者胃管內(nèi)引出咖啡色液體約50 mL,不排除應(yīng)激性出血可能,醫(yī)師加用艾司奧美拉唑(40 mg、12 h 1次)靜脈滴注。術(shù)后第4天患者意識障礙加重,為Ⅲ-Ⅳ級,呼吸、心律平穩(wěn),雙側(cè)瞳孔等大等圓,對光反射靈敏,不能遵醫(yī)囑活動,頭顱CT 較前1 日變化不大,隨訪D-D 12.42 mg/L,四肢彩超提示雙側(cè)脛后靜脈、腓靜脈及左側(cè)肌間靜脈血栓形成;肺動脈CT 血管造影(CTA)示右肺動脈部分分支栓塞。查CTPA 示右肺部分分支栓塞,左肺下葉肺動脈少許分支顯影稍淺淡。血管外科會診考慮患者顱內(nèi)病變尚未穩(wěn)定,暫不安置下腔靜脈濾器,建議謹(jǐn)慎抗凝治療。呼吸內(nèi)科考慮患者合并消化道出血且接受抗血小板聚集治療,暫不抗凝。臨床藥師會診認(rèn)為患者術(shù)后第5 天D-D(22.33 mg/L)較前明顯升高,影像學(xué)多發(fā)栓塞,抗凝指征強(qiáng),其次顱內(nèi)CT 未見新發(fā)出血灶,已加用質(zhì)子泵抑制劑抗消化道出血,在密切監(jiān)護(hù)下可將雙聯(lián)抗血小板調(diào)整為單抗血小板聯(lián)合抗凝以覆蓋動靜脈抗栓需求(因該藥具有劑量可控、效果可監(jiān)測、能部分拮抗的優(yōu)勢,且皮下給藥可減輕對胃黏膜的刺激)。結(jié)合醫(yī)師意見停用氯吡格雷,加用低分子肝素(4 000 IU、qd)皮下注射。術(shù)后第7天體格檢查示,意識稍好轉(zhuǎn)(Ⅱ-Ⅲ級),大便1 次,無血便,血紅蛋白(Hb)水平下降,暫無特殊處理。術(shù)后第10天,患者意識較前好轉(zhuǎn),未見皮膚瘀斑、敷料未見明顯滲血滲液、無便血等,拔除腰池引流管。體格檢查可見左側(cè)大腿明顯腫脹,復(fù)查D-D 22.24 mg/L,雙下肢床旁彩超提示雙下肢肌間靜脈血栓,考慮抗凝強(qiáng)度不夠,測低分子肝素抗Ⅹa 活性值為0.35 IU/mL,調(diào)整低分子肝素劑量為5 000 IU,12 h 1次。術(shù)后第11 天復(fù)查抗Ⅹa 活性值為0.67 IU/ mL(在治療范圍內(nèi))。術(shù)后第17 天,患者術(shù)后恢復(fù)可,無特殊不適,要求回當(dāng)?shù)乜祻?fù),復(fù)查D- D 18.01 mg/ L,CTPA 示右肺下葉基底段肺動脈少許栓塞(較前減少);彩超提示雙側(cè)肌間靜脈血栓形成;Hb 基本平穩(wěn),未見明顯出血,將低分子肝素改為利伐沙班20 mg+ 阿司匹林100 mg 口服并帶藥出院?;颊咝g(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)[D- D,Hb,活化部分凝血活酶時間(APTT)]變化趨勢見圖1。
圖1 病例2術(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)變化Fig.1 Changes in postoperative follow - up indicators of case 2 during hospitalization
病例3:患者,男,68 歲,身高168 cm,體質(zhì)量55 kg。因“突發(fā)頭痛3+h,暈倒3 h”入院。頭顱CT 檢查示蛛網(wǎng)膜下腔出血,CTA 檢查示前交通動脈不規(guī)則動脈瘤,診斷為前交通動脈瘤;自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血;原發(fā)性高血壓3級(很高危);2型糖尿病。行前交通動脈動脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù),術(shù)中置入彈簧圈栓塞動脈瘤,支架1 枚。術(shù)后置入腰池引流,壓迫止血24 h,穿刺部位無滲血滲液,加服阿司匹林100 mg(qd)+ 氯吡格雷75 mg(qd)抗血小板聚集。術(shù)后第4天,患者意識Ⅲ級,能遵醫(yī)囑活動,體格檢查示呼吸、血壓、心律平穩(wěn),未見明顯異常,隨訪D-D 4.78 mg/L;血栓彈力圖提示AA(途徑)抑制率90%,ADP(途徑)抑制率92.2%;四肢深靜脈彩超示右上肢頭靜脈及雙下肢肌間靜脈血栓形成。次日,CTPA 示右肺中葉及雙肺下葉肺動脈及分支多發(fā)栓塞;右肺動脈干內(nèi)對比劑充盈欠佳,D-D升至8.12 mg/L。醫(yī)師評估患者血栓負(fù)荷重,加用低分子肝素鈉注射液(4 000 IU、qd)皮下注射,氯吡格雷口服用量減為50 mg、qd。術(shù)后第9 天凌晨,患者躁動,自行拔掉尿管致尿道損傷出血(出血量約300 mL),Hb 94 g/ L,泌尿外科緊急行膀胱尿道鏡檢+ 膀胱血凝塊清除術(shù),引出紅色尿液,沖洗膀胱內(nèi)血凝塊。臨床藥師認(rèn)為,低分子肝素給藥2 d 出現(xiàn)活動性出血,Hb 降幅達(dá)30%,出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)出血分型為3a 型,應(yīng)首先停用抗凝藥物。由于出血事件發(fā)生距離末次給藥超8 h,抗Ⅹa 活性值為0.33 IU/mL,血漿抗凝血酶ATⅢ活性為108.4%,考慮體內(nèi)仍有殘余低分子肝素作用,建議即刻加用魚精蛋白注射液25 mg 靜脈注射部分拮抗。術(shù)后第10 天、術(shù)后第11 天,導(dǎo)尿管可見少量血尿,色淺,停止膀胱沖洗。術(shù)后第12天,患者呼吸、心律平穩(wěn),無血尿,隨訪(復(fù)查)四肢靜脈彩超示雙下肢肌間靜脈及右上肢頭靜脈血栓形成。CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血減少,余較前無明顯變化,D-D 5.41 mg/L。術(shù)后第17 天,拔除腰池引流,(復(fù)查)CTPA 示左肺下葉肺動脈對比劑充盈欠佳,右肺上葉尖段及右肺下葉肺動脈及分支管腔內(nèi)見多發(fā)充盈缺損征象,考慮為肺栓塞。床旁彩超示雙上肢頭靜脈血栓形成,雙下肢肌間靜脈血栓形成,D-D 再次升高,Hb 基本平穩(wěn)。臨床藥師考慮活動性出血已停止,但血栓范圍擴(kuò)大須重啟抗凝治療,結(jié)合既往出血病史,建議暫予以低分子肝素(2 000 IU、qd)皮下注射。術(shù)后第23 天,患者未訴特殊不適,意識Ⅰ-Ⅱ級,CTPA 示肺動脈主干、左右肺動脈及其主要分支管腔無明顯局限性膨脹或狹窄征象,其內(nèi)對比劑充盈良好。肺動脈主干及其主要分支未見明顯栓塞征象。頭顱CT示蛛網(wǎng)膜下腔出血基本吸收?;颊卟∏榉€(wěn)定,予以帶藥出院,住院期間隨訪指標(biāo)見圖2。
圖2 病例3術(shù)后住院期間隨訪指標(biāo)變化Fig.2 Changes in postoperative follow - up indicators of case 3 during hospitalization
2.1.1 圍術(shù)期血栓形成為常見并發(fā)癥
顱內(nèi)動脈瘤支架輔助介入栓塞術(shù)圍術(shù)期應(yīng)充分抗血小板聚集治療以降低支架內(nèi)血栓或顱內(nèi)缺血性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,但圍術(shù)期靜脈血栓或肺栓塞是較常見并發(fā)癥,有研究表明,無癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率可高達(dá)24.0%[5],這為患者預(yù)后帶來嚴(yán)重影響。造成患者高凝狀態(tài)的可能原因如下。1)蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期或接受顱內(nèi)動脈瘤介入患者由于血管內(nèi)皮和組織損害引發(fā)凝血因子、血小板、纖維蛋白原等功能亢進(jìn),造成血液的高凝狀態(tài)[6]。2)介入治療患者多采取股動脈穿刺[7],須較長時間局部壓迫止血,如術(shù)中出血較多還須考慮術(shù)后植入腰池引流裝置,這些約束性限制不利于患者早期下床活動。3)圍術(shù)期為防止患者顱內(nèi)壓增高多取頭高(30 度)位,可導(dǎo)致下肢血流緩慢,而甘露醇、利尿劑的降顱壓治療會造成機(jī)體水分流失,使血液處于濃縮狀態(tài),以上原因均會增加靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險[8]。
2.1.2 現(xiàn)行血栓評估體系指導(dǎo)意義有限
目前,國內(nèi)指南傾向于將住院時間延長、合并動脈瘤手術(shù)史、男性、長期臥床及癥狀重列為深靜脈血栓高危因素[5],而外科手術(shù)多采用改良版Caprini評分[9-10],該模型尚未在神經(jīng)外科手術(shù)患者中得到驗證。以上3例患者的共同點為有腦卒中史、臥床時間>72 h,Caprini評分結(jié)果均為高危(3~4 分),應(yīng)予以藥物抗凝治療。但3 例患者的近期腦出血史屬抗凝禁忌,且合并雙聯(lián)抗血小板用藥史,出血風(fēng)險極高,而現(xiàn)有評估對此類高危患者缺乏更具體、更精細(xì)的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn),對實際病例的指導(dǎo)意義有限。
2.2.1 個體化抗凝方案制訂
以上3例患者在圍術(shù)期均篩查出靜脈血栓,而指南或共識并未對多系統(tǒng)栓塞給出具體用藥方案,這為個體化用藥提供了探索空間。藥師決策前應(yīng)與術(shù)者充分溝通,評估不同支架的血栓形成風(fēng)險、蛛網(wǎng)膜下腔出血止血情況、約束性措施能否解除等因素。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),選擇用藥方案時需理解血栓形成的病理生理基礎(chǔ),參考類似病例用藥。深靜脈血栓抗凝治療療程為至少3 個月[11],而動脈瘤雙聯(lián)抗血小板聚集療程最短4 周,兩者重疊期至少1 個月。而抗血小板聚集和抗凝藥物聯(lián)合的有效性及安全性最充分的循證證據(jù),來自冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心?。┬薪?jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)合并房顫病例,其抗栓方案根據(jù)出血和栓塞風(fēng)險高低予以三聯(lián)抗栓治療(雙聯(lián)抗血小板+ 抗凝)治療1 周至3 個月,后改為抗凝聯(lián)合單抗血小板治療至6~12 個月[12]。借鑒以上方案,該院對高出血風(fēng)險、高血栓負(fù)荷的患者行謹(jǐn)慎三聯(lián)抗栓治療1 周,或直接抗凝聯(lián)合1 種抗血小板聚集藥物。此外還應(yīng)注意,抗栓藥物屬高警示藥品,需嚴(yán)格把握用法用量,在三聯(lián)抗栓方案中,抗凝藥物的劑量以中、低劑量為主,因此該院采用預(yù)防劑量低分子肝素給藥,若患者有肝腎功能異常、低體質(zhì)量、高齡等情況,還需根據(jù)藥品說明書調(diào)整用藥劑量。
2.2.2 動態(tài)監(jiān)護(hù)及藥物監(jiān)測指標(biāo)解讀
顱內(nèi)動脈瘤患者血栓與出血病情瞬息萬變,部分患者可能出現(xiàn)圍術(shù)期急性動脈瘤破裂、支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)腦卒中、分支血管或臟器出血等并發(fā)癥[2],將導(dǎo)致預(yù)后不良。因此,動態(tài)評估患者的療效及不良反應(yīng)十分必要。在醫(yī)療團(tuán)隊中,臨床醫(yī)師關(guān)注重點為患者的病情,特別是生命體征、意識恢復(fù)、認(rèn)知功能障礙、影像學(xué)改變、傷口愈合等,而臨床藥師側(cè)重于關(guān)注患者對藥品的反應(yīng)和藥物療效。同時,應(yīng)于每日查房時進(jìn)行相應(yīng)體格檢查,了解患者有無傷口滲血滲液、全身瘀斑、血尿、便血等情況。應(yīng)用與解讀相關(guān)指標(biāo)也是抗凝藥師的工作介入點之一。血栓監(jiān)測指標(biāo)包括D- D、纖維蛋白原及血栓彈力圖等,出血監(jiān)測指標(biāo)包括凝血指標(biāo),此外新型藥物監(jiān)測指標(biāo),如低分子肝素監(jiān)測(抗Ⅹa因子監(jiān)測)、血藥濃度、血栓彈力圖的AA 及ADP(途徑)抑制率等[1,13]也可作為參考。病例3 雙抗期間血栓彈力圖兩者抑制率相當(dāng),提示患者對阿司匹林和氯吡格雷有高反應(yīng)性,而此類人群也伴隨高出血風(fēng)險,當(dāng)聯(lián)合抗凝時,醫(yī)師基于以上因素下調(diào)氯吡格雷的劑量,但無法預(yù)判患者對低分子肝素的反應(yīng)性,這為患者出現(xiàn)血尿埋下隱患。皮下注射后,低分子肝素濃度達(dá)峰時間為3~5 h,而抗Ⅹa 因子活性監(jiān)測目標(biāo)值即為峰濃度,該患者用藥8 h后查抗Ⅹa因子活性仍處于目標(biāo)范圍內(nèi),反向說明了該患者對低分子肝素的高反應(yīng)性,也為重啟抗凝時該藥起始用法用量的確定提供了依據(jù)。
2.2.3 藥品不良反應(yīng)(ADR)判斷及處置
抗栓藥物最主要的ADR 為出血,隨著用藥種數(shù)增加,其出血風(fēng)險隨之升高[14]。當(dāng)發(fā)生出血事件時,不能簡單地以停藥作為處置手段,否則將增加急性血栓事件發(fā)生概率,造成治療失敗。評估出血部位及嚴(yán)重程度,判斷緊急抗凝逆轉(zhuǎn)劑使用指征、調(diào)整用藥方案、重啟抗栓藥物時機(jī)等均應(yīng)納入ADR 的處理范圍。本研究中病例2 和病例3 均出現(xiàn)不同程度的出血并發(fā)癥,但情況又有不同。病例2 為消化道出血,除加用質(zhì)子泵抑制劑外,藥師還將雙抗血小板聚集方案調(diào)整為單抗血小板+抗凝聯(lián)合方案;而病例3 為血栓負(fù)荷重,在謹(jǐn)慎三聯(lián)抗栓治療期間出現(xiàn)大量血尿,藥師根據(jù)BARC 出血分型[15-16]進(jìn)行評估,并給予對應(yīng)干預(yù)措施,最終患者出血停止,也未發(fā)生急性栓塞事件,預(yù)后良好。
隨著加速康復(fù)外科(ERAS)的積極推進(jìn),臨床藥師已成為ERAS 團(tuán)隊中不可或缺的成員之一,其應(yīng)做到精準(zhǔn)識別藥物抗凝目標(biāo)群體,給出科學(xué)的決策支持,從而高效地為臨床提供藥學(xué)服務(wù)。然而,抗凝專業(yè)臨床藥師在神經(jīng)外科如何高效開展藥學(xué)服務(wù)仍處于探索階段[17],而神經(jīng)外科患者有其??铺攸c,特別是對顱內(nèi)動脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血的高危患者缺乏有效的風(fēng)險評估??鼓龑I(yè)臨床藥師應(yīng)以整合與分析藥物的藥理機(jī)制、量效關(guān)系、患者疾病等為介入點,輔以特異性指標(biāo)監(jiān)測,為患者提供個體化精準(zhǔn)用藥方案、ADR 監(jiān)護(hù),從而解決臨床實際問題,減少圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生,改善轉(zhuǎn)歸,實現(xiàn)臨床藥師在治療團(tuán)隊中的專業(yè)價值。