孫 璐, 田 虎, 陳 帥, 梁立峰

(江蘇省泰州市中醫(yī)院, 1. 甲乳外科, 2. 內(nèi)科, 3. 內(nèi)分泌科, 江蘇 泰州, 225300)

甲狀腺癌是一種具有侵襲性生長(zhǎng)特點(diǎn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,近年來,甲狀腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)迅速增長(zhǎng),其中分化型甲狀腺癌(DTC)的發(fā)病率超過80%[1]。橋本甲狀腺炎是常見的一種自身免疫性疾病,臨床研究[2]發(fā)現(xiàn),其與DTC的發(fā)生有密切關(guān)系,橋本甲狀腺炎患者合并DTC的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)。橋本甲狀腺炎合并DTC患者的首選治療方式是根治手術(shù),但是僅手術(shù)治療無法殺死殘留的腫瘤細(xì)胞,因此,術(shù)后需予以放射性碘消融術(shù)(RAI)及長(zhǎng)期促甲狀腺激素(TSH)抑制治療,以抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但橋本甲狀腺炎合并DTC患者手術(shù)切除術(shù)后會(huì)導(dǎo)致機(jī)體甲狀腺激素分泌減少,影響正常生理代謝,且術(shù)后RAI及長(zhǎng)期TSH抑制治療容易導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退、消化功能紊亂等[3]。臨床上采用中西醫(yī)結(jié)合治療可以明顯改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量[4]。全國(guó)名老中醫(yī)陳如泉教授提出,甲狀腺癌患者術(shù)后主要以虛為主,結(jié)合臨床實(shí)踐提出以溫陽(yáng)健脾補(bǔ)腎為法,使用溫腎方治療脾腎陽(yáng)虛證患者,且在臨床應(yīng)用中獲效頗豐。本研究對(duì)橋本甲狀腺炎合并DTC患者術(shù)后采用溫腎方治療,探討其應(yīng)用效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,選取2019年11月—2022年2月醫(yī)院收治的橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者為研究對(duì)象。(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 西醫(yī)診斷符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南:甲狀腺炎》[5]中關(guān)于橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。② DTC西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。③ 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中醫(yī)診斷DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證的標(biāo)準(zhǔn)。主癥: 四肢畏寒,神疲倦怠,頭暈乏力,視物模糊,口干咽燥,少氣懶言,胸悶氣短,形態(tài)消瘦; 次癥: 舌淡苔白,脈細(xì)無力。本研究患者或家屬均簽字同意,且經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)2020-010-01)。(2) 納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 年齡≥18歲者; ③ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月者; ④ DTC全切術(shù)或近全切+RAI治療后的患者。(3) 排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并其他類型嚴(yán)重疾病,需長(zhǎng)期服藥影響觀察效果者; ②患有精神疾病,無法配合治療者; ③ 合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全者; ④ 合并嚴(yán)重消化道疾病者; ⑤ 對(duì)本研究所用藥物過敏或有使用禁忌證者。(4) 剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療過程中腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,再次手術(shù)治療或死亡者; ② 因各種原因中途退出者。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)本研究共納入98例橋本甲狀腺炎合并DTC的術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(n=49)與對(duì)照組(n=49)。觀察組男18例,女31例,年齡34～66歲,平均(50.18±12.06)歲; 術(shù)后至本次治療時(shí)間2.30～10.06個(gè)月,平均(5.23±3.01)個(gè)月; TNM分期為Ⅰ期3例,Ⅱ期31例,Ⅲ期15例; 病理類型為乳頭狀甲狀腺癌36例,濾泡狀甲狀腺癌13例; 腫瘤直徑1.6～3.0 cm, 平均(2.31±0.51) cm; 術(shù)后131I用量96.30～125.50 mCi, 平均(108.25±6.33) mCi。對(duì)照組男15例,女34例; 年齡35～67歲,平均(49.24±13.14)歲; 術(shù)后至本次治療時(shí)間2.5～10.8個(gè)月,平均(5.45±3.12)個(gè)月; TNM分期為Ⅰ期4例, Ⅱ期32例, Ⅲ期13例; 病理類型為乳頭狀甲狀腺癌34例,濾泡狀甲狀腺癌15例; 腫瘤直徑1.70～3.10 cm, 平均(2.35±0.48) cm; 術(shù)后131I用量97.50～123.60 mCi, 平均(108.65±6.41) mCi。

1.2 方法

2組患者均給予左甲狀腺素鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20160235, 德國(guó)柏林化學(xué)股份有限公司生產(chǎn))口服治療,早餐前給藥, 1～2片/d, 每2周增加25 μg, 最終每日維持量為75～125 μg。治療期間每4周檢測(cè)甲狀腺功能指標(biāo)[血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TSH]水平,根據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)水平及患者臨床反應(yīng)調(diào)整具體用量,患者治療12周。

對(duì)照組患者給予金水寶膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字Z10890003, 江西濟(jì)民可信金水寶制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格0.33 g)口服治療, 3粒/次, 3次/d, 連續(xù)治療12周。觀察組患者給予溫腎方治療,藥方組成: 菟絲子20 g、淫羊藿20 g、補(bǔ)骨脂10 g、炒白術(shù)15 g、桂枝8 g、黃芪20 g、浙貝母15 g、枸杞子10 g、鬼箭羽10 g、炙甘草5 g。由醫(yī)院中藥房將中藥加工制成飲片,使用常規(guī)水煎煮2次,合并成150～300 mL的藥液,1劑/d,分早晚2次服用,連續(xù)服用12周。

1.3 觀察指標(biāo)

療效標(biāo)準(zhǔn): 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]對(duì)患者四肢畏寒,神疲倦怠,頭暈乏力,視物模糊,口干咽燥,少氣懶言,胸悶氣短,形態(tài)消瘦的癥狀嚴(yán)重程度(重度癥狀為3分,中度癥狀為2分,有輕微癥狀為1分,無癥狀0分,總分0～24分)進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)估患者用藥前后中醫(yī)癥候積分。由2名專科醫(yī)師及1名副主任醫(yī)師參與評(píng)估,分別對(duì)2組患者治療前1 d及治療結(jié)束后第2天進(jìn)行中醫(yī)癥候評(píng)估。中醫(yī)癥候積分量表的癥候積分降低≥70%為顯效, 降低30%～<70%為有效,癥候積分降低<30%為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

甲狀腺激素指標(biāo): 采集患者靜脈血3 mL, 在室溫下以3 000轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速離心,離心10 min后取上層分離的血清,使用美國(guó)Beckman Coulter公司DXI800免疫分析系統(tǒng)及ACCESS專用試劑盒檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH水平。于患者治療前1 d、治療結(jié)束后第2天檢測(cè)甲狀腺激素指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間不良反應(yīng)(腹瀉、惡心、頭暈、嘔吐等)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較

2組性別、年齡、術(shù)后至本次治療時(shí)間等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 2組患者臨床療效比較

觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者臨床效果比較[n(%)]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較

治療前, 2組四肢畏寒、神疲倦怠、頭暈乏力、視物模糊、口干咽燥、少氣懶言、胸悶氣短、形態(tài)消瘦評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組各中醫(yī)癥狀評(píng)分降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 分

2.4 2組患者治療前后甲狀腺激素指標(biāo)水平比較

治療前, 2組血清TSH、FT3、FT4水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組血清TSH水平降低,血清FT3、FT4水平升高,且觀察組TSH水平低于對(duì)照組,血清FT3、FT4水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組DTC術(shù)后患者治療前后甲狀腺激素指標(biāo)水平比較

2.5 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表5。

表5 2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將橋本甲狀腺炎及DTC均納入“癭病” “癭瘤”的范疇,多因情志抑郁、肝郁氣滯、飲食失節(jié)、脾失健運(yùn),痰濕凝聚引起,屬于情志病[8-9]?！吨T病源候論》中記載: “癭者由憂急氣結(jié)所生?！迸R床上為提高橋本甲狀腺炎合并DTC的治療與預(yù)后效果,降低疾病復(fù)發(fā)率,多采用以手術(shù)為主的綜合治療方式,其中手術(shù)治療可以去除機(jī)體大部分癌毒,術(shù)后RAI及TSH抑制治療可以有效清除殘留的腫瘤細(xì)胞及轉(zhuǎn)移病灶,改善患者病情[10]。但綜合治療后易導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退、放射性甲狀腺炎等副作用,且易引發(fā)心慌、胸悶氣短、情緒變化等,對(duì)患者預(yù)后及生活造成不良影響[11]。因此,尋找有效改善橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后患者預(yù)后的治療方式對(duì)臨床治療意義重大。

甲狀腺全切手術(shù)后的患者通常會(huì)永久性遺留甲狀腺功能減退癥,對(duì)于術(shù)后時(shí)間長(zhǎng)、年齡較大的患者易造成久病失調(diào)、損失腎陽(yáng)[12]。腎也稱之為“真陽(yáng)”,是人體陰陽(yáng)臟腑之本,生命之源,腎陽(yáng)溫煦推動(dòng)甲狀腺及相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。腎陽(yáng)虛衰,脾失健運(yùn),兩者相互影響,進(jìn)而導(dǎo)致脾腎陽(yáng)虛之證[13]?；颊咭壮霈F(xiàn)四肢畏寒、四肢倦怠、嗜睡、視物模糊、便溏等癥狀,因此治療上需要溫腎、健脾、利濕。本研究發(fā)現(xiàn),觀察組治療總有效率高于對(duì)照組,觀察組四肢畏寒、神疲倦怠、頭暈乏力、視物模糊、口干咽燥、少氣懶言、胸悶氣短、形態(tài)消瘦評(píng)分低于對(duì)照組,表明溫腎方可增強(qiáng)橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者治療效果,有效改善其臨床癥狀。溫腎方中淫羊藿、菟絲子、補(bǔ)骨脂、枸杞子溫腎益精; 補(bǔ)骨脂與枸杞子配伍溫潤(rùn)無燥熱; 桂枝溫經(jīng)通絡(luò),溫通助陽(yáng); 炒白術(shù)、黃芪補(bǔ)脾益氣,益衛(wèi)固表; 浙貝母降疏肺氣,散結(jié)解毒; 鬼箭羽清熱解毒,活血化瘀; 炙甘草健脾益氣,調(diào)和諸藥。諸藥合用可溫腎益精、健脾益氣,進(jìn)而改善臨床癥狀之效[14-19]。

血清FT3、FT4能夠客觀反映甲狀腺功能狀態(tài),而TSH是反映甲狀腺功能靈敏程度的重要標(biāo)志[20-21]。機(jī)體腎陽(yáng)不足時(shí),甲狀腺激素代謝降低,進(jìn)而影響人體生命活動(dòng)[22]。本研究結(jié)果顯示,觀察組甲狀腺激素指標(biāo)FT3、FT4水平高于對(duì)照組,而TSH水平低于對(duì)照組,表明溫腎方可有效調(diào)節(jié)患者的甲狀腺激素水平,原因?yàn)闇啬I方主要具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、健脾補(bǔ)虛之效,腎陽(yáng)充足,則機(jī)體臟腑功能恢復(fù)正常,甲狀腺功能逐漸恢復(fù),進(jìn)而導(dǎo)致FT3、FT4水平升高,抑制垂體TSH的分泌[23],但其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究2組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異,表明溫腎方治療橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者有較高的安全性。本研究仍存在一定不足之處,治療時(shí)間僅為12周,且樣本量較少,缺乏長(zhǎng)期隨訪,因此后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,對(duì)于橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行深入研究。

綜上所述,溫腎方對(duì)橋本甲狀腺炎合并DTC術(shù)后脾腎陽(yáng)虛證患者有較好的治療效果,可明顯改善患者臨床癥狀,有效調(diào)節(jié)患者甲狀腺激素水平,改善甲狀腺功能。