葉冠男，張嘉怡，周震，譚智，彭進(jìn)，王偉寧

（湖南省長沙市第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，湖南 長沙 410005）

結(jié)腸息肉是指結(jié)腸和直腸黏膜表面突向的贅生物[1]，結(jié)腸息肉部分類型是進(jìn)展為結(jié)直腸癌的前兆病變[2-5]。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）是大結(jié)腸息肉的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，具有優(yōu)越的息肉整塊切除率及組織學(xué)完整切除率，但該切除術(shù)易導(dǎo)致不良事件，引發(fā)患者術(shù)后遲發(fā)性出血或穿孔，是一種“高風(fēng)險出血手術(shù)”[6-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，約2.6%～9.4%的結(jié)腸息肉患者在接受EMR后出現(xiàn)遲發(fā)性出血。目前證據(jù)表明抗血栓治療是EMR后遲發(fā)性出血的危險因素。Takeuchi等[12]將833例接受胃腸道內(nèi)鏡下切除術(shù)的患者分為抗血栓組及非抗血栓組，并發(fā)現(xiàn)抗血栓組的術(shù)后出血率高于非抗血栓組（23.3% vs.2.0%，P=0.041）。SCALP試驗(yàn)[13]指出抗血栓治療增加了遲發(fā)性出血的發(fā)生風(fēng)險。對于大結(jié)腸息肉患者（息肉直徑＞10 mm）而言，EMR是常用方案，同時也需考慮抗血栓治療對EMR的影響[10]。

目前，抗血栓治療對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響尚未完全明確[11]。因此，本研究探討抗血栓治療及其相關(guān)因素（抗血栓藥類型、術(shù)前是否停用抗血栓藥）對大結(jié)腸息肉患者行EMR后遲發(fā)性出血的影響，以期提高醫(yī)生對該類患者圍手術(shù)期管理的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年1月—2022年12月在長沙市第一醫(yī)院消化內(nèi)科因大結(jié)腸息肉行EMR的患者資料。大結(jié)腸息肉定義為息肉直徑＞10～20 mm[14]。納入標(biāo)準(zhǔn)：息肉直徑＞10～20 mm、年齡18～75周歲、同意注冊并簽署知情同意書、入院后接受EMR。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次入院、入院前已在其他醫(yī)院接受結(jié)腸息肉相關(guān)治療、合并嚴(yán)重心腦肺血液系統(tǒng)疾病、妊娠期婦女、合并消化系統(tǒng)惡性腫瘤的患者、出現(xiàn)術(shù)后穿孔患者或嚴(yán)重性出血等需外科手術(shù)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的審核及批準(zhǔn)（審批號：2021倫審臨研第74號）。

1.2 研究內(nèi)容與患者分組

本研究分為3個部分：⑴ 分析抗血栓治療對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響，共納入157例患者，其中51例EMR期間正接受抗血栓治療（抗血栓組），106例未接受抗血栓治療（非抗血栓組）。⑵ 分析抗血栓治療藥物類型對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響，共納入69例大結(jié)腸息肉且行EMR期間正接受抗血栓治療的患者，其中33例行抗凝治療（抗凝組），36例行抗血小板治療（抗血小板組）。⑶ 分析停用抗血栓治療對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響，共納入76例大結(jié)腸息肉且行EMR期間正接受抗血栓治療的患者，其中35例行EMR前3～5 d停用抗血栓藥物（停藥組），41例術(shù)前未停用抗血栓藥物（未停藥組）。由于3個部分研究進(jìn)行的時間不同，越后期的研究納入的抗血栓治療患者例數(shù)越多。

1.3 觀察指標(biāo)

比較不同分組患者間EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率以及發(fā)生出血的時間。根據(jù)既往研究及中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡學(xué)會發(fā)布的《下消化道出血診治指南》（2020年版）[15-16]，本研究遲發(fā)性出血定為術(shù)后30 d內(nèi)（但不包括術(shù)后24 h內(nèi)）出現(xiàn)嘔血和（或）黑便發(fā)作，或血紅蛋白下降幅度≥2 g/dL，需進(jìn)行緊急內(nèi)鏡止血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)正態(tài)性分布，對符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性分布時，以中位數(shù)（范圍）的形式表示，比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier法分析患者術(shù)后累積出血發(fā)生率，比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.0為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 抗血栓治療對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

抗血栓組與非抗血栓組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）?？寡ńM發(fā)生遲發(fā)性出血10例（19.61%），非抗血栓組發(fā)生遲發(fā)性出血6例（5.66%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.32，P=0.01），同時抗血栓組術(shù)后的出血時間點(diǎn)方面明顯早于非抗血栓組（t=2.17，P=0.047）（表2）。Kaplan-Meier分析顯示，抗血栓組術(shù)后30 d累積出血發(fā)生率明顯高于非抗血栓組（χ2=6.18，P=0.01）（圖1）。

圖1 抗血栓組與非抗血栓組累積出血發(fā)生率曲線

表1 抗血栓組與非抗血栓組基線資料比較

表2 抗血栓組與非抗血栓組術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率及出血時間比較

2.2 抗血栓治療藥物類型對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

抗凝組及抗血小板組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）?？鼓M出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血8例（24.24%），抗血小板組出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血10例（27.78%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.11，P=0.74），兩組在出血時間點(diǎn)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.25，P=0.80）（表4）。Kaplan-Meier分析顯示，抗凝組與抗血小板組術(shù)后30 d累積出血發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.13，P=0.72）（圖2）。

表4 抗凝組與抗血小板組術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率及出血時間比較

2.3 停用抗血栓治療藥物對大結(jié)腸息肉患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的影響

停藥組與未停藥組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表5）。停藥組術(shù)后遲發(fā)性出血5例（14.29%），未停藥組術(shù)后遲發(fā)性出血14例（29.27%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.97，P=0.046），同時未停藥組在出血時間點(diǎn)方面明顯早于停藥組（t=3.03，P=0.01）（表6）。Kaplan-Meier分析顯示，停藥組術(shù)后30 d累積出血發(fā)生率明顯低于未停藥組（χ2=4.36，P=0.04）（圖3）。

圖3 停藥組與未停藥組累積出血發(fā)生率曲線

表5 停藥組與未停藥組基線資料比較

3 討 論

首先，本研究結(jié)果提示，正在接受抗血栓治療的大結(jié)腸息肉患者更容易發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血。遲發(fā)性出血是胃腸道EMR的主要不良事件，而抗血栓治療被認(rèn)為是EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的最大危險因素[17-19]。臨床研究[20]表明，華法林及直接口服抗凝劑等抗血栓藥物的使用增加了EMR術(shù)后遲發(fā)性出血的風(fēng)險，本研究結(jié)果與之類似。相較于未接受抗血栓的患者，接受抗血栓治療的患者表現(xiàn)為術(shù)后遲發(fā)性出血率增加以及出血時間較早。

其次，本研究證明抗血栓藥物類型可能不影響大結(jié)腸息肉患者術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率。本研究根據(jù)抗血栓藥物類型將患者分為抗凝組及抗血小板藥物組，兩組在術(shù)后出血率及出血時間點(diǎn)方面無顯著性差異，這一結(jié)果也與他人研究相近。Horie等[21]指出阿司匹林、用阿司匹林替代噻吩并吡啶、華法林并不影響EMR術(shù)后出血的發(fā)生率。然而該研究同樣表明使用直接口服抗凝劑的患者在術(shù)后出血率方面明顯升高。其他研究[22-23]也證實(shí)直接口服抗凝劑可能加劇出血情況。由于本研究所納入的病例中無接受直接口服抗凝劑的情況，因此無法觀察到相應(yīng)結(jié)果。直接口服抗凝劑對內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血的影響將在后續(xù)研究中通過前瞻性分析加以闡述。

最后，本研究表明術(shù)前停用抗血栓治療有助于預(yù)防患者術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生。目前，在EMR前停用抗血栓藥物這一策略仍存在爭議。Horie等[21]認(rèn)為術(shù)前停用抗血栓藥物（如：阿司匹林、噻吩并吡啶、口服抗凝劑、華法林）并不影響患者內(nèi)鏡下切除術(shù)后遲發(fā)性出血的發(fā)生率。一項(xiàng)薈萃分析[24]表明：目前數(shù)據(jù)無法證明繼續(xù)服用阿司匹林等抗血栓藥物將顯著增加內(nèi)鏡下切除術(shù)后出血的風(fēng)險。Arimoto等[25]也支持類似結(jié)論。然而Hamada等[26]發(fā)現(xiàn)繼續(xù)使用阿司匹林是導(dǎo)致患者EMR術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率升高的原因。Li等[27]也指出繼續(xù)使用氯吡格雷將導(dǎo)致息肉切除術(shù)后遲發(fā)性出血風(fēng)險升高。本研究結(jié)果表明，相較于未停用抗血栓藥物的患者，行術(shù)前停藥的患者表現(xiàn)出更低的術(shù)后出血發(fā)生，發(fā)生出血的時間點(diǎn)有所延后。息肉大小可能是導(dǎo)致上述研究矛盾的原因。英國胃腸病學(xué)會和歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會指出：單藥治療（如阿司匹林和氯吡格雷）對進(jìn)行息肉切除術(shù)且息肉直徑＜10 mm的患者而言是安全的[28]。臨床研究表明出血風(fēng)險隨著息肉直徑的增加而升高[29-31]，而抗血栓治療又可能增加大結(jié)腸息肉患者對術(shù)后遲發(fā)性出血的易感性。因此，息肉大小對接受抗血栓治療的結(jié)腸息肉患者而言是選擇其術(shù)前管理的重要參考指標(biāo)。對于息肉直徑≤10 mm且正接受抗血栓治療的患者而言，術(shù)前停用抗血栓藥物并非絕對必要的。當(dāng)息肉直徑＞10 mm時，術(shù)前停藥是減少患者EMR后遲發(fā)性出血風(fēng)險的策略選擇之一。

綜上所述，抗血栓治療可能導(dǎo)致大結(jié)腸息肉EMR后遲發(fā)性出血發(fā)生率升高，但術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率與抗血栓藥物類型無明顯關(guān)系。術(shù)前適當(dāng)停藥可能是降低患者術(shù)后出血的有效策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：葉冠男負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文撰寫；張嘉怡、周震負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集和分析；譚智負(fù)責(zé)論文修改；彭進(jìn)負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)驗(yàn)證與核實(shí)；王偉寧負(fù)責(zé)研究項(xiàng)目管理、論文審閱與修訂。