胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的非手術(shù)診療進(jìn)展

張梓桐，詹峰

（1.南京醫(yī)科大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)中心宜興分中心，江蘇 宜興 214200；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000；3.江蘇省宜興市人民醫(yī)院 肝膽胰外科，江蘇 宜興 214200）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNET）是一種起源于胰腺胰島細(xì)胞的惡性腫瘤，是常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NET）類型。pNET在所有原發(fā)性胰腺腫瘤中僅占3%[1]，但是隨著診斷檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)診斷為pNET的人數(shù)明顯增加。目前主要通過(guò)影像學(xué)輔助病理學(xué)來(lái)完成pNET的診斷。手術(shù)切除依然是目前根治腫瘤的唯一方式，其他常用的治療方法包括化療、肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）、免疫+靶向藥物，但是治療效果依然不如人意，因此亟需開(kāi)發(fā)出更多新型治療方式來(lái)提高患者的生存時(shí)間以及生存質(zhì)量。本文將圍繞pNET近年來(lái)診斷和非手術(shù)治療方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 分 期

關(guān)于pNET的分期，現(xiàn)國(guó)際上有ENETS和AJCC 2017年第八版分期[2-3]。但是兩種分期方法在臨床上均出現(xiàn)了各種問(wèn)題。對(duì)于ENETS分期：⑴ I期的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和Ⅱ期相似，甚至在一些研究中還略高于Ⅱ期[4]。⑵ Rindi及其團(tuán)隊(duì)[5]指出，ENETS分類標(biāo)準(zhǔn)下的ⅢB患者的HR低于ⅢA（I期作為參考：ⅢA的HR為108.2，而IIIB階段的HR為40.5）。在AJCC分期中Ⅲ期被定義為腹腔干或腸系膜上動(dòng)脈腫瘤（不能切除的腫瘤）不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，與胰腺癌相反，pNET往往不伴有腹腔或腸系膜血管的侵犯。Rindi等[5]使用多中心數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，只有5.3%（48/903）患有AJCC Ⅲ期pNET。在大型單中心數(shù)據(jù)庫(kù)分析中，只有4%（18/425）的pNET患者有AJCC Ⅲ期腫瘤。綜合以上兩種分期方式的不足之處，學(xué)者[2]提出了改良分期標(biāo)準(zhǔn)（mENETS）從而更加適應(yīng)臨床實(shí)踐（表1）。

表1 mENETS分期Table 1 mENETS staging

2 診 斷

2.1 臨床診斷

80%～90%的pNET患者早期無(wú)明顯癥狀。出現(xiàn)明顯不適選擇就醫(yī)時(shí)腫瘤多已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移[6]。因此，早期診斷具有重要的意義。pNET分為功能性腫瘤（functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，F(xiàn)-pNET）和非功能性腫瘤（non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNET）[3]。對(duì)于F-pNET，激素的分泌有助于早期診斷。NF-pNET患者多無(wú)癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)較晚，因此預(yù)后通常比F-pNET要差，表2列舉了功能性F-pNET的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,7]。

表2 F-pNET診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Diagnostic standard ofF-pNETs

2.2 實(shí)驗(yàn)室診斷

生物標(biāo)志物在腫瘤早期診斷中具有重要意義。嗜鉻粒蛋白（chromogranin A，CgA）由神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，可用于診斷、判斷預(yù)后以及術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。高濃度CgA常預(yù)示著不良預(yù)后，更高的復(fù)發(fā)率和肝轉(zhuǎn)移率[3,8]。其敏感度和特異度分別為60%～100%和70%～100%[8]。然而肝硬化、胰腺炎和使用質(zhì)子泵抑制劑后[9]可出現(xiàn)CgA的假陽(yáng)性。因此不能僅靠CgA來(lái)診斷pNET[8]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是另一種生物標(biāo)志物，雖然敏感度較低，但是CgA/NSE基線的抬高通常預(yù)示著較低的分化程度和更短的無(wú)進(jìn)展生存期，可以作為治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。此外，死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death domain associate protein，DAXX）濃度的增加和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of repamycin，mTOR）通路的活躍也可能提示pNET的發(fā)生[10]。

一種mRNA基因組生物標(biāo)志物（NETest）在pNET的診斷和預(yù)測(cè)治療效果方面展現(xiàn)出較大的潛力[11]，其準(zhǔn)確度（96%～97%）遠(yuǎn)高于CgA，還可以避免CgA的假陽(yáng)性。

2.3 影像學(xué)診斷

常用的影像學(xué)診斷方法有計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振（magnetic resonance image，MRI）、常規(guī)體表超聲、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）[12]。

pNET診斷的首選影像學(xué)檢查是增強(qiáng)CT掃描，可發(fā)現(xiàn)富血供病灶。雖然CT對(duì)pNET的診斷準(zhǔn)確率可以達(dá)到80%，但是對(duì)彌散性的微小病灶，敏感度仍較差[8]。

MRI對(duì)體積較小腫瘤（直徑＜2 cm）的檢出敏感度最高并且對(duì)pNET的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)聯(lián)合使用肝膽特異對(duì)比劑可進(jìn)一步提高對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的檢出率[13]。MRI典型影像學(xué)特征為胰管受到擠壓變形而呈現(xiàn)“繞道征”[14]。

常規(guī)經(jīng)體表超聲檢查不易發(fā)現(xiàn)pNET原發(fā)灶，但是對(duì)轉(zhuǎn)移灶的診斷敏感度和特異度較高[15]。

EUS檢查對(duì)較小腫瘤的診斷準(zhǔn)確性較高[13]可以檢測(cè)到直徑0.5 cm的微小病灶，EUS對(duì)pNET檢測(cè)的敏感度約為87%～97%，特異度約為98%[15]。EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺（EUS-FNA）可以獲得病理學(xué)樣本，為腫瘤的診斷提供直接證據(jù)。還可以詳細(xì)評(píng)估腫瘤深度和其與周圍組織的毗鄰關(guān)系以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[15]，為能否手術(shù)及方案的選擇提供指導(dǎo)。但是考慮到腫瘤的高度異質(zhì)性，不同部位腫瘤細(xì)胞的分級(jí)會(huì)有不同，因此需要多次穿刺評(píng)估分級(jí)[16]。EUS還可以用于功能性pNET的治療，可以通過(guò)局部注射細(xì)胞毒性藥物來(lái)達(dá)到控制激素分泌過(guò)剩而出現(xiàn)的癥狀。

PET/CT：生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）家族有5大類，分別標(biāo)序?yàn)?～5[17]。pNET高度表達(dá)SSTR2和SSTR5，這些受體可以特異性地以生長(zhǎng)抑素肽類似物（DOTATOC/DOTATATE）為靶標(biāo)，該類似物可以螯合到PET/CT的放射性同位素（如68Ga）上進(jìn)行成像診斷，或者螯合到發(fā)射β射線的放射性同位素177Lu上用于治療。目前用于放射性核素顯像的放射性核素主要有68Ga-DOTA-TATE和18F-FDG。⑴68Ga-DOTA-TATE：大約有80%的pNET表面高度表達(dá)SSTR[18]，68Ga-DOTA-TATE 對(duì)于生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）受體具有高度親和性，因此可以通過(guò)SSTR顯像（somatostatin receptor imaging，SRI）顯像，有較高的準(zhǔn)確度。68Ga標(biāo)記四氮雜環(huán)十二烷四乙酸肽類物質(zhì)可用于未知原發(fā)性pNET檢測(cè)，轉(zhuǎn)移性pNET和pNET分期/再分期[19-20]。⑵18F-FDG：主要用于G3級(jí)的pNET，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（pNEC），[68Ga]Ga-DOTA-SSA陰性的CT病變（有些pNET細(xì)胞表面不或者較少表達(dá)SSTR），以及快速進(jìn)展的病例[20]。

2.4 病理學(xué)診斷

病理學(xué)診斷中Ki-67與核分裂象兩項(xiàng)指標(biāo)最具有參考價(jià)值，表3是世界衛(wèi)生組織2017/2019版本關(guān)于pNET的分級(jí)。然而，Ki-67值和核分裂象不會(huì)總保持一致，此類情況一般采用分級(jí)較高的結(jié)果[21]。

表3 世界衛(wèi)生組織2017/2019版本分級(jí)Table 3 Classification of WHO 2017/2019 version

3 非手術(shù)治療

3.1 分子靶向治療

靶向治療具有針對(duì)性強(qiáng)、對(duì)其他細(xì)胞傷害性小的特點(diǎn)。在pNET細(xì)胞中，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR），血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

舒尼替尼（sunitinib）和依維莫司（everolimus）分別是目前唯一被FDA和EMA批準(zhǔn)用于治療pNET的TKI和mTOR抑制劑。通常被用于SSTR陽(yáng)性G1和G2級(jí)pNET繼SSAs之后的二線治療方案。兩者對(duì)于G3級(jí)的pNET治療有效性還需進(jìn)一步驗(yàn)證，但通常不建議用于pNEC的治療[22]。腫瘤細(xì)胞對(duì)于依維莫司耐藥性的產(chǎn)生是限制其療效的重要原因。有研究指出（NCT02294006）二甲雙胍和SSAs可以克服耐藥性的產(chǎn)生，聯(lián)合使用或許可以提高治療效果。

此外，索凡替尼（surufatinib）[23]已在國(guó)內(nèi)注冊(cè)用于pNET、胰外NET治療。其對(duì)于甲狀腺癌、膽管癌等一些其他實(shí)體瘤的作用仍在研究階段。作為一種多靶點(diǎn)的藥物，索凡替尼可以作用于VEGFR1、2、3，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R），這些賦予了其抗血管生成和抗腫瘤免疫逃逸的雙重作用，有一項(xiàng)安慰劑作為對(duì)照的研究[24]表明，對(duì)于G2級(jí)以上的患者，索凡替尼可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存5.4個(gè)月。此外，一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期不可切除的胰外NET的雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02588170）[25]表明，在之前接受兩種或兩種以下全身治療的患者中，接受索凡替尼和安慰劑治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期分別是9.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月。表4列舉了一些臨床上用于pNET的靶向藥物[26]。

表4 臨床上用于pNET的靶向藥物Table 4 Targeted drugs clinically used for pNETs

目前，MET受體和CD47受到較多的關(guān)注[2]。MET原癌基因可導(dǎo)致PI3K和RAS/MEK通路的活化從而促進(jìn)腫瘤增殖，CD47分子則和腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸有關(guān)[22]?？ú┨婺崾且环N治療甲狀腺髓樣癌的多受體酪氨酸激酶抑制劑，可以選擇性優(yōu)先作用于MET受體；CD47阻斷劑也被證明可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷?？笴D47單抗和抗CD20藥物利妥昔單抗已被證明可有效抑制非霍奇金淋巴瘤[27]。

受體介導(dǎo)的放射性核素治療如PRRT通過(guò)使用[177Lu]177Lu-DOTATATE來(lái)達(dá)到局部治療的效果。PRRT針對(duì)SSTR陽(yáng)性的pNET患者，推薦用于G1、G2、G3級(jí)pNET繼SSAs和化療之后的三線治療方案[11]。但是PRRT和依維莫司，舒尼替尼的治療順序選擇存在較大爭(zhēng)議，需要具體結(jié)合臨床做出選擇。此外，目前有初步實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，PRRT聯(lián)合CAPTEM可以提高對(duì)腫瘤的療效[28]。

3.2 生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs）

SSAs的抗分泌作用可以用于治療功能性pNET產(chǎn)生的激素綜合征，SSAs聯(lián)合PRRT可用于治療PRRT之后出現(xiàn)的激素紊亂癥狀的控制[11]；而抗增殖作用則可用于抑制腫瘤生長(zhǎng)。SSAs是G1/G2、Ki-67＜10%、生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性和生長(zhǎng)緩慢的pNET患者的一線治療方案[11]。多數(shù)pNET患者體內(nèi)都檢測(cè)到SSTR的過(guò)表達(dá)，目前SSAs藥物[29]如奧曲肽（octreotide）和蘭瑞肽（lanreotide）已被用于進(jìn)展期pNET的治療[20]。

此外，為了進(jìn)一步研究SSAs對(duì)Ki-67≥10%的pNET是否也發(fā)揮抗腫瘤效果，一項(xiàng)多中心回顧性研究[30]分析了Ki-67為10%～35%的高分化pNET接受一線長(zhǎng)效SSAs治療效果。他們觀察到SSAs依然表現(xiàn)出了較高的抗增殖活性，但在具有高級(jí)別（G3）和肝腫瘤負(fù)荷＞25%的pNET中效果有限。

此外，需要注意腫瘤細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物耐藥性的問(wèn)題，一旦出現(xiàn)，將大大降低患者無(wú)進(jìn)展生存期[31]。一些臨床前研究觀察到DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白去乙酰酶抑制劑可以上調(diào)pNET細(xì)胞系中SSTR2的表達(dá)，這可能是克服SSAs耐藥性的一種選擇，但臨床研究缺乏進(jìn)展需要進(jìn)一步驗(yàn)證[32]。

3.3 免疫治療

當(dāng)下最常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitor，CPI）靶點(diǎn)有細(xì)胞程序化死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1），細(xì)胞程序化死亡受體1（programmed cell death 1，PD1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（CTLA-4）的抗體[33-34]。在高度分化且伴有肝轉(zhuǎn)移的pNET細(xì)胞中，常會(huì)發(fā)現(xiàn)PD-L1的高度表達(dá)，表明PD-L1的表達(dá)可以有效幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的調(diào)控[35]。

目前有關(guān)免疫治療的聯(lián)合治療手段有3種：⑴ CPI的單藥治療；⑵ CPI的雙重治療；⑶ CPI和細(xì)胞毒治療（CTX）的聯(lián)合治療。對(duì)于G1、G2級(jí)的腫瘤，一般CPI的單藥治療就可以得到理想的效果，但是對(duì)于晚期的pNET，第三種治療方式效果最佳，但是不能忽視細(xì)胞毒性所帶來(lái)的副作用[36]。表5和表6分別列舉了處于臨床試驗(yàn)階段的單藥治療和CPI聯(lián)合藥物治療方案。

表5 處于臨床試驗(yàn)階段的單藥治療方案Table 5 Ongoing clinical trials of monotherapy

表6 處于臨床試驗(yàn)階段的CPI聯(lián)合藥物治療方案Table 6 Ongoing clinical trails of CPIs combined with other drugs

抗血管生成藥物通過(guò)抑制各種血管生成異常增生免疫過(guò)程來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力[37]。因此，當(dāng)與免疫治療相結(jié)合時(shí)，抗血管生成藥物可能產(chǎn)生更好的臨床結(jié)果。此外，VEGFR家族中VEGFR2和VEGFR3分別與PD-1和PD-L1存在關(guān)聯(lián)，這也是兩類藥物聯(lián)合治療的生物學(xué)基礎(chǔ)。表7是一些處于臨床試驗(yàn)階段的ICIs+抗血管生成藥物聯(lián)合治療方案[37]。

表7 處于臨床試驗(yàn)階段的CPI +抗血管生成藥物聯(lián)合治療方案Table 7 Ongoing clinical trials of CPIs combined with antiangiogenic drugs

3.4 CAR-T治療

鑒于SSTRs特異性表達(dá)于pNET細(xì)胞膜表面以及SSAs和放射性標(biāo)記的SSAs在晚期pNET治療中的效果，Mandriani及其團(tuán)隊(duì)[38]培育了直接靶向SSTRs的CAR-T細(xì)胞，包括與SSTR2和SSTR5有高度親和力的兩分子SSA奧曲肽以及共刺激分子CD28。他們將CAR-T細(xì)胞與過(guò)表達(dá)SSTR 1-5不同人NEN細(xì)胞系，即BON1，QGP1和CM共孵育。結(jié)果顯示分別有58%、53%和42%的腫瘤細(xì)胞死亡。同時(shí)還評(píng)估了皮下移植抗SSRT的CAR-T在兩種不同SSTR陽(yáng)性pNET細(xì)胞系（BON1和CM）的小鼠治療效果。小鼠被隨機(jī)接受磷酸鹽緩沖鹽水，UTD T細(xì)胞，或抗SSTR的CAR-T細(xì)胞尾靜脈注射。與用UTD T細(xì)胞或PBS處理的動(dòng)物相比，抗SSTR的CAR-T細(xì)胞處理的小鼠顯示腫瘤生長(zhǎng)的減少[36]。

此外，積極尋找新的CAR-T細(xì)胞的作用靶點(diǎn)可以提高對(duì)pNET的殺傷作用[36]。為了達(dá)到這一目的，F(xiàn)eng及其團(tuán)隊(duì)[39]分離出一種可以選擇性靶向CDH17—一個(gè)廣泛存在于胃腸道和胰腺NET細(xì)胞膜表面的黏附蛋白的納米抗體VHH1，其可以通過(guò)CDH17依賴的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。通過(guò)向NET小鼠體內(nèi)注射含有CD28和4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的CDH17 CAR-T細(xì)胞，小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞明顯減少，42 d后觀察到了腫瘤的完全清除。值得一提的是，CDH17 CAR-T細(xì)胞并不殺傷表達(dá)CDH17的正常小腸細(xì)胞，這可能與CDH17僅定位于正常腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接處無(wú)法被T細(xì)胞識(shí)別有關(guān)。

3.5 表觀遺傳藥物

目前已上市的表觀遺傳藥物主要分為兩大類：組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNA methyl transferase inhibitor，DNMTi），其中DNMTi包括：阿扎胞苷，地西他濱和瓜達(dá)西他濱，它們通過(guò)促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)從而使腫瘤細(xì)胞雙鏈DNA斷裂造成細(xì)胞凋亡。在體外試驗(yàn)中，阿扎胞苷對(duì)NET細(xì)胞系BON1，H727和CNDT2.5造成劑量依賴性的殺傷作用，地西他濱則使QGP1細(xì)胞體積縮小[40]。此外，體外研究[41]顯示HDACi如曲古抑菌素A、丁酸鈉、丙戊酸和恩替諾特對(duì)pNET細(xì)胞系呈現(xiàn)出劑量依賴性抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。一些研究胃腸道胰腺NET中的HDACi以及與mTOR抑制劑（依維莫司/埃米羅莫司）或抗PD-L1免疫療法組合的其他臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

對(duì)于上文所述對(duì)PRRT和SSAs治療不敏感的患者，有研究[40]顯示可能是由于siRNA對(duì)于SSTR表達(dá)的“沉默”作用有關(guān)，SSTR相關(guān)基因上游CpG島的甲基化或許可以提高SSTR蛋白的表達(dá)從而為PRRT和SSAs治療提供靶點(diǎn)，提高患者對(duì)治療的敏感性。已有研究[42]表明，給予NET細(xì)胞系DNMTi藥物5-氮雜-2-脫氧胞苷和HDACi可以明顯提高SSTR的表達(dá)。

3.6 病毒療法/溶瘤病毒

作為一種新興的治療方法，病毒療法通過(guò)使用基因編輯的病毒靶向腫瘤細(xì)胞，在不對(duì)周圍正常細(xì)胞造成殺傷的同時(shí)殺滅腫瘤細(xì)胞。一種溶瘤腺病毒Ad5（CgA-E1A-miR122）可以靶向pNET細(xì)胞從而在細(xì)胞體內(nèi)繁殖并最終殺滅腫瘤細(xì)胞。為了提高病毒作用效率，Leja及其團(tuán)隊(duì)[43]將Phe-Trp-Lys-Thr環(huán)結(jié)合模體整合到Ad5纖維頂球中形成的Ad5fkFWKT可以靶向SSTR陽(yáng)性pNET細(xì)胞。此外，一些DNA病毒如GLV-1 h68可以依賴于牛痘病毒從而達(dá)到殺滅腫瘤的效果[44]。

3.7 化療

化療對(duì)高級(jí)別、低分化、無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤有著顯著的作用。以鉑類為主的化療對(duì)于Ki-67＞55%的患者有更好效果，對(duì)于化療不敏感的患者可進(jìn)行手術(shù)治療。

對(duì)于G1、G2級(jí)pNET，推薦使用替莫唑胺單藥或卡培他濱+替莫唑胺（CAPTEM方案）[24-45]；亦可嘗試以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案[34]。對(duì)于G3級(jí)pNET，可嘗試替莫唑胺聯(lián)合鉑類作為一線治療方案[45]。此外，卡培他濱+替莫唑胺治療Ki-67指數(shù)在10%～40%之間患者的效果最為理想[6]。對(duì)于伴有肝臟或者其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNECs而言，建議采用順鉑/卡鉑+依托泊苷作為一線治療方案[4,22]。

對(duì)于SSTR陰性的患者，由于SSAs和[177Lu]177Lu-DOTATATE治療效果不佳，因此無(wú)論腫瘤分期，都推薦和G3級(jí)pNET一樣的CAPTEM化療方案聯(lián)合依維莫司和舒尼替尼作為一線治療方案[24]。

此外，不同G3級(jí)pNET患者對(duì)于基于鉑類的化療反應(yīng)性存在較大差別。有研究發(fā)現(xiàn)，Rb基因缺失和K-ras基因突變的患者對(duì)于化療的反應(yīng)性明顯增高，或許可以作為一種化療療效的預(yù)測(cè)因子[46]。同時(shí)，研究觀察到替莫唑胺耐藥性與PI3K/Akt/mTOR途徑的激活有關(guān)，抑制PI3K/Akt/mTOR途徑可以增強(qiáng)替莫唑胺對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[47]。

為了提高療效，臨床上通常會(huì)對(duì)聯(lián)合兩種或以上的方法進(jìn)行治療，以下是一些處于試驗(yàn)階段的聯(lián)合治療方法[37]（表8）。

表8 處于試驗(yàn)階段的聯(lián)合治療方法Table 8 Ongoing clinical trials of combination therapy

4 總 結(jié)

目前對(duì)于pNET患者的治療，可用于選擇的治療藥物仍然較少，同時(shí)隨著腫瘤細(xì)胞對(duì)一些藥物耐藥性的產(chǎn)生，如何選擇有效的治療措施也是一大難題。目前研究的主要方向主要有：⑴ 如何選擇現(xiàn)有的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療從而發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性同時(shí)盡可能減少藥物聯(lián)合所帶來(lái)的毒性作用；⑵ 選擇新的腫瘤治療靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥物；⑶ 選擇高敏感度的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)療效并合理制定個(gè)性化治療方案。這些問(wèn)題的解決都需要未來(lái)醫(yī)學(xué)工作者的不懈努力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張梓桐主要負(fù)責(zé)資料收集和論文的撰寫；詹峰主要負(fù)責(zé)對(duì)論文內(nèi)容修改和審校。