糖尿病腎病中藥治療新進展

胡稀,韋鳳,蒙鈺潔,李嘉雯,唐凝超

作者單位： 537400 廣西壯族自治區(qū)北流市人民醫(yī)院藥學部(胡稀) 537000 廣西壯族自治區(qū)玉林市第二人民醫(yī)院藥學部(韋鳳、蒙鈺潔、李嘉雯、唐凝超)

糖尿病腎病(DN)是臨床多發(fā)病之一,患者主要臨床表現(xiàn)為腎小球濾過功能受損、尿蛋白排泄升高及腎功能下降等,最終可導致腎衰竭,也是導致終末期腎病(ESRD)主要原因之一。有研究發(fā)現(xiàn),我國2型糖尿病(T2DM)患者中DN患病率為10%～40%[1-2]。早期治療DN存在一定逆轉可能,但由于患者病情初期缺乏典型癥狀,常無法得到重視,進而延誤治療,隨著疾病進展,患者可出現(xiàn)少尿、多尿及水腫等癥狀,提示病情進入中晚期且難以逆轉,由此,防治DN最佳時期在早期。西藥治療DN可對腎臟排泄產(chǎn)生影響,增加乳酸性酸中毒風險,同時可引起外周水腫、低血糖、高鉀血癥及急性腎損傷等,甚至誘發(fā)一系列心血管事件,進而對治療效果產(chǎn)生不利影響。中藥用于DN治療,不僅可控制血壓、降低血糖,還可減少蛋白尿,從而保護腎臟,以延緩病情進展,體現(xiàn)出中藥在該病治療中的優(yōu)勢[3-4]。

1 中醫(yī)對DN的認識

1.1 DN的中醫(yī)病名 DN屬于現(xiàn)代醫(yī)學病名,在中醫(yī)學領域并無明確病名,中醫(yī)古代典籍中對于DN這一病名也未有相關記載,但依據(jù)該病癥狀,結合患者體征等,DN與中醫(yī)學中“下消”“脹滿”“腎消”“水病”“水腫”及“關格”等病癥極為相似,可被歸納于上述病癥范疇[5-6]。中醫(yī)古籍中對上述病癥記載較多且詳細,如《證治準繩·消癉》中“渴而多飲上消(經(jīng)謂膈消)……渴而便數(shù)有膏為下消(經(jīng)謂腎消)”[7-8]。此外,《素問·風論》《黃帝內(nèi)經(jīng)》等也對這些病癥有著詳細記載。隨著中醫(yī)學理論發(fā)展,中醫(yī)發(fā)展至今,將DN以發(fā)病特點、癥狀表現(xiàn)等歸屬于“消渴病水腫”“消渴病腎勞”等范疇,也有醫(yī)者將其歸屬于“虛勞”“腎勞”等范疇。對于早期DN,由于患者并未出現(xiàn)高血壓、水腫等癥狀,僅出現(xiàn)倦怠無力、腰膝酸軟等癥狀,尿微量白蛋白可見異常,當歸于“腎勞”,而癥狀表現(xiàn)為口干咽燥、尿頻尿多等患者,當歸于“消渴”范疇。

1.2 DN的病因病機 對于DN的病因,中醫(yī)理論認為包括情志失調(diào)、飲食不節(jié)、稟賦不足及勞逸過度等[9-10],具體概括為:(1)先天稟賦不足:臟腑虛弱、先天稟賦不足是DN發(fā)生的內(nèi)在因素,對于人體來說,古代醫(yī)者認為腎主藏精,寓元陰元陽,若人體先天稟賦不足,可導致腎精虧虛,則精微物質隨尿液漏出。(2)久病消渴:DN發(fā)病的重要因素之一在于久病消渴。消渴存在時間越長,對陰精造成的損傷越為嚴重,而腎精不足,則精微物質隨尿液漏出?！妒備洝は书T》中對久病消渴所引起的DN記載道:“消渴飲水過多,久之滲漏脂膏……隨小便利下膏凝”。(3)外受風邪:消渴病的病因之一在于外感風邪,古籍中也有所記載:“風者,百病之長也,至其變化乃生他病也”,這一記載源自于《素問·風論》對于消渴病的描述,認為消渴本在于陰虛,日久則耗傷津液,極易化熱生風,入于腎絡;腎水被擾,相火動亂,可形成腎中之風。(4)勞逸過度:古籍《三因極一病證方論》中對勞逸過度所致消渴病有所記載:“消腎屬腎,盛壯之時,不自謹惜……快情縱欲,極意方中……精溢自泄,不飲而利”。此外,諸多中醫(yī)典籍中也有著大量關于DN病因的記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變篇》中記載:“五臟皆柔弱者,善病消癉”,認為先天稟賦不足是消渴病的主要病因?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·奇病論》認為,飲食失節(jié)在消渴病發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用,記載有:“人五味入口,藏于胃,脾為胃行其津精,精液在脾,故令人口干也,甘令人中滿,故其氣上溢,故轉為消渴”。此外,情志失調(diào)可導致肝氣郁滯,郁久化火,而生消渴。如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變篇》中記載:“怒則氣上逆,胸中蓄積,氣血逆流,髖皮充饑,血脈不行,轉而為熱,熱則效肌膚,故為消癉”?！锻馀_秘要·消渴消中》認為勞逸過度、腎精虧損也是導致DN的主要病因,記載有:“房勞過度,致令腎氣虛耗,下焦生熱,熱則腎燥,腎燥則渴”。宋代《圣濟總錄》中對消渴病的病因也有所記載:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛憊,氣化失常,開闔不利,水液聚集于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫”。由以上中醫(yī)典籍記載可知,古人不僅認識到了消渴病的病因,且了解消渴日久可引起腎病,患者可出現(xiàn)蛋白尿、水腫等癥狀[10-12]。

對于DN的病機,現(xiàn)代醫(yī)學尚未無統(tǒng)一意見,認識尚未完全。有學者認為,脾氣虧虛是DN的始動因素,腎虛則是DN發(fā)生、發(fā)展的根本原因,瘀熱、濕熱及燥熱等共為病因之標,病理產(chǎn)物包括痰瘀、濕毒及水。也有研究認為,DN是本虛標實之證,基本病機在于氣陰兩虛,而脾腎虛弱是主要病理變化。DN基本病機是虛、濁及瘀等,虛以氣虛為主,瘀為脈絡瘀滯,濁為濁毒內(nèi)蘊。對于1型糖尿病(T1DM)及T2DM引起的DN,區(qū)別為“脾癉”與“消癉”,脾癉腎病指由郁、虛及熱等導致的脈絡損傷,而消癉腎病則是因氣陰兩虛引起的絡脈損傷?？偨Y中醫(yī)學對于DN的病機認識如下:(1)氣陰兩虛、脾腎虧虛:中醫(yī)認為DN的發(fā)病之本在于氣陰兩虛、脾腎虧虛。消渴病于發(fā)病初期,燥熱為標,而陰虛為本,隨著病程延長,不僅傷陰且耗氣,由此損陽。DN發(fā)病具有一定發(fā)展規(guī)律,不僅包括陰虛、氣陰兩虛,還包括陰陽兩虛,而氣陰兩虛為貫穿病情全程的關鍵病機。脾主運化,是人體氣血生化之源,對于飲食不節(jié)、好食肥甘厚味及辛辣醇酒的人群,可對脾胃造成損傷,導致脾氣虛弱,由此無法運化氣血,難以起到升清降濁的作用,由此出現(xiàn)尿濁、尿甜等癥狀。腎為先天之本,而脾為后天之本,一旦脾虛可導致后天之精匱乏,進而對先天之精產(chǎn)生影響,引起腎虛,腎虛則可見尿濁癥狀。消渴病一旦發(fā)生,隨著病程延長,陰損傷可累及陽,而脾腎陽虛則開闔不利,由此出現(xiàn)水腫癥狀[13-14]。(2)內(nèi)熱、痰濁及瘀血為標實:對于DN患者來說,其病情由DM發(fā)展而來,DM初期以陰虛為本,燥熱為標,體內(nèi)精微物質隨尿液外泄。而早期DN發(fā)病的重要因素在于痰濁互結、瘀血及內(nèi)熱等,以上均建立于脾腎虧損基礎上。痰濁、瘀血等不僅是作用于患者機體的一種致病因素,也是氣血津液代謝障礙所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。機體脾臟虛弱可導致水谷精微無法得到傳輸,腎臟虛弱則蒸化失司,水濕泛濫無法得到抑制,大量聚集則為痰濁。痰濁為陰邪,若無法得到抑制,可導致疾病纏綿難愈,為DN難治的一種重要原因。DM隨著病程延長,陰虛燥熱耗傷津液,血行不暢而導致血脈滯澀,同時因陰虛傷氣,氣為血之帥,氣行則血行,氣虛則血停,血液停滯,則成瘀血,而痰濁隨氣流行,流注于血脈,對血脈造成阻滯從而影響血行,導致瘀血形成。由此可見,瘀血與痰濁具有相互影響的關系,且互為因果,從而導致疾病纏綿難愈。近年有學者針對DN提出“微型癥瘕”學說,認為DN是由DM控制不佳或失治誤治等所致,陰虛燥熱日久而對氣陰造成損傷,痰濁、瘀血與郁熱等相互膠著,最終結于腎絡,逐漸形成癥瘕。DN是在消渴內(nèi)熱傷陰耗氣的病機基礎上發(fā)展而來,隨著病情進展可導致陰虛,一旦津液外泄則無法化氣。雖然津液可載氣,但反之氣也可隨著津液流失,消渴病發(fā)生后,壯火食氣,由此氣亦漸虛。由以上可知,DN是由DM發(fā)展而來的一種病癥,病機復雜,不僅包括肝腎陰虛,還包括脾腎氣虛等,以五臟陰陽氣血虛弱為本,標在于內(nèi)熱、痰濁及血瘀,病位在于腎,可涉及到五臟六腑[12]。

2 DN的單味中藥有效成分治療

2.1 補益類中藥 用于DN治療的補益類中藥包括以下藥物:(1)冬蟲夏草:現(xiàn)代藥理學研究表明,冬蟲夏草用于DN治療不僅可發(fā)揮抗細胞衰老、抗纖維化作用,還可抗氧化,已得到廣泛應用。一般來說,DN患者伴有明顯的脂質代謝障礙或異常。贠捷等[7]研究發(fā)現(xiàn),冬蟲夏草對DN患者進行治療,其有效成分蟲草素可改善脂代謝異常,以減少脂質堆積,下調(diào)三酰甘油、總膽固醇等水平,作用機制是其可激活腺苷酸激活蛋白激酶信號通路。也有研究發(fā)現(xiàn),蟲草素可誘導體內(nèi)外自噬對腎臟起到保護作用,且以劑量依賴方式對基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1等纖維化標志物表達產(chǎn)生抑制作用,同時以劑量依賴方式增加B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)蛋白水平,降低Bcl-2關聯(lián)X蛋白水平,以達到逆轉DN中凋亡相關蛋白的變化目的。以上結果均表明,冬蟲夏草用于DN治療,其有效成分蟲草素可對腎纖維化產(chǎn)生阻斷作用,并抑制細胞凋亡,以此發(fā)揮治療效果。(2)黃芪:尿微量白蛋白是預測DN進展的重要生物標志物,對于DN病情診斷、預后評估均有著重要價值。一項動物實驗發(fā)現(xiàn),黃芪用于DN治療,其有效成分黃芪多糖可對腎素—血管緊張素系統(tǒng)過度激活產(chǎn)生抑制作用,以下調(diào)腎臟組織中多種蛋白,如ACE mRNA蛋白表達,以降低腎小球內(nèi)壓力,從而減少尿微量白蛋白[8]。黃芪中有效成分黃芪甲苷Ⅳ可對氧自由基形成產(chǎn)生抑制作用,以減輕高糖誘導下足細胞氧化損傷程度,其作用機制可能是由于調(diào)節(jié)核因子E2相關因子2、血紅素加氧酶1信號通路。(3)當歸:現(xiàn)代藥理學研究表明,當歸用于DN治療不僅可起到抗動脈硬化作用,還可調(diào)節(jié)機體免疫功能、補血活血。一項研究發(fā)現(xiàn),將當歸中有效成分當歸多糖用于治療DN大鼠,發(fā)現(xiàn)當歸多糖可降低大鼠血糖,并減少24 h尿蛋白定量,以達到減輕腎臟纖維化程度的目的,并下調(diào)炎性因子如核因子-κB(NF-κB)表達[9]。另一項研究發(fā)現(xiàn),將當歸提取物用于治療DN模型大鼠,可對外周及全身胰島素抵抗產(chǎn)生改善作用,經(jīng)治療后大鼠的高三酰甘油血癥得到好轉[10],分析作用機制可能是由于當歸提取物增加了小鼠肝臟脂肪及骨骼肌中相關蛋白的表達。

2.2 清熱類中藥 清熱類中藥用于DN治療多采用以下藥物:(1)葛根:一項對葛根提取物對DN的保護作用研究發(fā)現(xiàn),葛根提取物葛根素對DN大鼠進行治療后,大鼠腎組織中活性氧水平明顯降低,活性氧清除酶,如過氧化氫酶、超氧物歧化酶(SOD)等活性較對照組升高,提示葛根素可保護DN大鼠腎臟,作用機制可能是葛根素對細胞凋亡、氧化應激反應的抑制作用。也有研究發(fā)現(xiàn),葛根總黃酮提取物用于治療DN大鼠,其血清中糖基化終末產(chǎn)物、空腹血糖水平明顯降低[11],提示葛根總黃酮提取物可抑制大鼠機體炎性反應。(2)絞股藍:絞股藍的主要成分為多種皂苷,不僅具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用,還可降血脂、降血糖。炎癥是DN發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素,NF-κB可對炎性因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等起到調(diào)控作用。一項研究發(fā)現(xiàn),絞股藍提取物用于高脂飲食肥胖小鼠干預,可以劑量依賴方式降低血糖[12]。

2.3 活血化瘀類中藥 活血化瘀類中藥在DN治療中較為常用,包括以下藥物:(1)雷公藤:雷公藤是免疫調(diào)節(jié)藥物研究的熱點內(nèi)容,不僅可抗腫瘤、抗炎,還可調(diào)節(jié)免疫功能。已有研究發(fā)現(xiàn),NF-κB通路的促炎癥作用與DM相關并發(fā)癥發(fā)生有著直接關系。羅鈺凱等[13]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷作為雷公藤提取物之一,可對腎系膜細胞增殖產(chǎn)生抑制作用,以達到預防糖尿病性腎小球硬化目的,從而改善DN患者的腎損傷。也有研究發(fā)現(xiàn),雷公藤甲素對DN大鼠的腎臟有保護作用,提示雷公藤可減輕細胞損傷,減少24 h尿蛋白定量,作用機制可能是其可對NF-κB/TLR信號通路產(chǎn)生調(diào)控。(2)紅花:紅花中主要活性成分之一為紅花黃色素,不僅可抗炎、抑制細胞凋亡,還可清除氧自由基。一項研究發(fā)現(xiàn),建立DN大鼠模型,給予紅花黃色素進行治療,發(fā)現(xiàn)紅花黃色素對DN大鼠腎臟有著保護作用[14],作用機制可能是其可對腎素—血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生阻斷作用。

3 DN的經(jīng)驗方及專方治療

3.1 經(jīng)驗方 中藥治療DN的經(jīng)方驗方中主要包括以下方劑:(1)玉液湯:玉液湯被用于DN治療已成為經(jīng)驗方劑之一,在《醫(yī)學衷中參西錄》中首次記載,由多種中藥,如山藥、知母、黃芪、葛根、五味子及天花粉等組成,不僅可益氣養(yǎng)陰,還可生津止渴。國內(nèi)一項系統(tǒng)性對照研究發(fā)現(xiàn),玉液湯治療DN不僅可降低血糖,還可減輕血管內(nèi)皮損傷,作用機制在于改善細胞對于胰島素的敏感性,以此糾正氧自由基代謝紊亂。(2)補陽還五湯:這一方劑是中醫(yī)治療DN的經(jīng)典方,于《醫(yī)林改錯》中首次記載,由地龍、黃芪、桃仁、赤芍等多種中藥組成,具有補氣活血作用,用藥后可快速改善患者癥狀。楊柳等[15]研究表明,補陽還五湯用于DN治療可增加腎臟血流量,對機體腎纖維化產(chǎn)生抑制作用,并抑制機體氧化應激反應,以下調(diào)炎性因子表達,對炎性反應產(chǎn)生抑制作用,從而保護腎臟,達到延緩病情進展的目的。(3)六味地黃丸:《小兒藥證直訣》在中醫(yī)古籍中首見對六味地黃丸的記載,這一方劑由牡丹皮、山藥、澤瀉、山茱萸、熟地黃及茯苓等組成,用藥后可起到滋陰補腎之功。研究發(fā)現(xiàn),六味地黃丸用于DN治療不僅可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、促進腎功能改善,還可改善胰島素抵抗,發(fā)揮降血糖、降血壓等作用,并抑制機體炎性反應。

3.2 專方治療 中藥專方用于DN治療,多采用以下方法:(1)益氣養(yǎng)陰通絡法:國內(nèi)學者采用益氣養(yǎng)陰通絡方治療DN患者,方劑組成包括山茱萸、黨參、黃芪、熟地黃、山藥、茯苓、川牛膝、當歸及澤瀉等,可減少蛋白尿,并下調(diào)炎性因子表達,總有效率可提高至82.05%[16]。(2)清熱化濕養(yǎng)陰法:研究發(fā)現(xiàn),采用降糖益腎方聯(lián)合厄貝沙坦對早期DN患者進行治療,方劑組成包括知母、熟地黃、山茱萸、女貞子、生地黃、魚腥草、益母草、澤蘭及地膚子等,結果表明聯(lián)合治療可延緩患者病情發(fā)展,總有效率提高至89.19%[17]。(3)健脾補腎、化瘀泄?jié)岱?國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),采用這一方劑聯(lián)合鹽酸貝那普利治療DN患者,方劑組成包括澤瀉、當歸、茯苓、黨參、白術、土茯苓及黃芪等,結果顯示,聯(lián)合治療組總有效率達到96%[18]。(4)祛風通絡法:有學者采用祛風通絡方聯(lián)合厄貝沙坦對DN患者進行治療,方劑組成包括海風藤、防風、穿山龍、牛蒡子、黃芪及桑寄生等,總有效率達到92.0%[19],且聯(lián)合治療可延緩腎纖維化,起到保護腎臟作用。

4 DN的中成藥治療

除經(jīng)驗方劑、專方外,部分醫(yī)家在此基礎上結合患者病因、病機等,研制出不同中成藥對DN進行治療,常用中成藥有:(1)尿毒清顆粒:該種中成藥由數(shù)十種中藥組成,包括車前草、茯苓、黃芪、丹參、桑白皮、白芍及苦參等,不僅可清熱解毒,還具有活血化瘀之功。DN患者采用尿毒清顆粒治療,可通過對SOD表達產(chǎn)生刺激,同時抑制丙二醛合成,以發(fā)揮治療效果,不僅可抑制炎性反應,還可減輕機體氧化應激反應,起到免疫調(diào)節(jié)作用。(2)復方血栓通膠囊:該種中成藥由玄參、三七、黃芪及丹參等多味中藥組成,具有活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰之功。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),采用復方血栓通膠囊用于治療早期DN,相較于常規(guī)治療,中成藥治療后患者腎間動脈、腎主動脈及葉間動脈收縮期血流峰值速度等增加,炎性因子水平明顯降低。(3)黃葵膠囊:這一中成藥的主要成分為黃蜀葵花,不僅可解毒消腫,還可清熱利濕。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊用于DN大鼠治療,可通過減輕腎纖維化程度,改善腎臟氧化應激反應,達到保護腎臟作用。黃葵膠囊用藥后于機體內(nèi)發(fā)揮作用的機制在于,對腎臟中p38絲裂原活化蛋白激酶或蛋白激酶B通路激活產(chǎn)生抑制作用,對TNF-α等因子表達產(chǎn)生抑制。也有研究發(fā)現(xiàn),黃葵膠囊可通過激活過氧化物酶體增殖劑,以達到激活受體目的,從而促進脂質代謝紊亂改善。隨著黃葵膠囊的廣泛應用,現(xiàn)已有研究證實,黃葵膠囊用于DN治療可減輕血尿、尿蛋白,改善腎功能,并改善糖脂代謝,有利于縮短腎病病程[20-21]。

5 小 結

DN發(fā)病機制復雜,涉及到多種因素,如炎癥機制、足細胞自噬、腎小球血流動力學改變、氧化應激及線粒體功能障礙等,也有多種蛋白質、因子及相關信號通路參與疾病的發(fā)生與發(fā)展,造成腎組織結構或功能損傷。中醫(yī)藥治療DN具有優(yōu)勢,中藥及其制劑對于腎臟保護作用顯著,可有效控制蛋白尿、降低腎衰竭風險,適用于長期服藥患者,也為DN新藥開發(fā)提供了新的思路與方向。相信隨著更多隨機對照試驗的開展及分子生物學科技的不斷發(fā)展,傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)療高科技相結合,中藥治療DN的療效將會得到進一步驗證,其作用機制也將逐步闡明,且將有更廣闊的應用前景。

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