李平，吳丹，熊磊，鄢峰，姜常勝

江西省藥品認(rèn)證審評(píng)中心（江西省醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心），江西 南昌 330046

隨著各類(lèi)超聲影像檢查治療技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)用超聲耦合劑以其方便、快捷、效果明顯的優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于各類(lèi)超聲影像檢查治療和新生兒中央心電監(jiān)護(hù)等臨床操作，具有重要的臨床使用價(jià)值。由于該類(lèi)產(chǎn)品成分復(fù)雜、類(lèi)型多樣，臨床應(yīng)用范圍廣泛，臨床使用過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)醫(yī)用超聲耦合劑微生物污染［1］、交叉感染等不良事件［2］。本研究在總結(jié)醫(yī)用超聲耦合劑注冊(cè)審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，從技術(shù)審評(píng)的角度淺析醫(yī)用超聲耦合劑的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)，以期為該類(lèi)產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)提供參考和借鑒。

1 醫(yī)用超聲耦合劑概述

醫(yī)用超聲耦合劑是在超聲診斷和治療操作中，填充或涂覆于超聲探頭、治療頭與人體組織間，用于透射超聲波的中介媒質(zhì)［3］。其中，無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，非無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑管理類(lèi)別為Ⅰ類(lèi)。其作用機(jī)理是在臨床超聲檢測(cè)過(guò)程中，超聲探頭和皮膚或組織間存在空氣，超聲波難以進(jìn)入皮膚或組織。醫(yī)用超聲耦合劑通過(guò)填充探頭和皮膚之間的空隙，隔絕空氣，減小接觸面間摩擦，從而減小超聲波能量的損失，便于順利傳播［4］。

該類(lèi)產(chǎn)品為已上市多年的成熟產(chǎn)品，目前市面上主要以非無(wú)菌型產(chǎn)品為主。由于非無(wú)菌型產(chǎn)品在臨床使用過(guò)程中超適用范圍使用、微生物限度超標(biāo)［5］等，導(dǎo)致存在臨床使用風(fēng)險(xiǎn)和不良事件［6］。隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品臨床使用的進(jìn)一步規(guī)范，無(wú)菌型以及含有消毒劑的超聲耦合劑在臨床應(yīng)用越來(lái)越普遍。

2 醫(yī)用超聲耦合劑技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

2.1 適用范圍

目前臨床應(yīng)用的醫(yī)用超聲耦合劑主要包括非無(wú)菌型、無(wú)菌型，部分產(chǎn)品含有消毒劑。應(yīng)用的臨床場(chǎng)景也比較多，包括術(shù)中超聲、穿刺活檢等侵入性操作，經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、經(jīng)食管等接觸黏膜的操作，及對(duì)非完好皮膚和新生兒進(jìn)行的操作［7］。非無(wú)菌型耦合劑或者微生物污染的耦合劑用于非完好皮膚、黏膜或穿刺等侵入性檢查［8］的臨床不規(guī)范使用導(dǎo)致的交叉感染等不良事件比較多。因此，不同類(lèi)型的醫(yī)用超聲耦合劑臨床適用范圍存在差異，審評(píng)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，其中非無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑僅用于在完好皮膚上進(jìn)行超聲診斷和治療操作，對(duì)于創(chuàng)面、黏膜、穿刺以及通過(guò)身體腔道進(jìn)行的侵入性檢查時(shí)應(yīng)選用無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑。

2.2 主要性能要求

2.2.1 物理性能物理性能應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注外觀性狀、裝量、聲速、聲特性阻抗、聲衰減、黏度等性能要求是否符合現(xiàn)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0299-2016。例如：產(chǎn)品外觀性狀應(yīng)為無(wú)色或淺色透明凝膠狀，無(wú)異物，無(wú)分層，無(wú)霉變異味等；另外聲速應(yīng)在1 520 m/s～1 620 m/s 范圍內(nèi)，聲特性阻抗應(yīng)在1.5×106Pa·s·m-1～1.7×106Pa·s·m-1范圍內(nèi)，聲衰減≤0.1 dB·cm-1·MHz-1，黏度性能指標(biāo)與產(chǎn)品的成分有關(guān)，不同產(chǎn)品差別較大，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品制定。

2.2.2 化學(xué)和生物性能現(xiàn)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0299-2016 對(duì)醫(yī)用超聲耦合劑化學(xué)性能和生物學(xué)性能要求包括pH 值、無(wú)菌、微生物限度等。對(duì)于無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑應(yīng)滿足無(wú)菌性能要求；對(duì)于非無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑其細(xì)菌數(shù)≤100 cfu/1 g（mL），霉菌和酵母菌數(shù)≤100 cfu/1 g（mL），金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌均不得檢出。醫(yī)用超聲耦合劑行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷過(guò)多次修訂，最新修訂的標(biāo)準(zhǔn)為YY/T 0299-2022，于2022 年7 月1 日發(fā)布，2024 年7 月1 日正式實(shí)施，修訂后的標(biāo)準(zhǔn)在微生物限度中控制菌增加了洋蔥伯克霍爾德菌每1 g 不得檢出的要求［9］，在技術(shù)審評(píng)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

2.2.3 消毒成分及性能要求現(xiàn)行行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0299-2016 對(duì)于含有消毒劑的醫(yī)用超聲耦合劑產(chǎn)品明確了消毒功能要求，即應(yīng)滿足《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002 年版）和GB/T 27949、GB/T 27951 中相應(yīng)的要求［10-11］。新修訂的標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0299-2022 針對(duì)這一部分要求進(jìn)行了修訂，刪除了消毒功能相關(guān)要求，但同時(shí)在附錄C 中增加了醫(yī)用超聲耦合劑臨床使用安全性問(wèn)題，明確了消毒劑的選擇以及添加目的等相關(guān)要求。由于該類(lèi)產(chǎn)品含有消毒劑成分，具有一定的消毒效果［12］，而被臨床上廣泛應(yīng)用［13］，建議選擇已上市含相同消毒劑成分的同類(lèi)產(chǎn)品［14］。目前已上市消毒性醫(yī)用超聲耦合劑中消毒劑成分主要包括三氯羥基二苯醚、鹽酸聚六亞甲基胍等［15］。

2.3 生物相容性評(píng)價(jià)要求

2.3.1 生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目生物相容性研究是醫(yī)用超聲耦合劑研究資料的重要內(nèi)容，是評(píng)價(jià)醫(yī)用超聲耦合劑安全性的重要方面，同時(shí)也是醫(yī)用超聲耦合劑有效性的基礎(chǔ)。醫(yī)用超聲耦合劑臨床上主要接觸皮膚、黏膜等，當(dāng)用于非完好皮膚、黏膜等部位具有較高的臨床風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》要求，至少應(yīng)進(jìn)行細(xì)胞毒性、刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)等項(xiàng)目［16］。若用于腔道黏膜，應(yīng)開(kāi)展黏膜刺激性相關(guān)評(píng)價(jià)。

2.3.2 消毒型耦合劑試驗(yàn)方法選擇含有不同消毒劑的醫(yī)用超聲耦合劑細(xì)胞毒性具有一定差異，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中細(xì)胞毒性試驗(yàn)采用方法為四唑鹽（MTT）比色法，該方法對(duì)材料的要求比較高。由于醫(yī)用超聲耦合劑為凝膠，建議應(yīng)明確實(shí)驗(yàn)條件和浸提液制備方法［17-18］。目前已上市的消毒型醫(yī)用超聲耦合劑所含消毒劑主要為三氯羥基二苯醚，對(duì)皮膚或黏膜具有不同程度的刺激，應(yīng)采用GB/T 16886.10-2005 中6.3 單次接觸試驗(yàn)方法，同時(shí)滿足結(jié)果為輕度及輕度以下［19-20］。

2.4 臨床評(píng)價(jià)研究

2.4.1 免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)用超聲耦合劑已列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》），主要由三氯羥基二苯醚、丙二醇、丙三醇、三乙醇胺、卡波姆組成［21］，其中三氯羥基二苯醚為消毒劑。應(yīng)提交相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料和與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明，證明其具有等同性。

2.4.2 臨床評(píng)價(jià)若產(chǎn)品主要成分與《目錄》所述產(chǎn)品存在較大差異，無(wú)法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述產(chǎn)品基本等同，建議根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021 第73 號(hào)）相關(guān)要求，開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)。

同品種路徑：對(duì)于按照同品種路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)的，開(kāi)展技術(shù)審評(píng)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的等同性論證過(guò)程，應(yīng)提供足夠的支撐材料證明與比對(duì)產(chǎn)品具有等同性，包括工作原理，主要成分，主要性能指標(biāo)，生物學(xué)特性，適用范圍等方面；如存在差異，還應(yīng)提供差異性不對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響或者不引起不同的安全有效性問(wèn)題的支撐材料。

臨床試驗(yàn)路徑：對(duì)于按照臨床試驗(yàn)路徑開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)的，開(kāi)展技術(shù)審評(píng)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性，樣本的選擇，實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)性等內(nèi)容。

2.5 研究資料

2.5.1 滅菌工藝研究以無(wú)菌形式提供的醫(yī)用超聲耦合劑，應(yīng)明確滅菌工藝，提交滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品與滅菌方式的適應(yīng)性，滅菌方式對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響等內(nèi)容。由于該類(lèi)產(chǎn)品為凝膠型，在生產(chǎn)過(guò)程中通常采用輻照滅菌。

2.5.2 有效期和包裝研究對(duì)于大容量產(chǎn)品開(kāi)封后多次使用的，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品開(kāi)封后的有效期進(jìn)行研究。臨床上醫(yī)用超聲耦合劑及超聲探頭的污染問(wèn)題越來(lái)越被人們關(guān)注，主要原因在于醫(yī)用超聲耦合劑開(kāi)封后多次使用微生物超限［22］，超聲探頭重復(fù)使用導(dǎo)致交叉感染［23］等。因此用于非完好皮膚、黏膜等部位的無(wú)菌型醫(yī)用超聲耦合劑，建議一次性使用，避免由于開(kāi)封后多次使用導(dǎo)致的污染。

3 小結(jié)

隨著臨床超聲影像診斷檢查技術(shù)的快速發(fā)展和普及，醫(yī)用超聲耦合劑的應(yīng)用越來(lái)越普遍。在診斷檢查過(guò)程中醫(yī)用超聲耦合劑污染，以及不同類(lèi)型產(chǎn)品臨床使用不規(guī)范導(dǎo)致的交叉感染等風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越受到人們的關(guān)注［24］，對(duì)醫(yī)用超聲耦合劑的質(zhì)量控制和使用規(guī)范提出了更高的要求。目前，已發(fā)布了醫(yī)用超聲耦合劑相關(guān)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則，如YY 0299-2016、YY/T 0299-2022、《醫(yī)用無(wú)菌超聲耦合劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》［25］等，對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)和質(zhì)量控制均提供了指導(dǎo)意見(jiàn)。

新修訂的YY/T 0299-2022 標(biāo)準(zhǔn)刪除了“非無(wú)菌型分為消毒型和非消毒型”和消毒功能性能要求，在微生物限度中增加了控制菌要求“洋蔥伯克霍爾德菌每1 g 不得檢出”，同時(shí)在附錄C 中增加了醫(yī)用超聲耦合劑臨床使用安全性問(wèn)題，目的在于進(jìn)一步規(guī)范不同類(lèi)型醫(yī)用超聲耦合劑的使用，降低患者被感染或不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，待新標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后，在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

近年來(lái)，傳統(tǒng)的非無(wú)菌型產(chǎn)品逐漸被無(wú)菌型產(chǎn)品替代，含有消毒劑的產(chǎn)品在臨床上的應(yīng)用也越來(lái)越普遍。與產(chǎn)品安全有效性相關(guān)的適用范圍、主要組成成分和性能指標(biāo)、生物相容性、滅菌方式、開(kāi)封后的穩(wěn)定性等內(nèi)容，均應(yīng)在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注。本研究進(jìn)行了歸納和分析，期望為該類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)、質(zhì)量控制以及技術(shù)審評(píng)提供參考和借鑒，確保上市產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。