用于預測非肌層浸潤膀胱癌腫瘤切除術后復發(fā)的列線圖模型

孫健瑄，安曄，徐夢瑤，劉晨茜，徐金洲，王少剛

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科，武漢 430030）

膀胱癌（bladder cancer，BCa）是世界范圍第十大常見的、也是泌尿系第二大常見的惡性腫瘤。據(jù)估計，在2020 年有接近573 000 名新發(fā)BCa 患者和213 000 名因膀胱癌死亡的病例［1］。根據(jù)腫瘤在膀胱壁的浸潤深度，BCa 可以被分為非肌層浸潤膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤膀胱癌（muscle -invasive bladder cancer MIBC）。腫瘤切除術后進行膀胱內(nèi)灌注仍然是中高危NMIBC 的標準治療。但即使進行規(guī)律的卡介苗灌注，部分患者仍然會面臨復發(fā)及進展風險。一旦進展為MIBC，患者將不得不接受膀胱根治術，術后生活質(zhì)量會受到嚴重影響。因此，早期預測膀胱癌的復發(fā)及進展十分有必要。近年來，許多不同的預測模型被開發(fā)用于預測NMIBC 術后的復發(fā)風險［2-4］，但是受限于患者多樣性及對新型治療方法等因素的缺失，構建的模型在臨床實踐中都有不足。近些年越來越多的泌尿外科醫(yī)師將銩激光膀胱腫瘤切除術（Thulium laser resection of bladder tumor，TmLRBT）作為傳統(tǒng)經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）的可替代方案。盡管以往大部分研究顯示接受TmLRBT 和接受TURBT 的患者預后之間沒有顯著的差異，但有一項研究表明接受TmLRBT 的患者較接受TURBT 的患者有更低的復發(fā)風險［5］。已經(jīng)得到證實的是，相較于TURBT，接受TmLRBT 的患者短期術后并發(fā)癥發(fā)生率更低［6-7］。因此，本研究回顧性收集了90 名接受了TURBT 或TmLRBT 并進行了膀胱內(nèi)卡介苗灌注的中高危NMIBC 患者，探討影響復發(fā)的風險因素，并建立了列線圖預測模型。

1 對象與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2018 年8 月至2019 年12 月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院診斷為中?；蚋呶７羌咏櫚螂装┎⒔邮躎mLRBT 或TRBT 的NMIBC 患者90 例，其中男72 例，女18 例；中位年齡63.5 歲；接受TmLRBT 37 例，接受TURBT 53 例；有既往膀胱腫瘤病史的75 例；有閉孔神經(jīng)反射的8例；有膀胱穿孔的3 例；有血尿的42 例；單發(fā)腫瘤45例；側壁膀胱腫瘤63例；Tis期5例，Ta期36例，T1期49 例；PUNLMP 2 例，低級別19 例，高級別69 例；中等風險18 例，高風險72 例；中位腫瘤數(shù)量1.50（1.00～2.75）個；中位膀胱灌注時間25.00（5.00～30.00）h；中位導尿時間2.00（2.00～3.00）d；住院時間都是3 d；中位卡介苗灌注次數(shù)19.00（18.00，25.00）次；腫瘤進展10 例。所有接受TURBT 或TmLRBT的患者都被清晰告知這兩種手術的優(yōu)點和缺點，根據(jù)膀胱腫瘤復發(fā)情況分為復發(fā)組和無復發(fā)組兩組，手術由經(jīng)驗豐富的泌尿科醫(yī)生進行。一旦術后出現(xiàn)肉眼血尿，將維持4 h 膀胱沖洗，直到?jīng)]有出血跡象。術后24 h 內(nèi)首次進行30 mg 吉西他濱膀胱內(nèi)灌注。兩周后進行規(guī)范化的卡介苗灌注。本研究遵循的程序符合2013年修訂的《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。

1.2 納入和排除標準

1.2.1納入標準（1）經(jīng)病理診斷為NMIBC；（2）接受TmLRBT 或者TURBT；（3）經(jīng)歐洲泌尿外科風險分層為中?；蚋呶MIBC；（4）接受規(guī)范化的膀胱內(nèi)卡介苗灌注；（5）與完整的隨訪與臨床數(shù)據(jù)。

1.2.2排除標準（1）在診斷為膀胱癌之前有其他腫瘤病史；（2）MIBC 或轉移性膀胱癌；（3）因為不可耐受或其他原因不能接受卡介苗灌注治療；（4）缺乏臨床數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有的數(shù)據(jù)采用R 軟件版本4.1.1 完成。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，兩組間的比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料通過Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料通過χ2檢驗或Fisher 精確檢驗，以率表示。將以上我們記錄的因素納入單變量logistic 回歸分析，將得到的與復發(fā)相關的預后因素納入多變量logistic 回歸分析，P<0.1 認為具有統(tǒng)計學意義。將篩選得到的獨立預后因素可視化為列線圖。采用C指數(shù)、受試者工作（ROC）曲線、校準曲線和決策曲線分析來評估列線圖模型的預測精度［8］。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

患者一般資料見表1，其中22（24%）人經(jīng)歷了術后的復發(fā)，37人（41%）接受了TmLRBT，15名患者有既往膀胱腫瘤病史（17%），72 名患者被診斷為高危NMIBC（80%）。復發(fā)組與無復發(fā)組兩組之間的大多數(shù)臨床特征的差異無統(tǒng)計學意義。但我們發(fā)現(xiàn)既往膀胱腫瘤史（P=0.008）和腫瘤分期（P=0.037）在兩組間存在差異。值得注意的是，兩組之間的手術方式（TURBT vs TmLRBT）具有一個臨界的P值（P=0.05）。我們采用單變量logistic 回歸顯示手術

表1 術后復發(fā)患者與無復發(fā)患者基本資料

方式、既往膀胱腫瘤病史和膀胱內(nèi)卡介苗灌注次數(shù)三個變量有統(tǒng)計學意義，見表2。多因素logistic 回歸分析結果顯示手術方式（TURBT vs TmLRBT）（OR=6.87，95%CI：1.50-31.34）；既往膀胱腫瘤病史（OR=14.74，95%CI：2.81-77.23）；膀胱內(nèi)卡介苗灌注次數(shù)（OR=0.27，95%CI：0.12-0.56）這三個因素是患者復發(fā)的獨立預測因素，見表3。

表2 NMIBC患者術后復發(fā)預測因素的單變量logistic回歸分析

表3 NMIBC患者術后復發(fā)預測因素的多變量logistic回歸分析

根據(jù)這三個因素構建的用于預測NMIBC 患者術后復發(fā)風險的列線圖見于圖1。該列線圖的C 指數(shù)為0.947，ROC曲線顯示我們的預測模型的曲線下面積（AUC）為0.861，要遠遠大于手術方式（0.622），膀胱內(nèi)BCG 灌注次數(shù)（0.747）和既往膀胱腫瘤史（0.63）（圖2A）；采用1000 次抽樣繪制校準曲線（圖2B），可見校準曲線與理想曲線良好貼合，這些結果表明我們構建的預測模型有非常出色的預測精度。最后我們采用決策曲線分析來進一步分析該列線圖在臨床應用中的價值，可以看到在風險閾值為0.0～0.58，0.76～0.96 時，用該模型進行臨床預測時，凈獲益大于完全不治療、治療全部與其他三個模型預測后的臨床決策（圖2C）。

圖1 預測非肌層浸潤膀胱癌術后復發(fā)概率的列線圖

圖2 對預測模型預測能力的驗證

3 討論

傳統(tǒng)TURBT 是由一個電切環(huán)完成的手術，在過去幾十年間一直在被泌尿外科醫(yī)生應用和評估，也是目前最常用于NMIBC 的手術方式。不過，TURBT卻存在著許多的不足，例如對標本的熱灼傷效應，較低的膀胱逼尿肌檢出率，腫瘤細胞的擴散和再植入等，這些不足被認為會影響腫瘤的分期并且可能導致NMIBC 的復發(fā)和進展［9-10］。作為TURBT 的替代手術之一，膀胱腫瘤完整切除術（en-bloc resection of bladder tumor，ERBT）在近年來收獲了越來越多的泌尿外科專家的興趣和關注。盡管ERBT 有潛力最小化術中游離的腫瘤細胞并且減少腫瘤細胞的擴散，但一些前瞻性的隨機試驗并沒有發(fā)現(xiàn)接受ERBT的患者和接受TURBT的患者間存在明顯的預后差異［11-12］。不過，ERBT被證實可以減少圍術期并發(fā)癥的發(fā)生率，包括膀胱穿孔和閉孔神經(jīng)反射［13］。TmLRBT 是最常用過的ERBT 之一。相較于其他激光ERBT，例如鈥激光和磷酸鈦鉀激光ERBT，TmLRBT 展現(xiàn)了許多優(yōu)勢：最低的組織穿透深度，很窄的的接口線以及出色的止血能力［10］。

盡管ERBT 共識聲明指出在ERBT 后接受膀胱呢卡介苗灌注是安全的［13］，但之前對比TURBT 和TmLRBT 手術對NMIBC 患者預后差異的研究中，患者接受的膀胱內(nèi)灌注都是化療藥物而不是卡介苗。本研究納入的90 名患者都是接受過膀胱內(nèi)卡價苗的灌注以此來探究卡介苗治療下兩種手術對復發(fā)的影響。我們發(fā)現(xiàn)與TURBT 相比，TmLRBT 與更低的復發(fā)風險相關。這與之前研究的結果有所不同，我們認為這種不同是由于卡介苗的灌注帶來的。許多研究已經(jīng)證實腫瘤切除后接受卡介苗灌注的患者比接受化療藥物灌注的患者有更好的預后［14］?？ń槊绲墓嘧⒖赡軙鰪奣mLRBT 的治療效果，二者聯(lián)合應用降低了NMIBC 的復發(fā)風險。因此我們認為，對于中危和高危的NMIBC 患者來說，接受TmLRBT 和規(guī)范化的膀胱內(nèi)卡介苗灌注將會帶來巨大的益處。

值得注意的是，之前的兩個著名的預測模型，EORTC 和CUETO 評分系統(tǒng)，都包含了既往復發(fā)狀態(tài)作為預測NMIBC 復發(fā)和進展的預后因子［2，15］。我們發(fā)現(xiàn)既往膀胱腫瘤史是預測NMIBC 復發(fā)的獨立預測因素，有既往膀胱腫瘤病史的患者與更高的復發(fā)風險相關。我們的研究突出了這些曾患膀胱腫瘤患者的臨床狀態(tài)，建議對這些患者進行嚴格的腫瘤監(jiān)測和更多的臨床護理。Shen 等［16］報告了初次復發(fā)患者反復復發(fā)的危險因素。在他們的研究中，灌注時間（多西他賽）、腫瘤大小、腫瘤分級、腫瘤數(shù)量、既往復發(fā)時間與反復復發(fā)相關。

由于卡介苗的毒性，并不是所有患者都可以耐受整個規(guī)范化卡介苗灌注的流程。因此，在過去幾十年間，人們?yōu)榻档桶螂變?nèi)卡介苗灌注給身體帶來的負面影響采取過許多嘗試。之前的一個臨床試驗指出減劑量卡介苗（1/3）灌注和全劑量灌注不存在明顯的毒副作用差異，但存在明顯的腫瘤控制差異，即全劑量3 年灌注顯著減少了高風險NMIBC 的復發(fā)，而不是減少劑量［17］。目前普遍認為，卡介苗灌注通過免疫相應來發(fā)揮抗腫瘤作用［18］，之前一項動物研究指出，較少次數(shù)的卡介苗灌注就足以誘發(fā)充分的免疫應答［19］。然而，一項臨床試驗闡明，當考慮首次復發(fā)時間時，減少頻率的卡介苗灌注要遠遠差于標準頻率的卡介苗灌注［20］。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)更多次數(shù)的膀胱內(nèi)卡介苗灌注與更低的復發(fā)風險相關。這些結果表明，標準劑量與次數(shù)（頻率）的卡介苗灌注仍然是中危和高危NMIBC 患者術后的最佳選擇。

本研究也存在一些局限性：首先，樣本量較小、回顧性研究可能存在選擇偏倚，且納入的患者多為高病理等級的NMIBC。第二，TmLRBT 多在腫瘤體積較小時被選擇使用，盡管腫瘤大小并不是一項獨立的預測因素，但這也會帶來偏倚。第三，直到近些年卡介苗才被廣泛用于膀胱癌的治療，因此對于那些有既往膀胱腫瘤史的患者，其中大部分都接受過維持的膀胱內(nèi)化療藥物灌注。最后，所有的病例都來自于單一的機構，缺乏外部驗證。

綜上所述，手術方式、既往膀胱腫瘤和卡介苗治療次數(shù)是中高風險NMIBC 患者腫瘤復發(fā)的獨立預測因素。我們建立了一個新的列線圖來預測術后復發(fā)，發(fā)現(xiàn)接受TmLRBT的患者，沒有膀胱腫瘤病史，并且有更多次數(shù)的卡介苗灌注的患者與更低的復發(fā)風險相關。應用該列線圖模型有助于泌尿外科醫(yī)生進行臨床決策并規(guī)劃最佳治療方案。