徐宙，寇玉彬

miR-222-3p靶向GPR68通過mTOR信號軸干預(yù)胰腺癌機制研究進(jìn)展

徐宙，寇玉彬

上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝膽外科，上海 201999

研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成員之一，現(xiàn)已證實其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程相關(guān)。G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）是細(xì)胞信號相關(guān)受體的最大家族，G蛋白偶聯(lián)受體68（G-protein coupled receptor-68，GPR68）被認(rèn)為可作為惡性腫瘤藥物治療的作用靶點之一。自噬是一種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物通過自噬小體傳遞至溶酶體進(jìn)行降解的分解代謝過程。在營養(yǎng)不足、低氧等條件下，機體會迅速促發(fā)自噬過程。自噬途徑的功能障礙與多種腫瘤相關(guān)，可促進(jìn)或預(yù)防腫瘤的發(fā)生。本文就微RNA-222-3p和GPR68在胰腺癌中的調(diào)控機制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

胰腺癌；微RNA；G蛋白偶聯(lián)受體

1 胰腺癌（pancreatic cancer，PC）的診療現(xiàn)狀

PC屬消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有早期臨床癥狀較為隱匿、存活率低、病死率高等特點。90%的PC患者為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）。PDAC侵襲性高，易擴散至周圍淋巴結(jié)、肝臟及肺部等器官組織，約有50%的患者在初診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶。研究表明，所有亞型PC臨床分期患者的5年存活率均約為6%[1-2]。目前，PC的治療方法主要包括外科手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法。研究顯示，可接受PC根治性切除術(shù)的患者不足20%，且患者還面臨著轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險[3]；其余患者受腫瘤局部侵潤或轉(zhuǎn)移影響只能接受放射治療和化學(xué)治療。

2 微RNA-222-3p和惡性腫瘤的相關(guān)性

微RNA（microRNA，miRNA）在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。miRNA是長度為19～23個核苷酸組成的高度保守小型非編碼RNA。miRNA與其靶信使RNA的3′-非翻譯區(qū)堿基結(jié)合，通過降解或翻譯影響相關(guān)基因的表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，miRNA在PC等多種腫瘤中發(fā)揮抑癌或致癌作用。miR-222-3p是miRNA家族成員之一。Liu等[4]研究證實，miR-222-3p在雌激素受體α陰性的子宮內(nèi)膜癌患者中過表達(dá)，誘導(dǎo)G1期向S期轉(zhuǎn)換，促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，且miR-222-3p與腫瘤的分級、分期和淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是子宮內(nèi)膜癌靶向耐藥的特征之一，通過下調(diào)雌激素受體α的表達(dá)促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的生長和侵潤。Zhang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌中的miR-222-3p過表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖。Wei等[6]研究發(fā)現(xiàn)，外泌體miR-222-3p的高水平與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后較差有關(guān)。miR-222-3p可與程序性死亡因子10的3′-非翻譯區(qū)直接結(jié)合，抑制其翻譯，體外抑制上皮性卵巢癌細(xì)胞的遷移，體內(nèi)抑制上皮卵巢癌異種移植的腫瘤轉(zhuǎn)移[7]。miR-222-3p通過靶向非小細(xì)胞肺癌中的P53上調(diào)凋亡因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡[8]。對于未進(jìn)行化學(xué)治療和外科手術(shù)治療的患者，利用微創(chuàng)方式從血清中分離出miR-222-3p，結(jié)合糖類抗原19-9檢測方法，可顯著提高PC診斷的敏感性和特異性[9]。

3 G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，GPCR）與PC的相關(guān)性

GPCR是細(xì)胞信號相關(guān)受體的最大家族，約占人類基因組的3%，7次跨膜受體可調(diào)節(jié)多種生理學(xué)過程。越來越多的研究表明，GPCR與腫瘤相關(guān)，如GPR68在腫瘤中的表達(dá)水平增加，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，其被認(rèn)為是惡性腫瘤藥物治療的潛在靶點[10-11]。RNA測序數(shù)據(jù)顯示，GPR68在147個腫瘤組織樣本中的表達(dá)較165個正常胰腺組織樣本中高10.5倍，男性和女性PDAC患者中GPR68的表達(dá)水平在腫瘤發(fā)展早期均增加[12]。研究還表明，敲降GPR68的表達(dá)可增強PDAC的細(xì)胞增殖，介導(dǎo)PDAC細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的相互作用，提示在PC中GPR68的表達(dá)發(fā)生了改變[13]。

4 自噬途徑和PC的相關(guān)性

自噬是一種細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物通過雙膜自噬小體傳遞至溶酶體進(jìn)行降解的分解代謝過程，機體營養(yǎng)不足、低氧狀態(tài)及其他各種脅迫條件會迅速促發(fā)自噬。多項研究證實，自噬途徑的功能障礙與多種腫瘤相關(guān)，其可增強或預(yù)防腫瘤的發(fā)生。PDAC的特征之一是自噬途徑的上調(diào)。在非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中，自噬可導(dǎo)致線粒體功能障礙和脂質(zhì)分解代謝異常[14]。Yang等[13]研究證實，自噬的抑制可降低PDAC的細(xì)胞增殖，促進(jìn)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。除了直接影響腫瘤細(xì)胞外，自噬抑制還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，異常自噬與PC的細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡有關(guān)。在PC細(xì)胞中，自噬缺陷與惡性腫瘤表型和不良預(yù)后相關(guān)。Fu等[15]研究認(rèn)為，miR-138-5p的過表達(dá)可降低PC細(xì)胞中自噬標(biāo)記的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，miR-138-5p通過靶向沉默信息調(diào)節(jié)因子1，抑制PC細(xì)胞的自噬，抑制腫瘤生長[16]。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌中l(wèi)ncRNA GAS5靶向miR-222-3p，抑制大腸癌細(xì)胞遷移和侵襲，這與促進(jìn)自噬相關(guān)。在肝細(xì)胞癌中，抑制miR-222-3p可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和自噬[18]。提示miR-222-3p在腫瘤細(xì)胞中對細(xì)胞增殖和遷移等的作用與自噬相關(guān)。

與腫瘤細(xì)胞代謝有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑的異常激活在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）在不同類型的腫瘤中被激活，蛋白激酶B可抑制結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白1/2基因而促進(jìn)mTOR的激活，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等，并抑制自噬[19]。越來越多的證據(jù)證明，mTOR在多種腫瘤中的表達(dá)發(fā)生紊亂，其過表達(dá)和過度激活會導(dǎo)致腫瘤發(fā)展并產(chǎn)生耐藥性。Utomo等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PC中mTORd的抑制會誘導(dǎo)自噬，這與腫瘤細(xì)胞死亡相關(guān)。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可通過一磷酸腺苷活化蛋白激酶-mTOR信號通路，從而抑制PC細(xì)胞的生長。非瑟酮可通過抑制mTOR信號通路，誘導(dǎo)前列腺癌自噬[22]；抑制mTOR信號通路通過負(fù)反饋調(diào)控其下游效應(yīng)子HIF-1α的活性，從而改變PC腫瘤發(fā)生中的糖酵解代謝過程[23]。上述研究提示，mTOR信號通路在miRNA引起的腫瘤細(xì)胞增殖和自噬中發(fā)揮重作用；PC中，miR-222-3p導(dǎo)致的細(xì)胞增殖、遷移和自噬等也可能通過mTOR信號通路介導(dǎo)的自噬發(fā)揮作用。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，PC屬消化系統(tǒng)惡性腫瘤，具有高死亡率和低存活率等顯著特點。PC手術(shù)根治率低，加之化學(xué)療法抵抗和靶向治療的不確定性，迫切需要進(jìn)一步了解PC的早期診斷、發(fā)病機制和進(jìn)展有關(guān)的分子途徑。既往研究發(fā)現(xiàn)，miR-222-3p和GPR68與PC的發(fā)生進(jìn)展有密切關(guān)系，miR-222-3p可能通過靶向GPR68影響PC細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲和自噬，且與mTOR信號通路相關(guān)?？赡苁荘C分子研究中的一個潛在治療靶點，值得進(jìn)一步深入研究。

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（2022–11–18）

（2023–10–10）

R735.9

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.028

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寇玉彬，電子信箱：koagrace1215@shutcm.edu.cn