郅扶旻,孫士博,徐洪濤△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江 哈爾濱 150040)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步,人口老齡化不可避免,因此老年人的生活質(zhì)量不容小窺,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)在我國老年人群體中發(fā)病率較高,其中約 33 %的 DM 患者因骨代謝異常并發(fā)糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis,DOP)[1]。糖尿病患者因血糖升高,體內(nèi)代謝改變可以引起骨密度降低,稱為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥,加大了骨折的風(fēng)險[2]。而老年人骨質(zhì)疏松性骨折的治療方案單一,主要以手術(shù)為主,術(shù)后康復(fù)時間緩慢,成本較高,并有多種并發(fā)癥的危險因素[3]。近年來相關(guān)醫(yī)學(xué)快速發(fā)展,特別是中醫(yī)藥在糖尿病合并骨質(zhì)疏松中有顯著優(yōu)勢,具有療效確切,靶點(diǎn)多,副作用小的特點(diǎn)。本文以糖尿病、骨質(zhì)疏松、中醫(yī)藥為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)和pubmed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,從中醫(yī)學(xué)和西醫(yī)學(xué)兩個層面對DOP的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)行總結(jié),綜述近五年中藥、西藥及中西藥聯(lián)合治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的療效及其作用機(jī)制的研究,為臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 中醫(yī)病名探析 歷代醫(yī)家未對糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)作明確記載,屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名詞,根據(jù)其臨床表現(xiàn)結(jié)合古醫(yī)籍可歸于“消渴”“骨痿”“骨枯”的范疇[4]。消渴病自古以來有豐富的文獻(xiàn)記載,《靈樞·本臟》中亦云:“腎脆,則善病消癉易傷?！毕D即消渴,首次提出病名的同時又探討了初始病因[5];《金匱要略》中對消渴病的病機(jī)進(jìn)行探討,將“消渴”作為一類疾病命名,消渴病名確立[6]。而后唐代醫(yī)家王壽明歸納了消渴病的主要癥狀,口渴、多飲、多尿、多食、消瘦等與糖尿病三多一少的典型癥狀一致?！端貑枴ゐ粽摗?“腎氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿?！贝_立了骨痿病名,探討其基本病機(jī)為腎精虧虛,骨枯髓減。老年患者常臟腑內(nèi)傷,氣虛無力,行血不暢,瘀血又影響氣機(jī)運(yùn)行而氣阻,氣虛血瘀至筋骨失于濡養(yǎng),亦可致骨痿。

1.2 中醫(yī)學(xué)對DOP的病因病機(jī)探討 DOP建立在消渴病的基礎(chǔ)上,其主要病機(jī)可概況為腎脾兩虛、肝郁血瘀,病性虛實(shí)夾雜,本虛標(biāo)實(shí),多以腎虛為主,兼見脾虛、肝虛、血瘀之候。腎主骨生髓為中醫(yī)學(xué)基本理論,“消渴”與“骨痿”的發(fā)生均與腎有關(guān),故補(bǔ)腎益氣,填精益髓為防治之本。

《丹溪心法》[7]曰:“消渴腎虛受之,腿膝枯細(xì),骨節(jié)痠疼”,消渴發(fā)病與腎虛密切相關(guān),并可引起骨痿的發(fā)生。脾胃為后天之本,氣血化生之源,脾胃虛弱則氣血化生無源,先天之精失于濡養(yǎng),導(dǎo)致腎精不足,則腎之主骨生髓功能減退,發(fā)為“骨痿”。

《素問·上古天真論》云:“丈夫……七八,肝氣衰,筋不能動”。肝藏血,主疏泄,助脾胃運(yùn)化水谷精微,若肝氣衰竭,肝血虧虛,骨髓失于濡養(yǎng),或肝氣郁結(jié)影響血和津液的生成及運(yùn)行,日久傷陰耗血,腎精化生不足,不能滋養(yǎng)骨髓,導(dǎo)致筋骨痿軟,則發(fā)為“痿證”。

《血證論·發(fā)渴》中提到:“瘀血發(fā)渴者……有瘀血,則氣為血阻……因而發(fā)渴”。這說明血瘀與消渴病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。消渴久病入絡(luò),影響血行,形成瘀血,瘀血阻絡(luò),不利于氣血運(yùn)行,同時阻礙新血的生成,骨靠氣血滋養(yǎng),瘀血阻滯血脈,骨失滋養(yǎng),同時瘀血也是致病因素。因此活血化瘀通絡(luò),要貫穿消渴病的整個治療過程。

1.3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病性骨質(zhì)疏松的探析 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,機(jī)體骨代謝的相關(guān)物質(zhì)與糖尿病導(dǎo)致的代謝障礙密切相關(guān),由于體內(nèi)血糖水平較高,外周組織對胰島素敏感性降低、氧化應(yīng)激反應(yīng)等,會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換作用的失衡,削減成骨活性,骨吸收增加,骨重建異常,從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[8]。DOP的病因雖尚未明確,但最根據(jù)國內(nèi)外研究表明,可概括為高血糖微血管病變和糖尿病慢性并發(fā)癥導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。

李碩等[9]綜述了相關(guān)發(fā)病機(jī)制,可能與高血糖毒性、胰島素等激素水平變化、糖尿病慢性并發(fā)癥、氧化應(yīng)激、降糖藥物的負(fù)反饋等多種因素綜合作用有關(guān)。高血糖會產(chǎn)生滲透性利尿,尿中排出鈣磷鎂等物質(zhì)增多,血液中鈣離子、磷離子、鎂離子濃度降低,刺激甲狀旁腺激素分泌增多,導(dǎo)致破骨細(xì)胞增強(qiáng),骨質(zhì)量下降,從而引發(fā)骨質(zhì)疏松。已有多種研究表明高血糖狀態(tài)下,骨細(xì)胞凋亡率增加[10],促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[11]并抑制骨形成[12]。孫立亞等[13]總結(jié)了糖尿病性骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨代謝信號通路,認(rèn)為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖分化異常、骨小梁破壞增加、骨密度降低、骨代謝平衡紊亂可能是引起其發(fā)病的重要原因。有研究報道,骨膠原的合成與胰島素密切相關(guān),胰島素分泌不足會降低成骨細(xì)胞活性,導(dǎo)致骨形成障礙[14]。彭婭萍等認(rèn)為低密度脂蛋白(LDL)的異常升高可能是骨質(zhì)疏松的危險因素,主要通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化調(diào)節(jié)骨量或通過促進(jìn)破骨細(xì)胞形成調(diào)節(jié)骨量,而T2DM患者多伴有LDL的升高。

綜上,導(dǎo)致糖尿病患者的骨量減少的病理因素復(fù)雜繁多,且糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率顯著性高于非糖尿病患者,但是目前現(xiàn)有的研究仍存在不足之處,糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制研究不夠透徹,高血糖毒性與骨密度是否有直接關(guān)系仍不確切,DOP的流行病學(xué)調(diào)查較少,無法為日后實(shí)驗(yàn)研究提供龐大數(shù)據(jù)。

2 治療

2.1 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主骨生髓”,以此理論為指導(dǎo),DOP的治療原則應(yīng)該以補(bǔ)腎益氣,填精益髓為主[15],輔以健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等,辨證論治的同時也要兼顧血糖的調(diào)控,避免血糖波過大帶來負(fù)反饋。

安娟等[16]使用六味地黃丸治療60例糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者,用亂數(shù)表法隨機(jī)分為對照組和治療組,每組 30 例。臨床實(shí)驗(yàn)顯示六味地黃丸可有效治療DOP,緩解疼痛癥狀,骨密度增加,抗氧化應(yīng)激,有助于提高患者生活質(zhì)量。

鄺立鵬等[17]辨證輪治DOP,選用左歸丸以滋補(bǔ)腎陰、益精填髓治療肝腎不足證之偏于真陰不足,選右歸丸以溫補(bǔ)腎陽、填精澀遺治療偏于真陽不足;運(yùn)用自擬方以益火補(bǔ)土、化瘀通絡(luò)治療脾胃虛弱證。治療結(jié)果顯示華氏三角區(qū)、股骨頸與股骨粗隆骨密度均顯著高于治療前。

李增英等[18]使用滋腎降糖丸配合西醫(yī)療法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥64例,比較治療前后的血磷、血鈣值等。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示滋腎降糖丸有效改善骨代謝異常,促進(jìn)骨形成,抑制骨破壞,血磷、血鈣值明顯高于對照組,且在臨床應(yīng)用中存在的不良反應(yīng)較少,值得推廣;動物實(shí)驗(yàn)也已證明其可通過Wnt/β-catenin通路促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化,影響骨代謝防止DOP[19]。

臨床上肖哲[20]針對腎虛血瘀型 DOP 老年患者進(jìn)行試驗(yàn),對照組服用鈣爾奇、阿侖膦酸鈉、阿法骨化醇軟膠囊等,而試驗(yàn)組采用補(bǔ)腎健骨方劑治療,結(jié)果顯示,補(bǔ)腎健骨方治療 DOP 有著明顯效果且對血糖無明顯影響,具有較好的臨床效果。

華臻等[21]總結(jié)了中醫(yī)理論中脾與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系及益氣健脾法抗骨質(zhì)疏松的機(jī)制研究,認(rèn)為益氣健脾法能夠影響內(nèi)分泌進(jìn)而調(diào)節(jié)骨代謝,影響體內(nèi)鈣磷代謝與骨吸收形成。

除中藥治療外,中醫(yī)輔助治療也取得了顯著成效。聶焱等[22]特色開創(chuàng)了溫和灸治療DOP,結(jié)果顯示溫和灸脾腧穴與腎腧穴明顯緩解患者骨痛、臨床骨痛積分(VAS 積分)降低。八段錦,太極等運(yùn)動療法也可降低空腹血糖、糖化血紅蛋白及體重指數(shù),并對骨密度的增加有一定的促進(jìn)作用,使DOP的預(yù)后得到改善[23]。

大量的臨床研究顯示中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療DOP相比單純西醫(yī)治療有著更優(yōu)的效果,且中醫(yī)藥作用靶點(diǎn)多、不良作用小、增強(qiáng)患者的依從性,改善DOP的預(yù)后。不足之處是目前缺乏針對中醫(yī)藥治療 DOP的高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法 當(dāng)前DOP的治療尚無確切的療法,臨床治療DOP主要以控制血糖、改善糖尿病并發(fā)癥和治療骨質(zhì)疏松為主,在以控制血糖為前提下,抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成、改善骨礦化。因此,臨床治療中如何選擇降糖藥物為首要思考前提。

已有研究表明,在使用二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用西格列汀,可有效維持血糖穩(wěn)定,調(diào)節(jié)骨代謝,增加骨密度,且并發(fā)癥少,安全性高,可作為糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的首選藥物[24]。

利拉魯肽是一種基因重組的人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物,具有葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌和合成的特點(diǎn),在配合外源性胰島素治療時,可降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險。已有研究證實(shí)[25],利拉魯肽治療DOP降糖效果穩(wěn)定且風(fēng)險較低,維持患者骨吸收和骨形成的平衡,改善患者骨質(zhì)疏松癥狀,有利于提高預(yù)后效果。更有動物實(shí)驗(yàn)證明[26],GLP-1類似物利拉魯肽可通過干預(yù) STAT3通路促進(jìn)成骨細(xì)胞生成,抑制破骨細(xì)胞生成,進(jìn)而對DOP起到一定的干預(yù)作用。

雖然SGLT2抑制劑對骨密度、骨折風(fēng)險、骨代謝的影響機(jī)制尚未明確,在應(yīng)用 SGLT2 抑制劑這類藥物時應(yīng)該全面評估患者骨折的發(fā)生風(fēng)險,特別是在腎功損害、高骨折風(fēng)險人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[27]。

國外骨質(zhì)疏松防治指南指出,25 羥基維生素D、甲狀旁腺激素缺乏[28]的2型糖尿病患者合并骨質(zhì)疏松患者幾率更大。推薦甲狀旁腺素類似物(parathyroid hormone analogue,PTHa)用于骨折風(fēng)險極高患者,特別是椎體骨折高風(fēng)險患者[29]。由此,在臨床上針對糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者,PTHa也可作為一種補(bǔ)充替代治療。

李玉琳等[30]特色性的開創(chuàng)了將高壓氧用于治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高壓氧與振動訓(xùn)練配合蝦青素組合方案用于糖尿病性骨質(zhì)疏松治療效果顯著,不僅有效控制血糖、緩解胰島素抵抗,還可以降低骨吸收、增加骨密度、改善骨生物力學(xué)性能,為DOP患者的輔助治療提供了方案。

3 小結(jié)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥作為一種代謝性疾病,可造成的嚴(yán)重后果,特別是髖部骨折,增加其致殘致死率,嚴(yán)重影響老年人群的生活質(zhì)量。但目前其發(fā)病機(jī)制和致病原因仍不明確。臨床針對DOP的治療以控制血糖、改善糖尿病并發(fā)癥和治療骨質(zhì)疏松為主為主,專門針對 DOP 的治療研究仍有所欠缺。中醫(yī)藥對于DOP的治療療效滿意,但尚存在研究不夠深入的不足,總的治療原則以“骨痿”為主,未能異病同治與“消渴”相聯(lián)合。關(guān)于中西藥結(jié)合治療DOP的研究只是進(jìn)行療效和臨床評分并且樣本量相對較少,對藥理作用機(jī)制的研究不足,這阻礙了DOP的相關(guān)研究進(jìn)展。因此,在未來研究工作中,開發(fā)中西醫(yī)結(jié)合治療DOP的方案需要對作用機(jī)制進(jìn)行大規(guī)模研究。