益氣通絡方治療心力衰竭急性期的回顧性研究*

石博瀚 楊志旭

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091）

心力衰竭是指心臟的結構和（或）功能因為多種病理原因出現(xiàn)異常，導致心臟收縮和（或）舒張的泵功能出現(xiàn)障礙，引起的一系列臨床綜合征。主要的臨床表現(xiàn)為水腫、乏力、呼吸困難等［1］。盡管關于心力衰竭的臨床研究在不斷進行，近年相關指南快速更新，使心衰的臨床管理不斷推進，但流行病學調查顯示，我國35～74歲成人心衰患病率為0.9%［2］。China-HF研究顯示，住院的心衰患者的病死率為4.1%［3］。急性心力衰竭（AHF）盡管具有重要臨床意義，但受到的關注較慢性心力衰竭少得多，ALARM-HF［4］研究描述了部分地區(qū)AHF 患者的情況，研究顯示AHF 患者的住院總死亡率高達12%，主要死亡原因為心源性休克（43%），而ICU的患者院內死亡率與血流動力學情況都要更差。鑒于過多的容量負荷在心衰發(fā)病與加重中的重要角色，快速、有效的容量管理便成了治療的關鍵［5］。也有研究表明，血漿容量的變化是心衰患者加重、死亡的獨立危險因素［6］。因此我們需要探索更多手段改善患者的院內生存與容量管理情況。中醫(yī)藥對于心衰相關病證的闡述與治療已經有上千年的歷史，經過了大量的臨床實踐，現(xiàn)代臨床研究也逐漸證實中醫(yī)藥在心衰及相關疾病或危險因素中的療效。對此，本研究回顧性分析了單個臨床中心407 例患者相關臨床資料，觀察該中心治療AHF 的經驗方，益氣通絡方對于患者院內生存情況及容量管理的影響?，F(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 心衰診斷標準參考《2022年美國心臟病協(xié)會/美國心臟協(xié)會/美國心衰協(xié)會心力衰竭管理指南》［5］、《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［1］。納入標準：年齡≥18 歲；符合上述診斷標準；AHF 相關診斷為主要診斷（診斷次序≤5）；紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級或Killip 分級Ⅱ～Ⅳ級；住院科室包括急診或ICU；使用益氣通絡方（組成：黃芪25 g，白術15 g，茯苓30 g，丹參12 g，天麻10 g，路路通10 g，石菖蒲10 g，遠志10 g；使用包含上述中藥味數(shù)75%及以上且使用5 d 及以上者）或未使用中藥湯劑。排除標準：接受外科手術后轉入內科科室；短時間內重復入院；妊娠期或哺乳期患者；臨床資料嚴重缺失。

1.2 臨床資料 選取2016 年1 月至2023 年2 月于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院以AHF 為主要診斷并于急診或ICU 治療的住院患者407 例作為研究對象。本研究經中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會批準，并豁免了知情同意要求。本研究為回顧性研究，納入的407例患者均根據病情需要進行常規(guī)西醫(yī)治療，其中使用益氣通絡方81 例，未使用中藥湯劑326 例。納入人群中包含出入量信息者237例。

1.3 研究方法 通過中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院信息管理系統(tǒng)采集患者相關數(shù)據，包括：人口學特征資料、基礎疾病、合并癥、治療方式、實驗室指標、出入量情況與臨床結局等。

1.4 觀察指標 1）院內生存情況。2）容量管理情況：以患者的日均凈出量為代表。日均凈出量=（總出量-總入量）÷記錄天數(shù)（mL/d）。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。定量資料使用Kolmogorov-Smirnov 進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據以（±s）表示，涉及比較時采用t檢驗。非正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，涉及比較時采用Mann-Whitney U 檢驗。分類變量以百分比表示，涉及比較時采用χ2檢驗。院內生存曲線相關分析：采用Log-Rank 或Breslow 法對納入的自變量逐個分析，選取其中具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）的因素，納入多因素Cox 回歸分析，評估使用益氣通絡方對于住院心衰患者生存曲線的影響。院內容量管理相關分析：采用單因素線性回歸對納入自變量進行篩選，P＜0.05 納入多因素線性回歸分析，在最終的多因素回歸模型中，驗證正態(tài)性、獨立性、方差齊性后，P＜0.05的因素被認為具有統(tǒng)計學意義。研究僅納入相關資料完整數(shù)據，不涉及缺失值填補。

2 結 果

2.1 兩組人口學及臨床特征比較 研究共納入407例患者，其中使用益氣通絡方81例，未使用中藥湯劑326例；男性196例，女性211例；年齡28～100歲［81（72，87）］；高血壓病史299 例（73.5%），糖尿病史171 例（42.0%），冠心病史286例（70.3%），房顫/房撲病史133例（32.7%）；合并急性冠脈綜合征188 例（46.2%），急性腦梗1 例（0.2%），急性肺栓塞2 例（0.4%），膿毒癥24 例（5.9%），休克50 例（12.3%）。益氣通絡組年齡分布較對照組低，但患有慢性腎病，合并急性冠脈綜合征、呼吸衰竭、休克、低蛋白血癥、電解質紊亂，入院NT-proBNP 水平上相較對照組情況均更差，使用相應器官支持等治療的比例也更高，差異均具有統(tǒng)計學意義，詳見表1。組間基線差異情況差異較大，因此通過相關分析評估益氣通絡方療效情況。

表1 兩組人口學及臨床特征比較

2.2 影響臨床治愈相關因素分析 采用Kaplan-Meier analysis中的Log-Rank或Breslow方法將上述全部基本特征、基礎病、合并癥、相關治療、入院實驗室檢查全部作為單因素分析與重癥心衰患者院內生存曲線的相關性，其中所有連續(xù)變量均按參考范圍或納入人群四分位數(shù)調整為分類變量。單因素回歸分析顯示：使用益氣通絡方，高血壓、冠心病史，合并急性冠脈綜合征、急性腦梗、呼吸衰竭、膿毒癥、休克、低蛋白血癥、酸堿平衡紊亂，使用血管活性藥、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、有創(chuàng)/無創(chuàng)呼吸支持、腸內外營養(yǎng)支持、輸入白蛋白，入院SCr、NT-proBNP、WBC、DD 水平與重癥心衰患者院內生存情況的相關性具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。將上述19 個顯著因素納入多因素Cox 回歸分析，結果顯示用益氣通絡方、休克、使用血管活性藥物、使用有創(chuàng)或無創(chuàng)呼吸支持與重癥心衰患者發(fā)生院內死亡具有統(tǒng)計學意義。其中使用益氣通絡方（HR 益氣通絡=0.294，P=0.000）、合并休克（HR 休克=2.098，P=0.005）、使用血管活性藥物（HR 血管活性藥=13.951，P=0.000）、使用呼吸支持（HR呼吸支持=3.337，P=0.000），詳見表3。

表2 重癥心衰患者臨床特征單因素生存分析

表3 重癥心衰患者出現(xiàn)院內死亡的多因素Cox回歸模型

2.3 影響容量管理的相關因素分析 為了研究使用益氣通絡方是否對于重癥心衰患者的容量管理情況產生影響，我們在整體的隊列中納入了出入量資料完整的237 次住院信息，以連續(xù)資料納入日均凈出量（日均凈出量=總出量÷記錄天數(shù)-總入量÷記錄天數(shù)）代表患者在院期間的容量管理情況，以此為因變量進行線性相關分析。對患者的所有臨床特征進行單因素線性回歸分析顯示：使用益氣通絡方、年齡、糖尿病史、慢性腎病史、合并急性腦梗、休克、使用血管活性藥、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、呼吸支持、連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）、TBIL、NT-proBNP 呈現(xiàn)統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見圖1。將上述12 個顯著因素納入多因素線性回歸分析，經過正態(tài)性、方差齊性、獨立性檢驗，在多因素分析中使用益氣通絡方與患者日均凈出量增加相關（β=0.130，P=0.021），詳見表4。

圖1 益氣通絡方的生存分析函數(shù)

表4 重癥心衰患者日均凈出量的影響因素分析

3 討 論

AHF 被定義為心衰癥狀和體征的新發(fā)或惡化，是65歲以上患者計劃外住院的最常見原因［7］。ALARMHF［8］研究顯示，既往存在慢性心衰病史或無病史的AHF 患者總體的院內死亡率為12%，而于ICU 進行治療的患者死亡率最高，達到17.8%。我們的研究同樣納入了既往有或無慢性心衰病史的急性心衰住院患者，整體人群的院內死亡率也高達16.5%。因此進一步探索降低AHF 患者院內死亡率的治療方式成為臨床管理的首要目標。

中醫(yī)對于心力衰竭的闡述從《黃帝內經》時代開始，不斷深入闡發(fā)，在《圣濟總錄》中將相關病癥的病機先后與癥狀體征相結合，總結為“治內虛外實，久有積聚，營衛(wèi)不通，甚者變?yōu)槌嗨?，此為病從心起，入于皮膚，腫滿皮厚，體重上氣，臥，煩而躁”［9］。此病起于外感內傷導致的臟器損耗，致真氣運行不利，氣、血、水不得通利，日久則邪盛正虛，氣血不利，邪水不得通瀉，聚于三焦，上逆凌心。在水氣泛濫這個病理結果的產生中，中焦脾胃的虛弱不能制水，使三焦不得通瀉，經脈閉塞也是關鍵病機。

益氣通絡方為本臨床中心急診與ICU 病房治療AHF 基礎方，該方立足脾胃中土，方中重用黃芪，以培植宗氣，護胸中大氣，使心脈氣充，血行有力，以白術健脾胃，瀉水氣，并可利腰臍間血，茯苓甘淡健脾，保神守中，通利痰水［10］。而丹參、天麻、路路通三藥則入血利血脈。丹參味苦微寒，為“心與包絡血分藥”［11］，天麻“安神志，通血脈”［12］，路路通可行氣血壅滯，亦可利水消腫，三藥合用，可續(xù)健脾益氣之品氣分之力，通行血瘀，并安心神。另佐菖蒲、遠志，歷代以此療心疾之驗方不可勝數(shù)，遠志可通腎之志氣于心［11］，菖蒲則開心竅［13］，通利心脾二經，使陽氣開發(fā)，外充百?。?4］，使神氣得使，心主不蒙，藥力才有施展的基礎。

使用益氣通絡方在與AHF患者院內生存情況的單因素分析中具有統(tǒng)計學意義（χ2=5.988，P=0.014），將其他顯著因素一同納入多因素Cox回歸分析，使用益氣通絡方在最終的回歸結果中具有顯著性（HR 益氣通絡=0.294，P=0.000），即說明使用益氣通絡方與未使用益氣通絡方的重癥心衰患者相比，發(fā)生院內死亡風險比為0.294，有效改善了AHF患者的院內生存情況。

鑒于過多的容量負荷是大多數(shù)AHF 的病理核心，也是導致AHF 患者出現(xiàn)其他器官功能受損的基礎病生機制［15］，如果進一步出現(xiàn)灌注不足，則與患者的死亡風險增加相關［16］，有效的容量管理將有助于改善器官功能并降低死亡風險。因此我們進一步分析了使用益氣通絡方與患者日均凈出量的相關性，以探索該方起效的臨床環(huán)節(jié)。我們以日均凈出量作為線性回歸的因變量，仍然對患者的基礎特征、基礎疾病、合并癥、相關治療及入院實驗室檢查情況分別進行了單因素、多因素線性相關研究，使用益氣通絡方在單因素分析（P=0.003）與多因素線性回歸（β=0.130，P=0.021），都呈現(xiàn)出與日均凈出量的正相關，說明使用益氣通絡方可能有助于AHF 患者在院期間進行容量負平衡管理。

綜上所述，對于AHF 住院患者這一高院內死亡率的人群，使用益氣通絡方可改善其院內生存情況，并可協(xié)助患者在院內進行容量負平衡管理。但回顧性研究的局限性使得本研究仍有諸多不足：缺乏患者出院后的短期及長期隨訪，難以明確使用益氣通絡方對患者再住院、長期生存情況的影響；雖然盡量納入患者相關的臨床特征數(shù)據，但仍不能完全代表患者的真實臨床情況，不可避免存在偏倚，需要大型前瞻性研究進一步評估益氣通絡方的臨床療效。