痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療支氣管擴張癥急性加重期（痰熱壅肺證）的臨床觀察

陳秋儀 黃貴銳 靳銳鋒 崔紅生

（北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，北京 100029）

支氣管擴張癥病變不可逆轉，發(fā)病率和患病率均呈逐年增長趨勢，由于反復感染，特別是廣泛性支氣管擴張可嚴重損害患者肺組織和功能，嚴重影響患者的生活質量，造成沉重的社會經(jīng)濟負擔［1］。國內(nèi)長期以來對該病關注度較低，抗生素濫用導致細菌耐藥問題日益嚴重［2］。中醫(yī)藥在治療細菌感染方面取得了一定成果，優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，聯(lián)合抗生素治療細菌感染效果更為突出。中藥制劑痰熱清注射液經(jīng)多年研究發(fā)現(xiàn)其抗菌作用明確，臨床療效顯著［3-5］。本研究采用隨機平行對照設計，觀察痰熱清注射液治療支氣管擴張癥急性加重期（痰熱壅肺證）患者的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫(yī)診斷標準參照《中國成人支氣管擴張癥診斷與治療專家共識》［1］、《用于臨床試驗的成人支氣管擴張癥放射學和臨床診斷的標準和定義國際專家共識》［6］、《英國胸科學會成人支氣管擴張癥指南》［7］制定。中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)內(nèi)科學》《支氣管擴張癥中醫(yī)證候診斷標準（2019 版）》［8］相關內(nèi)容。2）納入標準：符合支氣管擴張癥急性加重期西醫(yī)診斷和中醫(yī)痰熱壅肺證診斷標準；性別不限，年齡在18～70歲；自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書；經(jīng)北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批件號BZYSY-2021YJSKTPJ-34）。3）排除標準：影像表現(xiàn)為結核、慢阻肺、肺間質纖維化等引起的牽拉性支氣管擴張者；妊娠期或哺乳期女性；合并有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、精神病或嚴重肝腎功能不全者；對受試藥物組成成分過敏者；同期參與其他藥物臨床試驗者；無法配合肺功能測試等輔助檢查者。4）脫落、剔除標準：患者依從性差或不能堅持治療，未完成試驗規(guī)定的療程或接受相應的檢查者；試驗過程中因故拒絕繼續(xù)參加試驗、自行脫落退出者；出現(xiàn)嚴重不良反應或并發(fā)癥而不宜繼續(xù)試驗者；擅自使用或接受可能影響觀測指標的相關治療藥物及其他治療者。

1.2 臨床資料 選取2021 年1 月至2022 年12 月間在本院呼吸科住院治療的支氣管擴張癥急性加重期（痰熱壅肺證）成人患者60 例，采用單中心、隨機、開放、平行對照的臨床研究設計，以區(qū)組隨機化的方法分為試驗組與對照組各30 例。試驗組男性11 例，女性19 例；平均年齡（58.57±11.40）歲；平均支氣管擴張嚴重指數(shù)（BSI）評分（7.10±3.99）分。對照組男性14 例，女性16例；平均年齡（62.60±8.72）歲；平均BSI 評分（7.27±4.31）分。兩組性別、年齡、BSI 評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方案 對照組根據(jù)指南［1］和個體病情給予抗感染、止咳化痰、平喘等西醫(yī)常規(guī)治療。試驗組在對照組基礎上聯(lián)合痰熱清注射液30 mL 靜脈滴注治療，每日1次。療程10～14 d。

1.4 觀察指標 1）中醫(yī)證候積分：按照咳嗽、咯痰、咯血的有無及輕重記0、2、4、6 分，按照發(fā)熱程度記0、1、2、3 分，按照喘息胸悶、口干、便秘、舌紅、苔黃、脈滑、脈數(shù)的有無記0、1 分，所有證候得分相加得出中醫(yī)證候總積分。2）血常規(guī)、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肺功能、住院天數(shù)、住院費用、抗生素使用天數(shù)、抗生素使用強度。3）安全性指標：分別于治療前后觀察體溫、心率、呼吸頻率、血壓、心電圖、血尿常規(guī)、肝腎功能及不良反應發(fā)生率等。

1.5 療效標準 根據(jù)中醫(yī)證候總積分改善率（n）判定療效，n=［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分］×100%。臨床痊愈：患者治療后臨床癥狀、體征消失或基本消失，n≥95%，血常規(guī)恢復正常，胸部CT 示炎癥完全吸收。顯效：患者治療后臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤n＜95%，血常規(guī)接近正常，胸部CT 示炎癥吸收≥2/3。有效：患者治療后臨床癥狀、體征較前好轉，30%≤n＜70%，血常規(guī)好轉，胸部CT 示炎癥吸收≥1/3。無效：患者治療后臨床癥狀、體征無明顯改善，n＜30%，血常規(guī)無好轉或胸部CT 示炎癥吸收＜1/3，甚或病情加重?？傆行?（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用軟件SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson 相關分析。全部采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。兩組治療后咳嗽、咯痰、咯血、喘息胸悶癥狀積分及總積分均較治療前改善（均P＜0.05），試驗組口干癥狀積分亦較治療前改善（P＜0.05），而兩組其他單項癥狀積分與治療前比較差別均不大（均P＞0.05）；且治療后試驗組咳嗽、咯痰、口干單項癥狀積分及總積分的改善程度均優(yōu)于對照組（均P＜0.05），其他單項癥狀積分比較差別均不大（均P＞0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組別試驗組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后咳嗽3.33±0.96 1.07±1.02*△3.33±1.21 1.73±1.14*咯痰3.93±1.44 1.47±0.90*△3.20±1.45 2.40±1.43*咯血0.60±0.93 0.00±0.00*0.67±1.09 0.07±0.37*發(fā)熱0.17±0.59 0.00±0.00 0.33±0.92 0.00±0.00喘息胸悶0.73±0.45 0.37±0.49*0.70±0.47 0.50±0.51*口干0.83±0.38 0.60±0.50*△0.87±0.35 0.83±0.38便秘0.30±0.47 0.20±0.41 0.33±0.48 0.27±0.45總分12.37±3.03 6.17±2.12*△11.73±3.25 8.90±2.75*

2.2 兩組治療前后炎癥指標變化比較 見表2。治療后白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞絕對值（NE#）、中性粒細胞百分比（NE%）、CRP 均較治療前下降（均P＜0.05），PCT 較治療前無明顯變化（P＞0.05）。治療后試驗組CRP 低于對照組（P＜0.05），而試驗組WBC、NE#、NE%、PCT與對照組比較，差別均不大（均P＞0.05）。

表2 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

表2 兩組治療前后炎癥指標比較（±s）

組別試驗組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后WBC（×109/L）7.59±2.12 5.66±1.50*7.26±2.59 5.42±1.56*NE%（%）64.29±7.79 55.17±8.13*66.76±9.68 57.32±8.94*NE#（×109/L）4.91±1.69 3.18±1.09*4.74±2.26 3.23±1.22*CRP（mg/L）18.76±34.40 3.06±3.23*△16.71±22.73 9.21±14.18*PCT（ng/mL）0.07±0.31 0.00±0.01 0.11±0.44 0.04±0.12

2.3 兩組治療前后肺功能指標比較 見表3。試驗組治療后FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC 均較治療前升高（均P＜0.05），RV/TLC 則較治療前降低（P＜0.05）；對照組治療后FEV1%pred 較治療前升高（P＜0.05），RV/TLC 則較治療前降低（P＜0.05）。且治療后試驗組FVC%pred、FEV1%pred 均高于對照組（P＜0.05），RV/TLC 則低于對照組（P＜0.05），F(xiàn)EV1/FVC 與對照組比較差別不大（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后肺功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后肺功能指標比較（±s）

組 別試驗組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后FVC%pred 67.92±19.15 75.02±17.62*△65.82±13.80 66.76±12.83 FEV1%pred 64.36±22.28 75.24±19.76*△63.99±16.54 65.88±16.08*FEV1/FVC 74.50±13.24 79.19±11.84*76.17±13.88 77.51±12.71 RV/TLC 62.80±11.58 51.26±10.72*△60.47±14.47 57.12±11.85*

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。試驗組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組臨床療效比較（n）

2.5 兩組住院天數(shù)和住院費用比較 見表5。試驗組住院天數(shù)、住院費用均少于對照組（均P＜0.05）。

表5 兩組住院天數(shù)和住院費用比較（±s）

表5 兩組住院天數(shù)和住院費用比較（±s）

組 別試驗組對照組n 30 30住院天數(shù)（d）10.17±2.48△12.43±5.17住院費用（元）20 477.95±5 427.54△25 409.69±9 583.39

2.6 兩組抗菌藥物使用情況比較 見表6。共有32例患者治療過程中只使用了1 種抗生素，其中試驗組18 例，對照組14 例；其余28 例治療中均使用了2 種及以上抗菌藥物，其中試驗組12 例，對照組16 例。試驗組抗菌藥物平均使用天數(shù)和抗菌藥物使用強度均低于對照組（均P＜0.05）。

表6 兩組抗菌藥物使用情況比較

2.7 中醫(yī)證候積分與BSI評分、E-FACED 評分的相關性 見表7。對60 例患者治療前中醫(yī)證候總積分與BSI 評分、E-FACED 評分進行Pearson 相關分析，結果示中醫(yī)證候總積分與BSI 評分呈正相關（P＜0.05），與E-FACED評分相關性不強（P＞0.05）。

表7 兩組中醫(yī)證候總積分與BSI評分、E-FACED評分的相關性分析比較

2.8 安全性評價 兩組患者觀察期間均無不良反應發(fā)生。

3 討 論

支氣管擴張癥是各種病因引起的反復化膿性感染，導致支氣管反復損傷、阻塞，支氣管壁結構破壞，引起支氣管樹的病理性和永久性擴張。臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復性咳嗽、咯痰，有時伴有咯血，伴或不伴氣促和呼吸困難等癥狀，在全球的發(fā)病率和患病率均呈逐年增長趨勢，年齡的增加與患病率呈正相關，年齡標準化死亡風險是普通人的2 倍以上［9］。由于反復感染，特別是廣泛性支氣管擴張可嚴重損害患者肺組織和功能，嚴重影響患者的生活質量，造成沉重的社會經(jīng)濟負擔。

支氣管擴張癥可歸屬于中醫(yī)學“咳嗽”“肺癰”“咯血”等范疇，病機特點為本虛標實，本虛為肺脾氣虛、氣陰兩虛，標實多為痰熱、瘀血，痰熱貫穿病程始終，臨床上支擴急性發(fā)作期患者以痰熱壅肺證型最為常見，即為本研究所選取證型，治法則以清熱化痰為主。痰熱清注射液主要成分為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹，為國家二類新藥。方中以黃芩為君藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效；熊膽粉、山羊角為臣藥，化痰解痙、平肝息風；金銀花為佐藥，宣肺解表；連翹為使藥，清熱逐風，引諸藥入肺經(jīng)。全方五味相互配伍，共奏清熱、解毒、化痰之功。本研究結果示試驗組咳嗽、咯痰、口干單項癥狀積分及總積分的改善程度均優(yōu)于對照組，提示痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療對患者臨床癥狀的改善更為顯著，且治療有效率更高。

感染是支氣管擴張癥最常見的原因，氣道炎癥惡性循環(huán)是促進病情進展和影響預后的最主要因素，大多數(shù)支氣管擴張癥患者氣道內(nèi)有潛在致病微生物定植，細菌定植及反復感染可引起氣道分泌物增加，痰液增多，損害氣道纖毛上皮，影響氣道分泌物排出，加重氣道阻塞，引流不暢并進一步加重感染［10］，有效控制感染是治療的關鍵。WBC、NE#、NE%、CRP、PCT 均為細菌感染性疾病的敏感炎癥指標，可用于評估感染的嚴重程度，指導抗生素的使用。既往研究顯示，支氣管擴張癥患者常見致病菌以革蘭陰性菌為主，如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等［11-12］，而痰熱清注射液對多種細菌有明確抑菌作用，可抑制細菌外排泵基因表達，減緩生物被膜形成，使細菌耐藥性減弱，與多數(shù)抗菌藥物聯(lián)合用藥時具有協(xié)同作用，可提高治療效果，減少抗生素的使用，延緩細菌耐藥的發(fā)生［13-15］。本研究結果示，痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療可明顯降低CRP 水平，減少抗菌藥物的使用時間和使用強度，縮短患者住院天數(shù)，減少住院費用。

支氣管擴張癥患者由于支氣管壁長時間遭受破壞，反復發(fā)生氣道炎癥和管腔內(nèi)黏液阻塞，肺功能多表現(xiàn)為不同程度的氣流受限，并隨著病情進展逐漸加重，病程較長者可同時存在阻塞性和限制性通氣功能障礙，指南建議支氣管擴張癥患者應每年復查肺功能，靜脈使用抗菌藥物治療前后測定FEV1、FVC、RV、TLC等肺功能指標可以提供病情改善的客觀依據(jù)［1］。本研究結果示，痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療可顯著改善患者FVC、FEV1、RV/TLC 指標，可能與其促進痰液清除、減輕氣道炎癥反應、改善氣道堵塞情況有關。

與其他呼吸系統(tǒng)疾病一樣，支氣管擴張癥患者需要通過疾病嚴重度評價工具來指導治療和預測未來風險，目前使用較多的有BSI 評分和E-FACED 評分，可從多維角度對支氣管擴張癥嚴重程度進行評價。本研究結果顯示支擴患者的中醫(yī)證候總積分與BSI 評分具有顯著正相關性，表明其可作為評價支擴患者療效的重要指標之一，為中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥的療效評估提供參考依據(jù)。

綜上所述，痰熱清注射液聯(lián)合西藥治療對支氣管擴張癥急性加重期（痰熱壅肺證）患者療效顯著，可明顯改善患者咳嗽、咯痰、口干等癥狀，降低炎癥指標，減少抗菌藥物的使用時間和使用強度，改善患者肺功能，縮短住院天數(shù)，減少住院費用，提高患者生活質量，減輕經(jīng)濟負擔。