大柴胡湯加減方治療小兒熱性驚厥的療效觀察

金曉紅 顧雪娟 王德兵

（江蘇省蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 蘇州 215101）

熱性驚厥（FC）即高熱驚厥，是兒童時(shí)期一種年齡依賴性急癥，以6 個(gè)月至5 歲小兒多見［1］。小兒FC 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與遺傳、免疫、腦發(fā)育不成熟、感染等因素有關(guān)，常發(fā)生于上呼吸道感染或其他感染性疾病早期，體溫＞38℃時(shí)可出現(xiàn)驚厥［2］。臨床尚缺乏特異性治療，多采取鎮(zhèn)靜、退熱、抗驚厥等對癥治療，因小兒的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)育尚不成熟，在病理?xiàng)l件下往往難以自行維持正常體溫，故極易反復(fù)、持續(xù)發(fā)作，易導(dǎo)致腦組織缺氧損傷，治療不及時(shí)可能發(fā)展為癲癇、認(rèn)知功能受損等［3］。中醫(yī)將小兒FC 歸為“急驚風(fēng)”等范疇，認(rèn)為小兒乃純陽之體，陽常有余而陰常不足，宜取清熱息風(fēng)、鎮(zhèn)靜豁痰等法治之［4］。大柴胡湯屬表里雙解劑，有和解少陽及內(nèi)瀉熱結(jié)等功效，常用于治療各類炎癥性疾病、小兒高熱等［5］。本研究采用大柴胡湯加減方治療小兒FC，觀察期療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 FC 臨床診斷參照《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識（2017）》［6］：發(fā)熱狀態(tài)下（肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃）發(fā)生的驚厥發(fā)作，既往無熱驚厥病史，并排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他因素導(dǎo)致驚厥。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)兒科常見病癥診療指南》［7］中對急驚風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：高熱，煩躁不安，四肢抽搐，神志昏迷，噴射性嘔吐，譫妄等。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)體格檢查、癥狀結(jié)合頭顱CT 和（或）MRI等確診為FC；患兒≥6月齡；患兒家長自愿且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：因神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等誘發(fā)的驚厥者；先天性代謝異常者；合并急性感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重全身代謝紊亂者；對本研究用藥有明確禁忌者；過敏性體質(zhì)或既往多藥過敏史者。

1.2 臨床資料 選取本院2021 年1 月至2023 年1 月期間收治的小兒FC 共104 例，按照1∶1 以電腦隨機(jī)數(shù)字表法分組，觀察組52 例，男性30 例，女性22 例；年齡6 個(gè)月至6 歲，平均（3.42±0.85）歲；發(fā)病至就診時(shí)間6～48 h，平均（12.26±2.05）h；驚厥次數(shù)1～5 次，平均（2.01±0.55）次；驚厥持續(xù)時(shí)間8～35 min，平均（10.65±3.26）min；體溫38～41.2 ℃，平均（38.85±0.55）℃；發(fā)作類型為單純型39 例，復(fù)雜型13 例；基礎(chǔ)疾病為上呼吸道感染31 例，支氣管炎13 例，急性胃腸炎6 例，2 例肺炎。對照組52例，男性33例，女性19例；年齡6個(gè)月至6 歲，平均（3.51±0.89）歲；發(fā)病至就診時(shí)間5～48 h，平均（11.89±1.93）h；驚厥次數(shù)1～5 次，平均（1.95±0.52）次；驚厥持續(xù)時(shí)間6～31 min，平均（10.36±2.87）min；體溫38.2～40.5 ℃，平均（38.69±0.52）℃；發(fā)作類型為單純型42 例，復(fù)雜型10 例；基礎(chǔ)疾病為上呼吸道感染33例，支氣管炎11 例，急性胃腸炎5 例，3 例肺炎。兩組患兒的臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患兒參照指南［6］并結(jié)合臨床實(shí)際給予常規(guī)綜合治療，包括維持氣道通暢、維護(hù)正常心肺功能、監(jiān)測生命體征、調(diào)節(jié)水/電解質(zhì)及酸堿平衡、吸氧等。急性期給予地西泮0.3 mg/kg 緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過10 mg；用藥10 min 如驚厥仍持續(xù)，重復(fù)使用地西泮，或使用咪達(dá)唑侖肌注或靜脈推注，劑量0.3 mg/kg（單次最大劑量不超過10 mg）；10%水合氯醛溶液灌腸，劑量0.5 mL/kg。驚厥持續(xù)30 min以上者，予以丙戊酸鈉15 mg/kg 緩慢靜脈推注至少5 min，然后改為靜脈滴注1～2 mg/（kg·h）。發(fā)病初期間斷性用藥至退熱，地西泮口服0.5 mg/（kg·d），24 h內(nèi)每8 小時(shí)口服1 次；左乙拉西坦15 mg/（kg·d），分2 次口服。觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上予以大柴胡湯加減方治療，組方：柴胡12 g，黃芩、半夏、芍藥、枳實(shí)、厚樸各9 g，大黃6 g，僵蠶5 g，生姜6 g，大棗4 枚。隨癥加減，熱邪較重者加羚羊角粉1 g（沖服）以平肝熄風(fēng)；神昏者加石菖蒲及與郁金各10 g 以開竅醒神。每日1劑，水煎至50 mL，發(fā)作間歇期喂服。兩組均連續(xù)用藥5 d后評價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患兒的驚厥控制時(shí)間、神志恢復(fù)時(shí)間、退熱時(shí)間、再發(fā)熱間隔時(shí)間，并統(tǒng)計(jì)驚厥復(fù)發(fā)率。治療前及治療后采集空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清炎癥因子，包括超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）；檢測神經(jīng)因子，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)肽-Y（NPY）和S-100β 蛋白（S-100β）；采用全自動(dòng)免疫分析儀檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgG 水平；采用流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群，包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：24 h 內(nèi)體溫恢復(fù)正常，驚厥停止且未再發(fā)作，伴隨癥狀、體征消失；有效：用藥72 h內(nèi)體溫幾近正常，驚厥基本控制或抽搐次數(shù)減少，伴隨癥狀及體征明顯緩解；無效：發(fā)熱、驚厥等未控制甚至加重［8］?？傆行?［（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)］×100%。

1.6 安全性評價(jià) 統(tǒng)計(jì)觀察期內(nèi)患兒的不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生情況，包括乏力、惡心嘔吐、嗜睡、頭暈頭痛、易激惹、癲癇轉(zhuǎn)化等。癲癇定義為≥2 次無熱驚厥，或1次無熱驚厥但伴隨24 h動(dòng)態(tài)腦電圖癇樣放電［9］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。兩組總有效率差異不顯著（P＞0.05），但觀察組的治愈率較對照組明顯提高（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組癥狀體征緩解情況比較 見表2。與對照組相比，觀察組的驚厥控制時(shí)間、神經(jīng)恢復(fù)時(shí)間、退熱時(shí)間均明顯縮短，再發(fā)熱時(shí)間明顯延長，驚厥復(fù)發(fā)率明顯降低（P＜0.05）。

表2 兩組癥狀體征緩解情況比較（d，±s）

表2 兩組癥狀體征緩解情況比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 52 52驚厥控制時(shí)間1.63±0.35△2.46±0.51神志恢復(fù)時(shí)間1.85±0.39△2.89±0.64退熱時(shí)間2.48±0.55△3.92±0.68再發(fā)熱間隔時(shí)間6.01±1.42△4.33±0.85復(fù)發(fā)率［n（%）］2（3.85）△9（17.31）

2.3 兩組治療前后血清神經(jīng)因子水平比較 見表3。兩組患兒治療后NSE、BDNF、S-100β 和NYP 水平均顯著下降（P＜0.05），且與對照組相比，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)降低更顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清神經(jīng)因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=52）對照組（n=52）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NSE（μg/L）19.87±3.41 7.67±2.26*△19.26±3.19 10.21±2.68*BDNF（μg/L）21.43±4.59 8.02±1.38*△20.35±4.17 12.54±2.26*S-100β（μg/L）0.98±0.22 0.41±0.13*△0.96±0.21 0.59±0.17*NYP（ng/L）124.89±13.85 90.33±6.59*△121.68±12.94 103.35±9.78*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 見表4。兩組患兒治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6 和TNF-α 水平與治療前相比均有明顯下降（P＜0.05），且以上指標(biāo)在觀察組中下降更顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

組 別觀察組（n=52）對照組（n=52）時(shí)間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）7.63±1.05 3.01±0.55*△7.42±0.96 4.85±0.78*IL-1β（ng/L）30.41±6.25 13.87±3.94*△28.95±6.13 16.24±4.26*IL-6（ng/L）16.86±3.59 8.02±1.33*△15.97±3.26 11.14±2.79*TNF-α（ng/L）23.23±3.69 12.69±1.54*△21.83±3.42 15.64±2.01*

2.5 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較 見表5。兩組患兒治療后免疫球蛋白IgA、IgG 及T 淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+比例均明顯升高（P＜0.05），且觀察組的增高較對照組更顯著（P＜0.05）；但兩組CD8+差異不顯著（P＞0.05）。

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組治療前后免疫指標(biāo)比較（±s）

組 別時(shí)間觀察組（n=52）對照組（n=52）治療前治療后治療前治療后免疫球蛋白（g/L）IgA 0.73±0.12 0.98±0.18*△0.75±0.13 0.85±0.14*IgG 7.02±0.69 8.11±0.92*△7.15±0.73 7.76±0.83*CD4+27.36±3.04 38.75±4.17*△27.97±3.19 35.56±3.89*T淋巴細(xì)胞亞群（%）CD8+27.25±2.54 25.41±2.63*27.69±2.63 26.44±2.71*CD4+/CD8+1.01±0.21 1.53±0.27*△1.01±0.23 1.35±0.26*

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組均未發(fā)生肝腎損傷及血常規(guī)異常。對照組1例乏力，2例嗜睡，1例輕度頭痛，1 例易激惹，不良反應(yīng)率9.62%；觀察組2 例初次服用中藥輕微惡心嘔吐，1 例乏力，不良反應(yīng)率5.77%。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

FC 是誘發(fā)小兒抽搐的主要病因之一，短時(shí)間或單純性FC 多預(yù)后良好，無明顯后遺癥，但有少數(shù)患兒持續(xù)、反復(fù)發(fā)作而導(dǎo)致腦組織不可逆性缺血缺氧損傷，引起行為異常、智力受損，甚至轉(zhuǎn)化為癲癇或癲癇綜合征等［10］。目前，臨床對FC 尚缺乏公認(rèn)的最佳干預(yù)手段，多采取地西泮、丙戊酸鈉等治療，短期療效尚可，但停藥后易復(fù)發(fā)，且存在乏力、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)［11］。因此，探尋更為安全有效的治療藥物仍是小兒FC治療研究的熱點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，小兒FC 屬于“急驚風(fēng)”等范疇，病因病機(jī)復(fù)雜，主要可分為外感和內(nèi)傷兩類。小兒先天稟賦不足，易外感風(fēng)、寒、濕、熱、暑、濕六淫之邪，內(nèi)因包括驚恐、飲食不潔、痰熱食積、失治誤治等，病邪由表入里，外邪與內(nèi)邪互結(jié)而發(fā)?。?2］。因此，小兒FC 屬陽證、實(shí)證、熱證，但無論內(nèi)因還是外因，均可郁而發(fā)熱，當(dāng)取表里雙解退熱之法，疏表清里雙管齊下。大柴胡湯出自張仲景《傷寒雜病論》，為治療少陽、陽明病經(jīng)典方劑。方中柴胡味苦，性平，微寒，有疏肝升陽、和解表里之功，可平少陽之邪熱；黃芩味苦而薄，中枯而飄，具有清熱燥濕、瀉火解毒、滋陰養(yǎng)血之功，可清肝、肺、膽及大小腸濕熱而解肌，并調(diào)節(jié)陰陽平衡。以柴胡疏解少陽之邪，以黃芩清泄少陽之熱，兩藥配伍可清熱解肌，和解少陽，共為君藥。大黃苦寒，可蕩滌積滯，通利水谷；枳實(shí)味苦微寒，有行氣消痞、止瀉通便、止咳化痰之功；兩藥配伍有清熱通腑、行氣破結(jié)之功，可瀉陽明熱結(jié)而和解少陽；芍藥緩急止痛、柔肝止血，配伍大黃可治腹中實(shí)痛，配伍枳實(shí)可調(diào)和氣血；半夏燥濕化痰、和胃降逆，與黃芩相伍有辛開苦降之功；以上共為本方之臣。厚樸下氣平喘、行氣消積、燥濕消痰；僵蠶辛平，善走竄，祛風(fēng)定痙、化痰散結(jié)之力較強(qiáng)；生姜辛而散溫，并可健益脾胃，除濕消痞，降逆止嘔，還可解半夏之毒；大棗益氣生津、補(bǔ)益脾胃，與生姜配伍可調(diào)和營衛(wèi)并調(diào)和諸藥，共為本方佐使［13-14］。全方配伍可解肌退熱，內(nèi)瀉熱結(jié)，和解少陽，解其外和其內(nèi)，對抗熱性驚厥。

本研究以大柴胡湯加減方治療小兒FC，結(jié)果顯示觀察組的總有效率與對照組相比差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治愈率較對照組明顯提高。與此同時(shí)，觀察組的驚厥控制時(shí)間、神經(jīng)恢復(fù)時(shí)間、退熱時(shí)間均明顯縮短，與馮剛等［15］研究結(jié)果基本相符。提示大柴胡湯加減方用于治療小兒FC可進(jìn)一步優(yōu)化治療效果，促進(jìn)病情緩解。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，約1/3 的FC 患兒在初次發(fā)作后可復(fù)發(fā)［16］。本研究中，觀察組的再發(fā)熱間隔時(shí)間較對照組明顯延長，驚厥復(fù)發(fā)率明顯降低，降低再發(fā)熱及驚厥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但本研究中未見癲癇轉(zhuǎn)化病例，可能與樣本量較小及觀察時(shí)間尚短有關(guān)。安全性方面，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，整體安全性較好，證實(shí)了中西藥聯(lián)合應(yīng)用是安全可行的。

FC 持續(xù)、反復(fù)發(fā)作可引起不同程度的腦神經(jīng)功能損傷，且FC發(fā)作持續(xù)時(shí)間越長、發(fā)作頻率越高，腦損傷越嚴(yán)重，同時(shí)也伴隨多種神經(jīng)因子表達(dá)異常［17］。本研究檢測多項(xiàng)神經(jīng)因子顯示，兩組治療后血清NSE、BDNF、S-100β和NYP水平均有所降低，而觀察組的降幅更顯著。有研究發(fā)現(xiàn)NSE 與FC 患兒復(fù)發(fā)、智力受損、繼發(fā)癲癇均有關(guān)［18-19］。BDNF 在維持神經(jīng)元存活以及生長中具有關(guān)鍵作用，但其過表達(dá)也可導(dǎo)致神經(jīng)元毒性損傷［20］。S-100β 是一種敏感腦損傷標(biāo)志物，F(xiàn)C 持續(xù)、頻繁發(fā)作可能引起神經(jīng)元受損，導(dǎo)致S-100β表達(dá)異常增高［21］。NPY 可抑制谷氨酸鹽介導(dǎo)的突觸傳遞，參與神經(jīng)損傷過程，且被證實(shí)與癲癇發(fā)作有關(guān)［22］。由此推測，大柴胡湯加減方治療小兒FC 或可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，可能對FC的遠(yuǎn)期控制具有積極意義，但尚需進(jìn)一步深入研究。

免疫、炎癥因素在FC 的發(fā)生、持續(xù)及復(fù)發(fā)中具有重要作用，同時(shí)高熱也可影響機(jī)體免疫功能，導(dǎo)致免疫功能紊亂，激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步推動(dòng)FC 的發(fā)展或持續(xù)［23］。hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α 均是經(jīng)典炎性因子，其過表達(dá)多提示機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，且可引起發(fā)熱，刺激其他炎癥因子的釋放而介導(dǎo)炎癥病理損傷。研究顯示，IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子與FS 的發(fā)生、復(fù)發(fā)有關(guān)，甚至可引起神經(jīng)元損傷、癲癇樣放電等［24］。本研究中，兩組治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α均有明顯下降，而觀察組的降幅較對照組更顯著。提示大柴胡湯加減治療小兒FC 更有利于控制炎癥反應(yīng)，對發(fā)熱及驚厥的控制均有積極作用。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在治療后IgA、IgG 水平及CD4+、CD4+/CD8+均有所升高，且觀察組高于對照組。由此提示，大柴胡湯加減治療小兒FC可能通過調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥而發(fā)揮治療作用。

綜上所述，大柴胡湯加減治療小兒FC可促進(jìn)病情緩解，提高治愈率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與保護(hù)神經(jīng)損傷、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。但本研究樣本較小，且缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，對患兒認(rèn)知、神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響尚不明確，尚需進(jìn)一步大樣本研究及隨訪觀察證實(shí)。