陶臻博，陳奕，毛洋，雷松，褚衍茹，張言武，吳憲昊，王海波，勞旭影，顧曉敏，張棟梁

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的二次感染是一個(gè)新的公共衛(wèi)生問題，二次感染發(fā)生的可能性、兩次感染的時(shí)間間隔、二次感染的嚴(yán)重程度及二次感染的高危人群都需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。由于國(guó)內(nèi)外疫情防控策略和措施的差異，國(guó)外已有較多關(guān)于二次感染的文獻(xiàn)報(bào)道[1]。本研究擬分析寧波市2022 年12月報(bào)告的1 例先后感染Omicron變異株不同進(jìn)化分支的新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者的流行病學(xué)特征，旨在為臨床提供相關(guān)依據(jù)，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 2022 年12 月寧波市報(bào)告的1 例先后感染Omicron 變異株BA.4 進(jìn)化分支和BA.5.2 進(jìn)化分支的二次感染者。

1.2 調(diào)查方法 通過電話調(diào)查和面對(duì)面訪談對(duì)感染者開展個(gè)案流行病學(xué)調(diào)查，詢問研究對(duì)象的年齡、性別、SARS-CoV-2 疫苗接種史、二次感染情況和基礎(chǔ)疾病史等相關(guān)信息，并通過查閱醫(yī)院的就診記錄和寧波市疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)庫，收集研究對(duì)象的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果以及流行病學(xué)史等信息。研究獲得寧波市疾病預(yù)防控制中心生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 采集研究對(duì)象的呼吸道標(biāo)本，采用實(shí)時(shí)熒光RT-PCR 法進(jìn)行SARS-CoV-2 核酸檢測(cè)（廣州達(dá)安基因股份有限公司生產(chǎn)）。由寧波市疾病預(yù)防控制中心對(duì)核酸陽性樣本應(yīng)用深度測(cè)序技術(shù)行SARS-CoV-2 全基因組測(cè)序分析，使用Pangolin法行SARS-CoV-2 分型的譜系鑒定。通過化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)研究對(duì)象體內(nèi)抗體的表達(dá)情況。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 患者女，39 歲，籍貫浙江省舟山市，國(guó)際貿(mào)易公司經(jīng)理，已接種3針北京科興中維SARSCoV-2 疫苗（2021 年7 月、2021 年8 月及2022 年2月），無接種流行性感冒疫苗史，無基礎(chǔ)疾病史和慢性病史，無服用其他藥物。

2.2 流行病學(xué)史與臨床表現(xiàn) 首次確診：患者于2022 年7 月22 日在意大利米蘭飛往杭州的飛機(jī)上發(fā)病，主要癥狀為發(fā)熱（38.5℃）、乏力、畏寒、肌肉酸痛，自測(cè)SARS-CoV-2 抗原陽性。抵達(dá)杭州后即被閉環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至寧波市鎮(zhèn)海區(qū)人民醫(yī)院救治。23 日開始咳嗽，后逐漸加重，2 d后好轉(zhuǎn)，8 月8 日出院，咳嗽癥狀持續(xù)至8 月下旬?；颊哂?022 年7 月10—22 日乘商務(wù)包機(jī)從寧波直飛匈牙利，期間輾轉(zhuǎn)法國(guó)、意大利等多個(gè)歐洲國(guó)家和城市，感染來源明確。

二次確診：2022 年12 月21 日，患者出現(xiàn)輕微喉嚨干癢與肌肉酸痛等癥狀，僅持續(xù)1 d且無其他不適癥狀，因癥狀較輕未前往醫(yī)院就診。12 月23 日于寧波市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行SARS-CoV-2核酸檢測(cè)，結(jié)果呈陽性。同住家人丈夫和兒子于12 月25 日相繼感染，丈夫表現(xiàn)為發(fā)熱（39.1 ℃）、喉嚨干癢且肌肉劇烈疼痛持續(xù)4 d；兒子發(fā)熱（38.3 ℃）、咳嗽且肌肉酸痛持續(xù)3 d。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)情況 首次確診：2022 年7 月23日患者咽拭子標(biāo)本經(jīng)寧波市疾病預(yù)防控制中心核酸檢測(cè)Ct 值N=15.80，O=16.97，7 月24 日寧波市疾病預(yù)防控制中心基因測(cè)序結(jié)果顯示為SARS-CoV-2 Omicron 變異株BA.4 進(jìn)化分支，與當(dāng)時(shí)歐洲流行的BA.4 進(jìn)化分支同源性高。

二次確診：2022 年12 月23 日患者咽拭子標(biāo)本經(jīng)寧波市疾病預(yù)防控制中心核酸檢測(cè)Ct 值N=30，O=30，12 月28 日寧波市疾病預(yù)防控制中心測(cè)序結(jié)果顯示為SARS-CoV-2 Omicron 變異株BA.5.2 進(jìn)化分支，與國(guó)內(nèi)第一輪大規(guī)模疫情中的流行株同源性高。2023 年3 月23 日，采集患者血清經(jīng)寧波市疾病預(yù)防控制中心檢測(cè)，血清抗體檢新冠IgM 陰性，IgG陽性，但其滴度僅為44 U。

3 討論

美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心將SARS-CoV-2二次感染定義為：SARS-CoV-2 核酸檢出陽性后間隔90 d 以上再次核酸檢出陽性，或SARS-CoV-2 核酸檢出陽性后間隔45 d 以上再次核酸檢出陽性并伴有癥狀和流行病學(xué)史[2]。WHO 將SARS-CoV-2 二次感染定義為：兩次核酸檢出陽性時(shí)間間隔為90d 及以上，或間隔45d以上并確認(rèn)感染了不同變異株[3]。復(fù)陽和二次感染是兩個(gè)不同的概念，復(fù)陽是指感染者在同一感染周期中出現(xiàn)兩次核酸陽性結(jié)果，第二次陽性時(shí)患者一般無明顯臨床癥狀，是由于體內(nèi)殘留病毒片段所導(dǎo)致的陽性，一般無傳染性。二次感染是指感染者經(jīng)歷了不同的感染周期，一般有臨床癥狀，且具有傳染性[4]。

3.1 間隔時(shí)間和毒株類型 在Omicron 變異株流行前，二次感染的風(fēng)險(xiǎn)較低且間隔時(shí)間較長(zhǎng)。一項(xiàng)美國(guó)的研究顯示，兩次感染的平均時(shí)間間隔為116d[5]。法國(guó)的一項(xiàng)研究表明，Omicron 變異株可縮短兩次感染的時(shí)間間隔，BA.1 亞型與BA.2 亞型兩次感染的時(shí)間間隔中位數(shù)僅為84 d，BA.1 亞型與BA.5 亞型兩次感染的時(shí)間間隔中位數(shù)為171 d[6]。

本研究病例兩次感染的時(shí)間間隔為152 d，首次感染Omicron變異株BA.4 進(jìn)化分支，與當(dāng)時(shí)歐洲流行的毒株一致。二次感染Omicron 變異株BA.5.2進(jìn)化分支，與國(guó)內(nèi)第一輪大規(guī)模疫情主要流行株一致。提示Omicron 變異株的免疫逃逸可增大二次感染的風(fēng)險(xiǎn)，且使得兩次感染的時(shí)間間隔縮短，同時(shí)也可能與個(gè)人抗體水平下降有關(guān)。

3.2 危險(xiǎn)因素 人體具有先天免疫力和適應(yīng)性免疫力。當(dāng)病毒感染發(fā)生時(shí)，IgM 抗體通常會(huì)在1 ～2周內(nèi)出現(xiàn)，這些抗體對(duì)抗病毒后慢慢消失；在感染清除幾周后出現(xiàn)IgG 抗體。研究表明，COVID-19 抗體的存在使大多數(shù)人獲得6 ～8 個(gè)月的免疫力[7]。Gudbjartsson 等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，抗體在確診后4 個(gè)月內(nèi)沒有下降，而在4 月后抗體水平略有降低。由于SARS-CoV-2 高變異性、基因型的不同和個(gè)體差異，也有部分人會(huì)在短期內(nèi)二次感染。有研究顯示，SARS-CoV-2 抗體水平在90 d 內(nèi)緩慢下降[9]。

SARS-CoV-2 疫苗接種也是二次感染的影響因素，研究表明未接種疫苗者發(fā)生二次感染的風(fēng)險(xiǎn)是接種疫苗者的2.34 倍[10]。本研究患者雖已接種SARS-CoV-2 疫苗，但第3 針的接種時(shí)間較早為2022年2 月，提示仍需及時(shí)進(jìn)行加強(qiáng)針的接種。

研究表明，年輕人發(fā)生二次感染的風(fēng)險(xiǎn)高于老年人[11]，二次感染人群中18 ～40 歲組占比51.1%，而60 歲以上組僅占5.2%。職業(yè)也與二次感染密切相關(guān)，如醫(yī)生、護(hù)士以及經(jīng)常出差者，所處工作環(huán)境傳播風(fēng)險(xiǎn)高，接觸變異毒株多，二次感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。醫(yī)護(hù)人員二次感染的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的3.77 倍[12]。

3.3 癥狀 研究發(fā)現(xiàn)，患者在二次感染期間的癥狀嚴(yán)重程度降低[13]。本研究患者首次感染的癥狀較嚴(yán)重，肌肉酸痛且咳嗽持續(xù)時(shí)間達(dá)1 個(gè)月。二次感染的癥狀明顯減輕，無發(fā)熱，患者自述需集中精神才可感受輕微喉嚨干癢與肌肉酸痛，持續(xù)時(shí)間明顯縮短僅持續(xù)1 d。其丈夫與兒子均被本例患者感染且為首次感染，其癥狀嚴(yán)重。但也有少數(shù)研究表明病例的癥狀嚴(yán)重程度會(huì)增加[14]。之前關(guān)于重癥急性呼吸綜合征（SARS）和登革熱病毒的研究表明，由于感染或疫苗而產(chǎn)生的先前存在的非中和性或中和性差的抗體增強(qiáng)了隨后的感染，這種現(xiàn)象被稱為抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)，而在SARS-CoV-2 中也可能發(fā)生類似的現(xiàn)象[15]。研究發(fā)現(xiàn)初次感染為輕度或無癥狀疾病的患者更容易再次感染新冠，潛在機(jī)制就包括抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)，該毒株的毒力和病毒載量也與癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16]。而病情較嚴(yán)重、病毒脫落時(shí)間較長(zhǎng)的患者，抗體水平較高，不容易二次感染[17]。再感染的時(shí)間間隔和臨床表現(xiàn)是密切相關(guān)的。間隔時(shí)間越短癥狀越輕，間隔時(shí)間越長(zhǎng)癥狀則會(huì)偏重。二次感染新冠病毒的癥狀還與是否有基礎(chǔ)疾病、病毒感染劑量以及個(gè)人身體狀況等多種因素相關(guān)。

由于缺乏大規(guī)模的研究，SARS-CoV-2 二次感染的流行率較難準(zhǔn)確評(píng)估，一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)告估計(jì)，再感染的發(fā)生率為0.66/10 000 人周（95%CI：0.56 ～0.78）[18]。同時(shí)抗體和基因組檢測(cè)的缺乏也使得二次感染難以真正確認(rèn)。

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