柳海燕，侯 景，劉青娥，郭志平

（麗水學院生態(tài)學院，浙江 麗水 323000）

0 引言

生物制藥已成為當今世界發(fā)展最快、經(jīng)濟效益最顯著的高新技術支柱產(chǎn)業(yè)之一［1-2］，是國民經(jīng)濟的重要組成部分，與人民群眾的生命健康和生活質(zhì)量等切身利益密切相關。2022 年5 月，國家發(fā)展和改革委員會印發(fā)的《 “十四五” 生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》明確提出：重點圍繞藥品、疫苗、先進診療技術等方向，加快發(fā)展生物醫(yī)藥等產(chǎn)業(yè)，提升原始創(chuàng)新能力，做大做強生物經(jīng)濟［3］。

隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的高速發(fā)展，企業(yè)對創(chuàng)新人才的需求越來越迫切。培養(yǎng)既掌握生物制藥理論和生產(chǎn)實踐技能，又具有創(chuàng)新藥物研發(fā)思維能力的專業(yè)人才，是生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)的首要任務，亦是國家對生物醫(yī)藥高層次創(chuàng)新人才的戰(zhàn)略需求。疫苗的生產(chǎn)和檢定是生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)的核心內(nèi)容之一。疫苗工程是麗水學院生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)方案中的特色專業(yè)選修課程，疫苗工程實驗實訓是生物制藥人才培養(yǎng)體系中重要的環(huán)節(jié)。以抗體、疫苗、蛋白類藥物等為主的生物技術藥物的研制和生產(chǎn)［4-6］，不同于傳統(tǒng)藥物的研制和生產(chǎn)，對生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設備和生產(chǎn)材料等都有嚴格要求。正因為如此，很多高校雖開設生物制藥、生物工程等專業(yè)，但其部分實踐教學卻難以開展，或者實驗設置簡單，與企業(yè)的培養(yǎng)需求相去甚遠。實踐教學內(nèi)容缺乏代表性、不夠深入，導致學生的實驗技能訓練與生產(chǎn)實踐脫節(jié)，無法滿足生物制藥學生生產(chǎn)實踐能力培養(yǎng)的需求。

自2019 年新冠疫情暴發(fā)以來，充分利用互聯(lián)網(wǎng)開展線上教學逐漸成了當前高等院校教學的新常態(tài)［7-8］。近年來，依靠計算機虛擬仿真技術構建的虛擬仿真實踐教學平臺逐漸引入高等院校［9-12］，并得到廣泛運用，提高了實踐教學信息化水平，促進了教育教學質(zhì)量的提升。虛擬仿真教學不僅拓展了實驗教學內(nèi)容的廣度和深度，還延伸了實踐教學的時間和空間。麗水學院生物制藥教研團隊為主動適應新技術、新產(chǎn)業(yè)、新經(jīng)濟發(fā)展，革新現(xiàn)有的生物制藥實踐教學體系，加強創(chuàng)新思維和實踐動手能力的培養(yǎng)，開發(fā)建設了多個基于虛擬仿真實驗技術的實驗項目。目前，已有兩個虛擬仿真實驗項目被認定為 “浙江省高校虛擬仿真實驗教學項目” 。本文詳述疫苗工程綜合性實驗教學項目—— “甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗” 的教學背景、教學設計、建設過程和建設成效，以期為創(chuàng)建新工科人才培養(yǎng)的新模式提供理論基礎和實踐依據(jù)。

1 疫苗工程實踐教學現(xiàn)狀

1.1 實踐教學資源與生產(chǎn)實際脫節(jié)

由于疫苗生產(chǎn)的特殊性，若設置相關實踐課程，會存在設施設備不符合要求、實驗操作風險高、實驗周期長、成本高、操作難度大、成功率低等問題。疫苗工程現(xiàn)有的實踐教學內(nèi)容僅針對疫苗佐劑制備、含量檢測等非核心內(nèi)容，涉及疫苗的研制和生產(chǎn)等關鍵技術，則受限于上述因素的制約而無法開展實踐教學。麗水學院生物制藥專業(yè)的學情調(diào)查分析結(jié)果（圖1）表明：學生普遍反映實驗過于簡單、缺乏創(chuàng)新性、趣味性不強、缺乏實訓鍛煉機會等。這些問題直接導致學生的實驗技能訓練與生產(chǎn)實際脫節(jié)，無法滿足企業(yè)對生物制藥高水平專業(yè)人才培養(yǎng)的需求。

圖1 生物制藥專業(yè)實踐教學存在的主要問題

1.2 傳統(tǒng)實踐教學模式不能滿足多元化的教學需求

在傳統(tǒng)的實踐教學過程中，教師將所需的實驗試劑準備好，學生依據(jù)實驗講義中的實驗步驟開展實驗。大部分的實驗都是驗證性的教學實驗，缺乏趣味性和創(chuàng)新性。學生往往很少關注實驗原理和實驗注意事項，在實驗過程中不僅缺乏探索精神和創(chuàng)新意識，甚至連基本的實驗原理都不清楚。傳統(tǒng)的實踐教學模式和手段越來越不能滿足多元化的教學需求。使用新方法、新技術來促進實踐教學，特別是融入信息化和網(wǎng)絡化技術來推動線上教學，已經(jīng)成為實踐教學的普遍共識。

2 虛實互補的整體教學設計

疫苗工程的實踐教學需要使用病原微生物，其實驗操作具有很高的生物安全風險，對實驗環(huán)境、設施設備和實驗材料要求嚴格。虛擬仿真實驗教學為疫苗工程提供了安全、可靠、低成本和高真實性的實踐教學方法。本教研組以流感疫苗的生產(chǎn)與檢驗為技術背景，開發(fā)了綜合性的疫苗工程實踐教學項目。本著 “能實不虛、虛實結(jié)合” 的實驗設計原則，本項目以虛擬仿真實驗為教學主線，并在此基礎上設置了4個相關的線下實體實驗，與虛擬實驗相互穿插，讓學生在實踐教學中體驗到 “虛中有實，實中有虛” ，強化學習體驗和教學效果。

2.1 實驗原理與主要知識點

注射流感疫苗是預防和控制流感的主要措施之一。流感疫苗用于預防流行性感冒，適用于任何可能感染流感病毒的健康人，每年在流行季節(jié)前接種1 次，免疫力可持續(xù)1 年。我國目前使用3 種流感疫苗：全病毒滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。裂解疫苗相對于全病毒滅活疫苗和亞單位疫苗而言，具有免疫原性適中和副作用少的優(yōu)勢，是目前世界及我國使用最為普遍的流感疫苗［13-14］。

流感裂解疫苗是用雞胚作為病毒生長介質(zhì)生產(chǎn)的流感疫苗。它首先將流感病毒毒株接種于雞胚；經(jīng)培養(yǎng)后，收獲其尿囊液，并不斷傳代，擴大培養(yǎng)，收獲病毒液；然后經(jīng)澄清、超濾濃縮、滅活、裂解、純化等步驟，獲得疫苗原液。在疫苗生產(chǎn)過程中，為控制疫苗質(zhì)量，還必須對原料、中間產(chǎn)物和疫苗原液進行質(zhì)量檢定。流感疫苗生產(chǎn)和檢定的整個實踐教學項目包含了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、禽胚疫苗的研制與生產(chǎn)、生物制藥工程技術、生物制品分析與檢驗共4 個部分的知識模塊，20多個相關知識點（圖2），幾乎涵蓋了疫苗工程的所有關鍵技術。本項目的實訓學習，能夠提升學生對疫苗工程知識的綜合運用能力，使學生對疫苗的研制、生產(chǎn)和檢定形成系統(tǒng)性、全局性的理解。

圖2 虛擬仿真實驗的知識點思維導圖

2.2 實踐教學整體設計思路

疫苗工程實驗采取虛實結(jié)合、線上線下融合的混合式教學方法（圖3）開展實踐教學。依托超星學習通網(wǎng)絡教學平臺和虛擬仿真實驗教學平臺開展線上教學。教師提前布置學習任務，學生完成線上預習任務。在教師的指導下，學生在實踐教學中心進行虛擬仿真實驗的首次操作。虛擬仿真實驗貫穿整個實踐教學過程，4個線下實體實驗與虛擬實驗互相穿插，同步進行。學生還可以在課后進行實驗訓練，鞏固實驗流程，最終完成虛擬實驗考核和評價。

圖3 疫苗工程實踐教學的整體設計思路

2.3 虛擬仿真實驗教學模塊設計

疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗包括病毒培養(yǎng)、原液粗純、成品精制和成品檢定4 個學習模塊（圖4）。模塊一，病毒培養(yǎng)：包含種蛋消毒、種蛋孵化、雞胚檢查、雞胚消毒、雞胚打孔、流感病毒接種、雞胚封蠟、污染胚檢查、冷胚處理、收獲病毒等實驗操作；模塊二，原液粗純：包含尿囊液澄清、超濾濃縮、離心分離、病毒滅活等實驗操作；模塊三，成品精制：包含甲醛去除、病毒裂解、離子交換層析、凝膠過濾層析、成品制備等實驗操作；模塊四，成品檢定：包含血凝滴度檢測、豚鼠過敏實驗、異常毒性檢查、滅活驗證等實驗操作。

圖4 虛擬仿真實驗的主要教學模塊及其流程圖

3 虛實結(jié)合的實驗流程

實踐教學采用集中授課和學生操作相結(jié)合的方式開展。本實驗采取包括課程預習、實體操作、虛擬操作、分析討論、在線考核等全過程的 “虛實結(jié)合” 實施流程，并將情景再現(xiàn)式教學、探究式教學貫穿在虛擬仿真實驗教學過程中，在培養(yǎng)學生實踐能力的同時，充分調(diào)動學生的學習興趣和積極性。具體安排如下。

3.1 課程預習

教師發(fā)布線上學習任務，學生通過微課學習流感病毒裂解疫苗生產(chǎn)和檢定的背景知識，了解實驗目的、實驗原理和實驗步驟。教師在實踐教學中心對虛擬仿真教學軟件的基本操作進行演示，并進一步梳理講解實驗操作的注意事項。

3.2 線下實驗操作

在教師的引導下，學生進行實體實驗操作，完成基礎生化試劑配置、種蛋的清洗與消毒、種蛋的孵化、病毒的模擬接種、蛋白質(zhì)含量檢測、內(nèi)毒素檢測、血凝滴度檢測等實驗，掌握疫苗生產(chǎn)和檢定的基本實驗技能。

3.3 虛擬仿真實驗操作

學生登錄虛擬仿真實驗項目（圖5），通過 “項目簡介” 欄目了解該項目的主要目的和原理。每個學習模塊都包含理論知識學習和實訓操作單元。在開展實訓操作之前，需要通過理論學習和習題考核才能進入實訓操作系統(tǒng)。實訓操作系統(tǒng)分為操作訓練和實訓考核兩部分。在操作訓練部分，學生將進行甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗（圖6），系統(tǒng)會根據(jù)進度提供操作提示。學生可以多次進入系統(tǒng)進行強化練習。操作訓練結(jié)束后，學生將登錄實訓考核系統(tǒng)進行虛擬實驗操作考核，并由系統(tǒng)自動評定實訓操作的考核成績。

圖6 虛擬仿真實驗主要操作界面

3.4 分析討論

平臺具有實訓操作自動評分和習題測驗的功能，以便教師隨時掌握學生實踐操作和理論知識的掌握情況，及時給予實驗指導和強化學習。在整個實訓流程中，學生均可利用平臺自帶的在線討論專區(qū)提問交流，通過線上交流互動，拓展了生生間、師生間的交流方式，這有助于共性問題的解答。

3.5 在線考核

實驗結(jié)束后，學生在線提交實驗報告，教師在后臺進行評分。教師根據(jù)實驗報告的成績評價學生的學習情況，并綜合實驗操作成績、實驗報告、在線考試評分、預習評價等評分項，完成學生課程考核。若成績不理想，學生在課后還能在仿真情境中進行多次模擬實驗，加深實驗印象，獲得知識和技能，提升學習效果。

4 實踐教學成效與評價

本項目利用虛擬仿真技術，以最典型的流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)為例，建設疫苗工程虛擬仿真實踐訓練實驗室，模擬流感疫苗的生產(chǎn)和檢定流程。學生通過使用虛擬教學軟件，置身于逼真的虛擬生產(chǎn)車間，了解和實踐流感疫苗的基本生產(chǎn)流程、工業(yè)設備的操作管理，完成了從書本上的理論知識向生產(chǎn)實踐的轉(zhuǎn)化。教學團隊通過虛擬仿真實踐訓練實驗室的教學補充，使學生了解到疫苗生產(chǎn)的流程細節(jié)，也激發(fā)了學生學習疫苗工程理論知識的興趣，讓他們明白學有所用，為培養(yǎng)學生的自主學習能動性和創(chuàng)新實踐能力提供了有利條件。

在實踐課程結(jié)束后，教學團隊對生物制藥兩個年級的學生發(fā)布了課程調(diào)查問卷，總共回收到72 份有效問卷，獲得了選課學生對課程的評價反饋（主要調(diào)查結(jié)果詳見表1）。采用 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學方法后，83.33%的學生認為實驗有助于加強對疫苗工程技術的理解，94.44%的學生認為實踐教學內(nèi)容全面、具有代表性，這與改革前近60%的學生認為 “實踐教學與理論課程不相關” 形成鮮明對比。調(diào)查結(jié)果表明：大部分學生認可虛擬仿真實驗有助于提高實踐教學水平，贊成這種 “虛實結(jié)合” 的教學形式。虛擬仿真實驗呈現(xiàn)出廣泛的優(yōu)勢，但作為學生來講，他們體驗最深刻的還是切切實實地提升了學習效率，促進了理論知識的內(nèi)化。

表1 對實踐教學內(nèi)容及教學方式的支持度

為了考量 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學的效果，通過調(diào)查問卷對課改前后兩個年級學生的學習情況進行對比研究，按圖示（圖7）6 個維度讓學生對本課程的能力提升按1～5 進行等級評價。調(diào)查結(jié)果表明，實施混合式教學后學生在6個維度的高階學習能力都有一定提升，特別是學習興趣、自主學習和創(chuàng)新思維能力提高效果顯著。虛擬仿真實驗通過虛實結(jié)合的混合式教學模式開展實驗教學，不僅節(jié)省了實驗操作的時間和成本，還激發(fā)了學生實驗操作的主觀能動性，顯著提高了教學質(zhì)量和教學效率。

圖7 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學改革的問卷調(diào)查分析

5 結(jié)語

隨著生物制藥技術水平的不斷提高，對專業(yè)人才實踐教學的要求也越來越高，很多高校由于缺乏相應的實踐實訓教學條件而難以開展有針對性的實踐教學，從而導致生物制藥專業(yè)人才的培養(yǎng)越來越不能滿足企業(yè)的實際需求。虛擬仿真實驗教學借助計算機虛擬仿真技術，有效解決了實驗開展過程中實驗材料獲取困難、實驗設施設備無法滿足實驗要求、實驗周期長、過程繁瑣、教學成本高等問題［15-17］。本著 “虛實結(jié)合，能實不虛” 原則，學生通過本實驗能在短時間內(nèi)獨立完成流感病毒培養(yǎng)、收獲、滅活、裂解、純化和檢定整個流程的實際操作，系統(tǒng)掌握流感病毒裂解疫苗的工藝流程和檢定方法。虛實結(jié)合的綜合性實踐教學模式，利用虛擬仿真實驗的技術優(yōu)勢，讓學生在虛擬情境中安全、高效地開展實驗，同時穿插線下實體實驗，使實踐教學更加深入且生動，有效拓寬了學生的專業(yè)視野，提升了創(chuàng)新能力和實踐技能，相信必將成為高校實踐教學的新趨勢。