脊髓損傷后呼吸功能障礙的呼吸神經(jīng)可塑性、病理機(jī)制及康復(fù)

郝世杰，劉柯彤，馬婷，邱振剛，鄒建鵬

1 山東中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355；2 青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院針推康復(fù)科；3 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)理療科

脊髓損傷（SCI）會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及自主神經(jīng)功能障礙，并伴隨一系列并發(fā)癥，其中呼吸功能障礙備受關(guān)注，這可能成為患者死亡的危險(xiǎn)因素［1］。SCI后呼吸功能障礙程度取決于損傷節(jié)段水平，當(dāng)頸段或上胸段受損時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)明顯的呼吸功能受限，表現(xiàn)為肺通氣功能和肺容量下降，氣道分泌物不能有效清除，從而增加肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，SCI 后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥導(dǎo)致的病死率高達(dá)91.66%［2］。當(dāng)前，康復(fù)治療逐漸成為改善SCI 后呼吸功能障礙的重要手段。有研究發(fā)現(xiàn)，SCI 后呼吸功能障礙可自發(fā)性恢復(fù)，即呼吸神經(jīng)可塑性，但該自發(fā)性恢復(fù)程度非常有限，殘存的呼吸功能障礙仍給患者造成嚴(yán)重影響［3］。因此，增強(qiáng)SCI后呼吸神經(jīng)可塑性可能會(huì)促進(jìn)呼吸功能的恢復(fù)。本文重點(diǎn)探討了增強(qiáng)SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性的康復(fù)治療方法及其研究進(jìn)展，最終提出建立基于“呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”康復(fù)治療體系的設(shè)想，以期為臨床工作提供參考。

1 SCI后呼吸神經(jīng)可塑性改變

中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，SCI 后會(huì)出現(xiàn)多種形式的神經(jīng)可塑性，包括軸突再生、側(cè)枝出芽以及突觸結(jié)構(gòu)重塑等，是神經(jīng)元應(yīng)對(duì)各種外界環(huán)境刺激而發(fā)生的自身功能、結(jié)構(gòu)及電化學(xué)信號(hào)的改變［4］。SCI后神經(jīng)可塑性對(duì)呼吸功能的影響表現(xiàn)為患者呼吸功能障礙在損傷后幾周內(nèi)出現(xiàn)自發(fā)性恢復(fù)，即呼吸神經(jīng)可塑性。該理論最早由PORTER［5］于20 世紀(jì)提出，PORTER 通過(guò)制備C2 橫向半切（C2Hx）SCI 呼吸功能障礙模型觀察呼吸神經(jīng)可塑性，此模型反映了從延髓腹側(cè)呼吸柱到同側(cè)膈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的突觸傳遞損傷進(jìn)而誘導(dǎo)同側(cè)膈肌癱瘓，將C2Hx 模型的對(duì)側(cè)膈神經(jīng)切斷，發(fā)現(xiàn)同側(cè)癱瘓的膈肌出現(xiàn)了部分自發(fā)性運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，這種由損傷誘導(dǎo)的呼吸神經(jīng)可塑性又被稱為“膈神經(jīng)交叉現(xiàn)象”（CPP），CPP 為SCI后呼吸功能障礙提供了新的治療思路。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性可能與本體脊髓神經(jīng)回路相關(guān)。SCI 后固有脊髓回路內(nèi)的功能改變可能對(duì)損傷后呼吸功能恢復(fù)至關(guān)重要，可以增加失神經(jīng)支配神經(jīng)元的興奮性傳入［6］。有研究顯示，C2 半切損傷的大鼠2 周后損傷部位下方脊髓內(nèi)V2a中間神經(jīng)元和膈運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的連通性增加，膈肌活動(dòng)增強(qiáng)。V2a中間神經(jīng)元是SCI后本體脊髓神經(jīng)回路中間神經(jīng)元的一個(gè)有吸引力的候選群體，它們投射的谷氨酸能神經(jīng)元突觸可塑性對(duì)SCI修復(fù)發(fā)揮重要作用，成為SCI后呼吸神經(jīng)可塑性的潛在靶點(diǎn)［7-8］。最近的研究還表明，SCI 后本體脊髓神經(jīng)回路的功能改變也可以通過(guò)激活輔助呼吸肌來(lái)誘導(dǎo)呼吸神經(jīng)可塑性，輔助呼吸肌包括胸鎖乳突肌、斜方肌、斜角肌等，主要接收來(lái)自延髓腹側(cè)呼吸組的驅(qū)動(dòng)，通過(guò)上提胸廓，擴(kuò)大胸廓上下徑，增加吸氣容量［9］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，本體脊髓神經(jīng)回路中不同脊髓節(jié)段之間相互作用、相互影響。有研究對(duì)頸段水平完全橫斷的狗和大鼠在胸椎水平進(jìn)行高頻脊髓刺激干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由頸段脊髓支配的膈肌被激活，吸氣容積增加［10-11］。因此，本體脊髓神經(jīng)元可能是SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性的重要介質(zhì)，SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性與本體脊髓神經(jīng)回路密切相關(guān)。由于SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性程度非常有限，顯著的呼吸功能障礙仍持續(xù)存在，因此，需要尋求安全有效的康復(fù)治療方法增強(qiáng)SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性，以長(zhǎng)久改善患者的呼吸功能障礙。

2 SCI后發(fā)生呼吸功能障礙的病理機(jī)制

2.1 呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷 呼吸中樞神經(jīng)纖維束支配人體呼吸肌運(yùn)動(dòng)，同時(shí)受大腦皮層調(diào)控。人體主要的呼吸肌由腦干呼吸中樞的下行球狀脊髓軸突來(lái)支配，SCI 會(huì)導(dǎo)致脊髓內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)束中斷。損傷的脊髓節(jié)段不同導(dǎo)致的呼吸功能障礙也各異，當(dāng)損傷節(jié)段在頸段或上胸段時(shí)，脊髓的下行傳導(dǎo)通路被中斷，損傷平面以下支配人體呼吸肌的脊神經(jīng)由于失去上位呼吸中樞興奮性輸入，呼吸神經(jīng)傳導(dǎo)通路會(huì)不同程度受損或中斷，對(duì)呼吸肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的支配減弱或消失，患者出現(xiàn)一系列呼吸功能障礙。當(dāng)人體長(zhǎng)期對(duì)呼吸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控能力降低時(shí)，其所對(duì)應(yīng)的大腦皮層呼吸運(yùn)動(dòng)區(qū)域功能也會(huì)下降，最終大腦皮層對(duì)呼吸中樞的調(diào)控也會(huì)減弱，導(dǎo)致支配呼吸肌的神經(jīng)纖維束的各向異性分?jǐn)?shù)、纖維束數(shù)量、路徑長(zhǎng)度、密度和厚度都會(huì)下降，以此形成惡性循環(huán)［12］。因此，呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中斷是導(dǎo)致SCI 后呼吸功能障礙的重要機(jī)制。

2.2 神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成 SCI 后呼吸功能障礙及有限的自發(fā)性恢復(fù)與軸突蛋白表達(dá)受阻有關(guān)，而軸突蛋白表達(dá)受阻受到神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的影響。SCI 后3～14 d 形成神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕，其主要成分為小膠質(zhì)細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞外基質(zhì)。由于SCI 后在病灶周圍出現(xiàn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞等聚集，同時(shí)這些膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)分泌硫酸軟骨素糖蛋白（CSPG）等抑制性細(xì)胞外基質(zhì)分子，導(dǎo)致突觸周圍的細(xì)胞外基質(zhì)增加，神經(jīng)元胞外基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)（PNNs）高度聚集［13］，在神經(jīng)元和細(xì)胞外之間形成了一道物理屏障，阻礙神經(jīng)再生。同時(shí)，CSPG 可以與蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶σ（PTPσ）或Nogo 受體復(fù)合物結(jié)合，激活RhoA/ROCK 信號(hào)通路，導(dǎo)致軸突回縮，軸突頂端的生長(zhǎng)錐塌陷，又形成了一道抑制性化學(xué)屏障，抑制神經(jīng)可塑性［14］。因此，當(dāng)呼吸神經(jīng)纖維受損時(shí)，損傷處神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成阻礙了軸突再生和神經(jīng)重塑，支配呼吸肌的神經(jīng)通路無(wú)法重建，從而形成永久性的呼吸功能障礙。

2.3 炎癥反應(yīng)增強(qiáng) SCI 會(huì)導(dǎo)致脊髓組織發(fā)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，促進(jìn)炎性因子聚集，加快神經(jīng)元細(xì)胞凋亡［15］。脊髓受損后的炎癥反應(yīng)不僅僅局限于損傷處局部，還會(huì)累及全身。SCI 后的炎癥反應(yīng)與損傷導(dǎo)致的血-脊髓屏障（BSCB）破壞密切相關(guān)。BSCB 是SCI 后避免二次損傷和促進(jìn)功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素，當(dāng)脊髓受損后BSCB 的滲透性增加，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在內(nèi)的一系列繼發(fā)性損傷［16］，從最初的損傷局部出血、壞死到炎性物質(zhì)沿著脊髓縱軸擴(kuò)散，形成更嚴(yán)重的繼發(fā)病理反應(yīng)，導(dǎo)致脊髓細(xì)胞微環(huán)境紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，在胸段SCI 患者中，即使主要的呼吸肌群功能完好仍存在明顯的呼吸功能減退，這可能與脊髓受損后全身炎癥反應(yīng)累及肺部組織有關(guān)［17］。由于SCI 后將導(dǎo)致全身的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞急劇增加，同時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的介質(zhì)表達(dá)上調(diào)，激活炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎性細(xì)胞在肺組織中的活性導(dǎo)致肺組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和受損，進(jìn)而影響呼吸功能。有研究觀察了T10 SCI大鼠模型肺組織的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6 h 的大鼠肺組織出現(xiàn)了出血、水腫、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理變化，術(shù)后72 h 肺組織損傷程度達(dá)到高峰，出現(xiàn)了彌漫性出血、肺泡塌陷［18］。唐丹等［19］研究發(fā)現(xiàn)，胸段SCI 大鼠肺組織中IL-6、IL-1β、TNF-α 等炎性因子水平顯著升高，高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、Toll-樣受體4（TLR4）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）及信使RNA（mRNA）表達(dá)顯著上調(diào)。炎性環(huán)境會(huì)破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)纖維，阻礙受損處呼吸神經(jīng)纖維的軸突再生和神經(jīng)生長(zhǎng)。因此，可以認(rèn)為SCI 后炎癥反應(yīng)增強(qiáng)與呼吸功能障礙密切相關(guān)。

3 基于呼吸神經(jīng)可塑性的康復(fù)治療

3.1 呼吸訓(xùn)練 SCI 后呼吸功能障礙是由脊髓受損所致的呼吸神經(jīng)傳導(dǎo)通路中斷導(dǎo)致的，呼吸訓(xùn)練逐漸成為SCI 后的常規(guī)康復(fù)治療手段，對(duì)改善呼吸功能障礙發(fā)揮了積極療效［20-21］。呼吸訓(xùn)練過(guò)程中患者有意識(shí)的調(diào)節(jié)呼吸肌運(yùn)動(dòng)，通過(guò)上行通路激活了自主神經(jīng)系統(tǒng)，大腦皮層呼吸運(yùn)動(dòng)區(qū)表現(xiàn)出了明顯的功能激活，高位功能激活促進(jìn)了與呼吸相關(guān)的額顳葉和皮層下核神經(jīng)纖維束重塑，又通過(guò)下行通路加強(qiáng)了對(duì)延髓呼吸中樞神經(jīng)纖維的調(diào)控［12］，呼吸中樞神經(jīng)纖維功能的強(qiáng)化可以促進(jìn)受損呼吸神經(jīng)纖維再生，重建呼吸神經(jīng)通路，加強(qiáng)呼吸調(diào)控。因此，呼吸訓(xùn)練可以通過(guò)調(diào)控呼吸神經(jīng)通路增強(qiáng)SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性，促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)。

呼吸訓(xùn)練被公認(rèn)為改善SCI 后呼吸功能障礙安全且有效的康復(fù)治療手段，其常用的訓(xùn)練方法包括發(fā)聲呼吸訓(xùn)練（VRT）、呼吸肌訓(xùn)練、腹式呼吸訓(xùn)練等。VRT 可持續(xù)調(diào)節(jié)呼吸肌、唇舌肌及發(fā)聲肌群，ZHANG等［12］觀察了VRT對(duì)SCI后3個(gè)月患者呼吸功能障礙的效果，干預(yù)12周后患者的肺功能指標(biāo)均改善；此外，彌散張量成像顯示患者延髓呼吸中樞的神經(jīng)纖維束的各向異性分?jǐn)?shù)出現(xiàn)多樣化增加的趨勢(shì)，神經(jīng)纖維束數(shù)量、路徑長(zhǎng)度、密度和厚度有明顯增加，并且均具有相同的神經(jīng)纖維束分布特征。因此，證實(shí)VRT 可增強(qiáng)SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性。此外，蔣孝翠等［22］研究顯示，使用POWER-breathe K5 呼吸肌訓(xùn)練儀對(duì)頸SCI 患者行漸進(jìn)抗阻呼吸肌訓(xùn)練可明顯改善患者的膈肌功能。閾值壓力負(fù)荷呼吸肌訓(xùn)練通過(guò)改善創(chuàng)傷性頸部SCI 氣管切開(kāi)患者肺功能，提高拔管率，縮短拔除氣管套管時(shí)間［23］。因此，呼吸訓(xùn)練促進(jìn)SCI 后呼吸功能恢復(fù)的作用機(jī)制可能在于通過(guò)調(diào)控呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)呼吸神經(jīng)可塑性。

3.2 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

3.2.1 減緩神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成 有研究發(fā)現(xiàn)，分解PNNs 有利于減緩神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成，促進(jìn)軸突再生［24］。WARREN 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，硫酸軟骨素酶ABC（ChABC）具有分解PNNs 的作用，可以降解CSPGs。為了驗(yàn)證細(xì)胞外基質(zhì)水平下降對(duì)呼吸神經(jīng)可塑性的影響，研究將ChABC 注射于頸髓半切術(shù)后大鼠的膈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元池，發(fā)現(xiàn)大鼠的呼吸功能出現(xiàn)了長(zhǎng)期恢復(fù)，恢復(fù)的時(shí)間可持續(xù)17 個(gè)月以上。LANG 等［26］也證實(shí)，使用PTPσ 拮抗劑阻斷CSPGs 可以增強(qiáng)SCI后5-羥色胺能軸突再生，促進(jìn)呼吸功能恢復(fù)。因此，去除SCI 后抑制性細(xì)胞外基質(zhì)分子，減緩神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕可以促進(jìn)軸突再生，增強(qiáng)呼吸神經(jīng)可塑性。張強(qiáng)等［27］研究發(fā)現(xiàn)，患肢被動(dòng)爬行訓(xùn)練可使脊髓半切損傷的比格犬SCI組織處CSPG 水平降低，有利于促進(jìn)軸突和神經(jīng)纖維向損傷節(jié)段下方生長(zhǎng)。此外，YANG 等［28］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用腺病毒傳遞聯(lián)合跑輪康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減緩SCI 后星形膠質(zhì)瘢痕的形成，其機(jī)制在于腺病毒傳遞可以將強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活因子傳送到瘢痕組織處，使星形膠質(zhì)細(xì)胞重新編程為功能性神經(jīng)元。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過(guò)減緩SCI 后神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成促進(jìn)軸突再生，增強(qiáng)呼吸神經(jīng)可塑性。

3.2.2 上調(diào)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（BDNF）表達(dá) BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子重要的家族成員，可以促進(jìn)神經(jīng)元再生，抑制神經(jīng)元凋亡，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)功能［29］。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)上頸段C2 單側(cè)橫向半切SCI 大鼠進(jìn)行鞘內(nèi)BDNF 治療，可有效促進(jìn)膈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)可塑性，表現(xiàn)為膈神經(jīng)長(zhǎng)時(shí)程易化增強(qiáng)，與通氣相關(guān)的節(jié)律性膈肌肌電圖（DIAm EMG）活動(dòng)部分恢復(fù)，呼吸功能改善。證實(shí)BDNF在SCI后膈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性突觸傳遞中的調(diào)節(jié)作用，為呼吸神經(jīng)可塑性提供重要的營(yíng)養(yǎng)支持［30-31］。并且HERNANDEZTORRES等［32］發(fā)現(xiàn)，BDNF作用機(jī)制為與其受體酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元存活、增殖以及軸突再生，幫助受損神經(jīng)修復(fù)和重塑［33］。所以，BDNF-TrkB 信號(hào)通路可能是促進(jìn)呼吸神經(jīng)可塑性，增強(qiáng)SCI 后DIAm EMG 活動(dòng)的重要機(jī)制。

當(dāng)前，BDNF 治療損傷脊髓主要通過(guò)直接注射、借助病毒載體遞送或生物材料等方式，應(yīng)用的療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有上調(diào)BDNF 表達(dá)的作用。安力彬等［34］研究觀察了不同強(qiáng)度的減重步行訓(xùn)練（BWSTT）對(duì)SCI大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度訓(xùn)練組和高強(qiáng)度訓(xùn)練組大鼠脊髓組織中BDNF、TrkB 蛋白表達(dá)升高。此外，CHEN 等［35］研究證實(shí)，跑步機(jī)康復(fù)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)BDNF/TrkB 上調(diào)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表達(dá)，mTOR 通過(guò)激活核糖體激酶啟動(dòng)mRNA 蛋白質(zhì)合成及翻譯，促進(jìn)軸突髓鞘形成，成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)生長(zhǎng)和再生的關(guān)鍵因子，進(jìn)而促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)重塑。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)上調(diào)BDNF表達(dá)為SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性提供重要的營(yíng)養(yǎng)支持，改善呼吸功能障礙。

3.2.3 抑制炎癥反應(yīng) SCI 產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)不僅會(huì)導(dǎo)致肺組織受損，還會(huì)影響軸突再生和神經(jīng)重塑，阻礙呼吸神經(jīng)可塑性。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練具有減緩SCI 后炎癥反應(yīng)的作用，唐丹等［36］研究了運(yùn)動(dòng)對(duì)改善胸段SCI 后大鼠呼吸功能的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)7 d 運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練后胸段SCI后大鼠肺組織中炎癥反應(yīng)降低，表現(xiàn)為HMGB1、TLR4、NF-κB 及mRNA 表達(dá)下降，IL-6、IL-1β、TNF-α 等水平降低，其機(jī)制可能在于運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練通過(guò)調(diào)控HMGB1/TLR-4/NF-κB 信號(hào)通路保護(hù)了SCI 后大鼠肺組織。HMGB1 作為一種炎癥介質(zhì)，當(dāng)其被激活后會(huì)與其受體晚期糖基化終產(chǎn)物的受體（RAGE）和Toll 樣受體 結(jié) 合，進(jìn) 而促 進(jìn)NF-κB、IL-1β、TNF-α、IL-6 等促炎因子合成和釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［37-38］。研究顯示，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練抑制了HMGB1/TLR-4/NF-κB 信號(hào)通路的激活，因此，抑制了下游肺組織的炎癥反應(yīng)，通過(guò)保護(hù)肺組織促進(jìn)了呼吸功能的改善。同時(shí)，李萌等［39］研究顯示，T10 SCI 2 d 后的大鼠跑臺(tái)訓(xùn)練后，訓(xùn)練組髓過(guò)氧化物酶（MPO）表達(dá)明顯降低。MPO 為中性粒細(xì)胞的活化標(biāo)記物，其表達(dá)水平代表中性粒細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)水平，因此說(shuō)明早期跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以抑制SCI 后的炎癥反應(yīng)。此外，由于SCI 后炎癥反應(yīng)與損傷導(dǎo)致的血-脊髓屏障破壞密切相關(guān)，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減輕SCI 后血-脊髓屏障的破壞程度，減輕炎癥反應(yīng)。YING 等［40］通過(guò)對(duì)SCI 大鼠進(jìn)行水下跑步機(jī)訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，該訓(xùn)練方式可以通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF/TrkB-CREB 信號(hào)通路抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2/9 表達(dá)，并且促進(jìn)血管生成，達(dá)到減輕SCI后大鼠血-脊髓屏障破壞的作用，抑制炎癥反應(yīng)。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以通過(guò)抑制SCI 后炎癥反應(yīng)保護(hù)肺組織，同時(shí)還可以促進(jìn)呼吸神經(jīng)纖維軸突再生，達(dá)到改善呼吸功能的作用。

SCI 后呼吸功能障礙與呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)密切相關(guān)，包括呼吸神經(jīng)傳導(dǎo)通路的完整性和軸突生長(zhǎng)微環(huán)境的穩(wěn)定性。此外，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，脊髓受損后在呼吸功能方面會(huì)伴隨著呼吸神經(jīng)可塑性的改變，使SCI 后患者的呼吸功能得到一定程度的自發(fā)性恢復(fù)，但值得注意的是該自發(fā)性恢復(fù)能力十分有限，顯著的呼吸功能障礙仍然存在。SCI后呼吸功能障礙給患者帶來(lái)的影響是嚴(yán)重的，甚至是致命的，因此改善SCI 后呼吸功能障礙成為功能恢復(fù)的首要任務(wù)。呼吸神經(jīng)可塑性為SCI 后呼吸功能恢復(fù)提供了一種新的治療思路，增強(qiáng)呼吸神經(jīng)可塑性可以促進(jìn)SCI 后的呼吸功能的長(zhǎng)期恢復(fù)。探討發(fā)現(xiàn)呼吸訓(xùn)練和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等康復(fù)治療方法具有增強(qiáng)SCI 后呼吸神經(jīng)可塑性的效果，為建立基于“呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”的SCI 后呼吸功能障礙臨床康復(fù)治療體系提供科學(xué)證據(jù)。然而，值得注意的是神經(jīng)可塑性分為適應(yīng)性的可塑性（有益的）和適應(yīng)不良的可塑性（有害的）［3］，前者發(fā)揮了積極療效，后者卻給患者帶來(lái)了潛在的風(fēng)險(xiǎn)和危害。當(dāng)神經(jīng)可塑性誘導(dǎo)方法不當(dāng)可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、痙攣［41-42］、認(rèn)知功能障礙、代謝綜合征及系統(tǒng)性高血壓等［43］不良癥狀。因此，在尋求呼吸神經(jīng)可塑性誘導(dǎo)方法時(shí)應(yīng)通過(guò)大樣本、大量研究探討合適的治療方式、時(shí)機(jī)、劑量和操作的規(guī)范性，保證呼吸神經(jīng)可塑性應(yīng)用的安全性和有效性。