阿司匹林脫敏后維持口服治療在AERD的應(yīng)用：有效性和安全性

王曉艷

阿司匹林加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)的治療包括對上呼吸道和下呼吸道癥狀的管理(糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑等)、功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，F(xiàn)ESS)、阿司匹林脫敏后維持口服治療(aspirin therapy after desensitization，ATAD)、生物制劑靶向治療等[1-2]。

其中，ATAD是AERD特異性的一線治療方案。ATAD包括2個步驟：首先進行阿司匹林脫敏，隨后進行長期阿司匹林口服維持治療。2019年EAACI發(fā)表了AERD診療和管理的立場文件[2]。2021年，來自美國過敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會的鼻炎、鼻-鼻竇炎和眼部過敏委員會的工作組報告[3]回顧了ATAD的適應(yīng)證和禁忌證、優(yōu)化策略、方案、脫敏期間的管理，以及脫敏后維持阿司匹林治療的建議。本文介紹ATAD的具體實施方案、有效性和安全性。

1 阿司匹林脫敏方案

目前并無標準的阿司匹林脫敏方案。劑量增加時間(60 min、90 min、3 h)、起始劑量(20.25 mg、40.5 mg)和刺激給藥途徑(口服阿司匹林、鼻內(nèi)酮咯酸、鼻內(nèi)賴氨酸-阿司匹林)在各個國家和地區(qū)均有所不同[3-4]。

雖然吸入和靜脈阿司匹林脫敏在歐洲和亞洲部分地區(qū)進行，這些方式通常需要使用鼻賴氨酸-阿司匹林，但并未在美國批準使用。美國最常見的治療方案包括口服阿司匹林，或者鼻內(nèi)注射酮咯酸和口服阿司匹林的聯(lián)合用藥。

2天口服阿司匹林脫敏方案：每間隔3 h給予一次，每次325 mg(第1天：40.5 mg，81 mg，162 mg，出院前3 h觀察；第2天：325 mg)。

2天鼻內(nèi)酮咯酸+口服阿司匹林脫敏方案：生理鹽水稀釋酮咯酸，鼻內(nèi)給藥。酮咯酸溶液由酮咯酸60 mg/2 mL與2.75 mL生理鹽水混合制成。酮咯酸劑量的間隔為30 min。單側(cè)鼻噴一次(1.26 mg)，雙鼻噴1次(2.52 mg)，雙鼻噴2次(5.04 mg)，雙鼻噴3次(7.56 mg)。60 min后，給予2次60 mg阿司匹林，兩次劑量之間90 min的觀察期。第2次60 mg后，出院前觀察3 h。第2天，分別給予150 mg和325 mg阿司匹林，間隔90 min或3 h，在出院前最后一次口服阿司匹林后再給予3 h的觀察期。該方案可降低不良反應(yīng)，具有良好的安全性。

1天阿司匹林脫敏方案：起始劑量為40～40.5 mg阿司匹林口服，然后每60到90分鐘增加劑量，分別為81 mg，162 mg，然后增加至325 mg。就1天口服阿司匹林方案的起始劑量而言，患者很少對極低劑量的口服阿司匹林有反應(yīng)，這表明在大多數(shù)情況下，以40.5 mg的劑量起始適當和安全。

無論采用何種方案，現(xiàn)在普遍認為脫敏治療的最大和最終劑量為325 mg。在任何脫敏方案中升級到下一劑量之前，應(yīng)對患者進行臨床評估，包括生命體征和肺活量測定或呼氣流量峰值測量肺功能，監(jiān)測鼻吸氣峰值流量也可以作為對上呼吸道的評估方法之一。

2 阿司匹林脫敏的不良反應(yīng)及應(yīng)對

如果進行阿司匹林脫敏過程中出現(xiàn)臨床癥狀和/或FEV1下降超過15%和/或鼻吸氣峰值流量減少20%以上，則可確診為AERD。不良反應(yīng)通常在給予60～80 mg的阿司匹林時觀察到，但仍具有個體差異。

通常情況下，患者會出現(xiàn)以下上呼吸道癥狀：鼻塞、清涕、打噴嚏、鼻眼部或耳部瘙癢、結(jié)膜充血和流淚。下呼吸道癥狀包括咳嗽、呼吸短促和氣喘?；颊咭部赡艹霈F(xiàn)皮膚癥狀，包括潮紅、蕁麻疹、血管性水腫和四肢風(fēng)團伴瘙癢。胃腸道表現(xiàn)包括消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉，腹痛絞痛也與全身肥大細胞激活的證據(jù)相關(guān)。與呼吸道癥狀一樣，這些癥狀的嚴重程度從輕微、短暫到嚴重和持續(xù)，差異很大。低血壓和喉部血管性水腫罕見，但需準備緊急搶救預(yù)案。

鼻充血可以用鼻內(nèi)抗組胺藥、鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素、鼻減充血劑和/或口服抗組胺藥治療。眼部反應(yīng)可用局部抗組胺藥治療。喉部反應(yīng)可用霧化腎上腺素或肌內(nèi)腎上腺素治療。呼吸短促和喘息的呼吸反應(yīng)可用霧化或吸入短效激動劑、短效抗膽堿能藥物、短效激動劑/抗膽堿能聯(lián)合治療或肌肉注射腎上腺素治療。胃腸道癥狀可以用止吐藥、PPIs和抗組胺藥物治療。蕁麻疹和血管性水腫使用口服抗組胺藥物治療。

無論采用何種方案，在出現(xiàn)臨床反應(yīng)后，患者應(yīng)接受治療和觀察3 h，以確保癥狀完全緩解。在癥狀緩解后，應(yīng)重復(fù)上次劑量的阿司匹林(或酮咯酸)，然后在脫敏期間繼續(xù)使用下一個更高的劑量。

3 阿司匹林長期口服維持治療的劑量和療程

在阿司匹林脫敏后，只要患者繼續(xù)每天服用325 mg或更高劑量的阿司匹林，他們就會對非選擇性COX抑制劑進行交叉脫敏?；颊咭部梢詮囊环NCOX抑制劑轉(zhuǎn)向另一種，而不失去脫敏狀態(tài)。如果患者停止阿司匹林治療，他們的NSAID耐受性可能會持續(xù)數(shù)天。如果脫敏患者錯過了超過2 d的阿司匹林，強烈建議在恢復(fù)治療前對他們進行重復(fù)脫敏評估。

阿司匹林長期維持的劑量：在患者對阿司匹林脫敏后，應(yīng)繼續(xù)每天服用阿司匹林。對于應(yīng)該提供給患者的阿司匹林的確切每天劑量，目前還缺乏統(tǒng)一的共識。然而，一些研究小組一致認為，阿司匹林的劑量應(yīng)至少為300 mg。建議患者開始服用阿司匹林650 mg，每天兩次，持續(xù)1～6個月。如病情穩(wěn)定，可酌情減量至325 mg每天兩次或一次。因此，每天300 mg或更大劑量的阿司匹林可能有助于治療鼻竇癥狀，但低于300 mg的劑量可能不會提供臨床益處。

阿司匹林長期維持的療程：建議嘗試為期6個月的阿司匹林治療的初始試驗期，以確定患者是否得到臨床改善。對于有效的患者，建議無限期地繼續(xù)服用阿司匹林。對于沒有臨床獲益的患者，可在6個月后停用阿司匹林。如果出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則應(yīng)該停止口服阿司匹林。一旦停止口服阿司匹林，應(yīng)該立即避免使用所有COX-1抑制劑。

需要接受阿司匹林治療的手術(shù)患者有兩種選擇。首先，阿司匹林可以在手術(shù)前2周完全停用。在這種情況下，阿司匹林不能在手術(shù)后重新啟動，除非進行脫敏治療。第2種選擇是將阿司匹林的劑量降低到325 mg，每天一次。決定使用哪個方案是基于手術(shù)考慮，通常由外科醫(yī)生做出。許多小手術(shù)，如結(jié)腸鏡檢查，可以在每天服用阿司匹林的情況下進行。停止阿司匹林改為布洛芬口服可能是維持脫敏的另一種選擇，但將限制阿司匹林的抗血小板作用。目前，沒有關(guān)于停用阿司匹林后的替代劑量遞增方案的數(shù)據(jù)，也沒有關(guān)于該方法的出血并發(fā)癥的安全性的數(shù)據(jù)。

4 阿司匹林長期口服維持治療的不良反應(yīng)

維持阿司匹林治療可能存在許多風(fēng)險和不良反應(yīng)。報告表明，停用阿司匹林通常是由于胃腸道不良反應(yīng)、鼻出血或耳出血，以及阿司匹林引起的皮疹。

胃腸道毒性是停用阿司匹林最常見的原因。臨床醫(yī)生在開始大劑量阿司匹林前，應(yīng)確保仔細審查患者胃十二指腸毒性的危險因素。對于胃腸道毒性風(fēng)險較高的患者或那些在開始服用大劑量阿司匹林后出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)的患者，添加PPI或蔗糖酸可能有益，必要時還考慮進行胃腸鏡檢查。

對于AERD的出血風(fēng)險尚未進行專門研究。在一般人群中，繼發(fā)于阿司匹林的出血最常發(fā)生在胃腸道。服用阿司匹林進行心血管疾病一級預(yù)防的患者胃腸道出血風(fēng)險增加約50%。腦出血在普通人群中非常罕見。對于使用阿司匹林進行心腦血管疾病一級預(yù)防的患者，出血性卒中的風(fēng)險非常低，然而高劑量阿司匹林仍需謹慎。

服用高劑量阿司匹林的AERD患者常出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞增多。AERD患者脫敏前后還應(yīng)該警惕Kounis綜合征的出現(xiàn)。

5 阿司匹林脫敏后維持口服治療的療效

1922年第1例AERD的患者接受ATAD治療。Berges-Gimeno等[5]研究對AERD脫敏患者進行了5年的隨訪，67%的患者報告有主觀癥狀改善，22%的患者報告癥狀沒有改善，或者由于不良反應(yīng)而停用阿司匹林。Walters等[6]一項為期10年的調(diào)查中，38%的AERD患者報告停止阿司匹林治療主要是由于不良反應(yīng)(26%)、缺乏臨床效果(26%)或需要接受手術(shù)(23%)。剩余62%繼續(xù)每天服用阿司匹林治療的患者中，絕大多數(shù)報告了顯著的臨床益處。

Tyrak等[7]報告了ATAD的療效預(yù)測指標。他們的研究觀察到34例ATAD治療有效的患者中，28例(82%)符合以下標準：經(jīng)過阿司匹林口服650 mg每天治療52周后，F(xiàn)EV1升高至少100 mL，ACQ-5評分至少下降0.5分，SNOT-22評分至少下降9分。此外，女性、高T2疾病的證據(jù)(較高的血嗜酸性粒細胞計數(shù)和較低的痰嗜中性粒細胞)和較大的上呼吸道疾病負擔(較高的SNOT-22評分)等均可預(yù)測ATAD應(yīng)答。

6 阿司匹林脫敏后維持口服治療的研究展望

雖然不是所有的AERD患者都會有應(yīng)答，但ATAD有潛力改善上呼吸道和下呼吸道癥狀，預(yù)防或延遲鼻竇手術(shù)，并提高大多數(shù)患者的生活質(zhì)量。選擇合適的患者進行阿司匹林脫敏/維持治療是必要的，對于臨床病史不確定的患者，應(yīng)考慮診斷阿司匹林激發(fā)試驗確定AERD的診斷。此外，與頻繁的鼻竇手術(shù)和現(xiàn)在可用于鼻息肉和嚴重2型哮喘的新生物制劑相比，ATAD是一種非常經(jīng)濟的治療選擇。應(yīng)考慮在所有符合條件的AERD患者中，作為改善臨床結(jié)果和延遲或防止未來鼻竇手術(shù)的一種手段。

盡管ATAD在AERD患者的臨床應(yīng)用已經(jīng)幾十年，但仍有許多未解的問題，特別是關(guān)于阿司匹林的長期維持治療，而非其他COX-1抑制劑，提供臨床益處的機制。此外，目前還沒有經(jīng)過臨床驗證的指標可以提前預(yù)測哪些AERD患者對ATAD應(yīng)答最好。需要進一步的工作確定一個特定的表型(或內(nèi)型)是否可能優(yōu)先應(yīng)答ATAD。最后，在用于哮喘和CRSwNP的新型生物制劑的時代，醫(yī)生仍然需要在AERD患者的管理中何時啟動這些治療達成共識。