章璐，劉曉亮，趙彥艷

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院臨床遺傳科，沈陽 110004）

真核細胞中1/3的蛋白質(zhì)為分泌蛋白和膜蛋白，通過經(jīng)典的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體依賴途徑被轉(zhuǎn)運至細胞膜或分泌到細胞外［1］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)分泌途徑的初始細胞器，核糖體翻譯的蛋白質(zhì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白和翻譯后修飾機制促使其折疊和組裝［2-3］。正確折疊和組裝的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排出點處富集［4］，通過外被蛋白質(zhì)復(fù)合體 （coat protein complex，COP） Ⅱ機制分選并運輸至高爾基體進一步加工。然而，蛋白質(zhì)的折疊時常發(fā)生錯誤，蛋白質(zhì)復(fù)合物也會因錯誤折疊影響組裝，從而出現(xiàn)各亞基的比例失衡［2，5］。為避免異常折疊蛋白或過剩亞基的堆積，真核細胞進化出一系列蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬、高爾基體質(zhì)量控制和質(zhì)膜質(zhì)量控制［2］。錯誤折疊的蛋白質(zhì)通常于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬傳遞至蛋白酶體或溶酶體降解，部分可從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)逃逸至高爾基體，經(jīng)高爾基體質(zhì)量控制回流至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或傳遞至溶酶體，進一步加工或降解［2］。質(zhì)量控制系統(tǒng)失衡將導(dǎo)致錯誤折疊的蛋白質(zhì)堆積，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞損傷，這是許多疾病的重要病理機制［6］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留蛋白1 （retention in endoplasmic reticulum 1，RER1） 主要表達于順式高爾基體，并動態(tài)存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體，能夠特異性識別跨膜結(jié)構(gòu)域 （transmembrane domain，TMD） 的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號，通過與COPⅠ結(jié)合，對錯誤折疊或未組裝亞基進行內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回流，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間形成快速的循環(huán)［7-9］。作為迄今為止唯一能識別TMD信號的受體［6］，RER1在高爾基體質(zhì)量控制中發(fā)揮著重要作用。為了更好地了解RER1的功能及其與人類疾病的相關(guān)性，本文總結(jié)、分析了RER1功能的研究進展。

1 RER1的結(jié)構(gòu)與功能

20世紀90年代，NISHIKAWA等［10］在分析酵母內(nèi)質(zhì)網(wǎng)整合蛋白Sec12p的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回流機制研究中首次描述了RER1。RER1基因隨后被克隆，并編碼由4個TMD組成的跨膜蛋白，其N末端和C末端結(jié)構(gòu)域游離于胞質(zhì)側(cè)。RER1表達于順式高爾基體并動態(tài)穿梭于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體，發(fā)揮檢索逃逸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留蛋白以及多聚復(fù)合物未組裝亞基的重要質(zhì)量控制功能［6，9，11］。對酵母、果蠅、斑馬魚、小鼠和人類的氨基酸序列進行對比發(fā)現(xiàn)，RER1存在3個高度保守的結(jié)構(gòu)域 （E106-W122、F141-F158、I160-F177），但上述氨基酸保守區(qū)并未發(fā)現(xiàn)與其蛋白質(zhì)質(zhì)量控制和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回流功能有關(guān)［6］。SATO等［9，12］的研究表明，Rer1p與膜蛋白的TMD中疏水中心的極性殘基相互作用，并通過C末端的類KKxx模序和2個Tyr殘基直接于COPⅠ結(jié)合，完成逃逸蛋白質(zhì)從高爾基體到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向轉(zhuǎn)運。ANNAER等［6］提出了RER1回流蛋白質(zhì)復(fù)合物中未組裝亞基的分子機制和功能模型，認為充分組裝的蛋白質(zhì)復(fù)合物掩蓋了RER1識別的TMD內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號；未組裝亞基暴露的TMD內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號與RER1結(jié)合，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回流。對于組裝部位以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為主的蛋白質(zhì)復(fù)合物，可以促進組裝和提高復(fù)合物的膜表達；而對于組裝部位以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體或順式高爾基體為主的蛋白質(zhì)復(fù)合物，則可能發(fā)揮抑制組裝和降低復(fù)合物膜表達的作用。

2 RER1在酵母中的底物

研究發(fā)現(xiàn)的首個RER1底物是酵母內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ⅱ型跨膜蛋白Sec12p。它通過TMD與Rer1p結(jié)合，實現(xiàn)正確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位，其靶向結(jié)合可能與Sec12p的TMD上天冬酰胺和谷氨酰胺殘基有關(guān)［7，11，13］。RER1突變導(dǎo)致Sec12p和Sec12-α交配因子融合蛋白錯誤定位［10，14］。SATO等［13］發(fā)現(xiàn)N358L、Q370L和N358Q370/LL突變型Sec12p的Rer1p依賴性減弱。另一個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ⅱ型跨膜蛋白Sed4p與Sec12p的TMD結(jié)構(gòu)極為相似，也通過Rer1p依賴機制作用于TMD，實現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位［13］。雖然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白Sec63p和Sec71p的拓撲結(jié)構(gòu)和Sec12p不同且無明顯的序列同源性，但Sec63p和Sec71p的MS63Lp和MS71Lp融合結(jié)構(gòu) （包含一個α交配因子） 顯示明顯的Rer1p依賴性，表明其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位也需要Rer1p的參與［14］。在Δrer1突變酵母細胞中，這些膜蛋白錯誤定位于順式高爾基體或液泡［7，12，14］。酵母信息素受體Ste2p表達于酵母細胞表面是交配所必需的，其P290D突變引入了天冬氨酸殘基于第7個TMD中，Rer1p參與該突變的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位，表達P290D突變型Ste2p的野生酵母細胞無法交配，而Δrer1突變酵母細胞恢復(fù)交配［15］。除了上述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留蛋白，Rer1p也對酵母的部分寡聚復(fù)合物發(fā)揮質(zhì)量控制功能。α1，2-甘露糖苷酶的Mns1p亞基TMD中含有Rer1p內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號，可結(jié)合Rer1p，實現(xiàn)從高爾基體到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的回流［16-17］。酵母鐵轉(zhuǎn)運子由Fet3和Ftr1亞基組成。S567L突變型導(dǎo)致Fet3p錯誤定位于液泡，表明Fet3p亞基TMD的絲氨酸殘基對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位具有重要意義。另外，F(xiàn)et3p和Ftr1p組成復(fù)合物后可能掩蓋S567位點，當缺乏FTR1時，未組裝的Fet3p快速逃逸至高爾基體，再經(jīng)TMD內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號依賴Rer1p回流至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)［11］。

3 RER1在哺乳動物細胞中的底物及其相關(guān)疾病

RER1基因不僅在小鼠脈絡(luò)膜叢發(fā)育過程中穩(wěn)定表達，而且在各種正常和癌變?nèi)梭w組織中也穩(wěn)定表達，適合作為發(fā)育的次優(yōu)選內(nèi)參基因和人類癌癥基因表達研究的內(nèi)參基因［18-19］。這表明了RER1在真核細胞生物中的表達穩(wěn)定性和功能重要性。此外，在小鼠囊胚階段敲除Rer1基因會導(dǎo)致早期胚胎致死，可見Rer1對哺乳動物的發(fā)育有至關(guān)重要的作用［6，20-21］。

3.1 γ分泌酶

γ分泌酶是由前咽缺陷蛋白1、早老蛋白、早老蛋白增強子2 （presenilin enhancer 2，PEN2） 和呆蛋白 （nicastrin，NCT） 4個亞基組成的多聚復(fù)合物［22］。其中PEN2和NCT這2個亞基已被證實是Rer1的底物［23-24］。

NCT是哺乳動物的Rer1p底物，其TMD結(jié)構(gòu)中的蘇氨酸、甘氨酸、絲氨酸、酪氨酸殘基，不僅是γ分泌酶完成復(fù)合物組裝的關(guān)鍵，也是與Rer1p結(jié)合的4種關(guān)鍵極性氨基酸殘基［23，25］。S681/L、T685Y686/LL和S681T685/LL突變型NCT顯著干擾Rer1p的結(jié)合，T670G674S681/3L、T670G674S681T685/4L和T670G-674S681T685Y686/5L突變型NCT與Rer1p的相互作用逐漸減少，表明這5個氨基酸是Rer1p結(jié)合所必需的。然而，這5個氨基酸恰巧是NCT和前咽缺陷蛋白1相互作用的關(guān)鍵［23］。因此，認為Rer1p與前咽缺陷蛋白1競爭性結(jié)合γ分泌酶NCT亞基，對γ分泌酶的組裝具有負調(diào)控作用，敲低RER1導(dǎo)致γ分泌酶膜表達增加［23，26］。PEN2亞基的第1個TMD內(nèi)的天冬酰胺極性殘基與Rer1結(jié)合，將該極性殘基突變?yōu)榱涟彼?（即N/L突變型） 后可部分破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留基序。Rer1負責(zé)將未組裝的PEN2逆向轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使尚未組裝完全的γ分泌酶完成組裝。Rer1表達下調(diào)造成PEN2在細胞表面堆積，導(dǎo)致尚未組裝完全的γ分泌酶不能正確完成組裝，而過表達Rer1促進了γ分泌酶的組裝和表達［24］。

至今為止，已發(fā)現(xiàn)90多種蛋白質(zhì)可作為γ分泌酶的底物，其中淀粉樣前體蛋白是最具代表性的底物之一［22］。γ分泌酶介導(dǎo)淀粉樣前體蛋白裂解，產(chǎn)生不同長度的β淀粉樣蛋白，其中長度更長的42-β淀粉樣蛋白更易聚集，形成阿爾茨海默病特征性老年色斑［27-28］。TANABE等［27］在小鼠成纖維細胞中發(fā)現(xiàn)泛素連接酶Syvn通過泛素化Rer1降低Rer1表達水平，從而調(diào)節(jié)NCT的成熟和定位以及β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。另外，有研究［29］采用CytoScan-HD芯片分析67例家族性和散發(fā)性阿爾茨海默病患者DNA，發(fā)現(xiàn)了編碼參與β淀粉樣蛋白代謝的RER1基因的拷貝數(shù)目變異。

Notch受體也是γ分泌酶的代表性底物。γ分泌酶參與激活Notch的級聯(lián)反應(yīng)，并在其中起關(guān)鍵的作用。目前，在多種人類疾病中發(fā)現(xiàn)缺乏Notch信號會干擾胚胎發(fā)育［22］。膜蛋白Tweety-同源物1可打破Rer1的平衡，導(dǎo)致γ分泌酶活性增強，進一步增強Notch信號，維持神經(jīng)干細胞的特性［30］。但HARA等［20］提出了相反的觀點，認為Rer1缺失導(dǎo)致Notch信號減弱。雖然關(guān)于Rer1與Notch的研究結(jié)果存在一些矛盾，但是Rer1對Notch信號有一定影響的觀點已得到認可。已知Notch信號是胰腺癌腫瘤干細胞的重要調(diào)控因子。最近的研究［31］顯示，RER1與胰腺癌的進展和不良預(yù)后有關(guān)，而缺氧誘導(dǎo)因子-1α是RER1的上游調(diào)控因子。

3.2 煙堿型乙酰膽堿受體

煙堿型乙酰膽堿受體是一個五聚體的配體門控離子通道，其中的α亞基是繼NCT和PEN2之后在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)的第3個Rer1底物，但γ亞基和δ亞基是否是Rer1的底物尚不明確［21，32］。與PEN2相類似，α亞基的第1個TMD中含有天冬酰胺極性殘基是其未組裝形式定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的關(guān)鍵［33］。Rer1在骨骼肌發(fā)生過程中表達上調(diào)，它特異性結(jié)合未組裝的α亞基，阻止未組裝的α亞基暴露在細胞表面。體外Rer1下調(diào)引起未組裝的α亞基逃離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并通過溶酶體途徑降解，小鼠體內(nèi)敲低Rer1導(dǎo)致細胞表面完整組裝的煙堿型乙酰膽堿受體數(shù)量減少，神經(jīng)肌肉接頭變?。?，21］。

骨骼肌煙堿型乙酰膽堿受體接收神經(jīng)肌肉接點神經(jīng)元處釋放的乙酰膽堿，誘導(dǎo)骨骼肌收縮。煙堿型乙酰膽堿受體亞基突變會導(dǎo)致先天性肌無力綜合征［21］。Rer1對煙堿型乙酰膽堿受體α亞基的作用，可能引發(fā)先天性肌無力綜合征。

3.3 視紫紅質(zhì)

視紫紅質(zhì)是視網(wǎng)膜視桿細胞中由視蛋白和視黃醛組成的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合蛋白。2014年，YAMASAKI等［34］的研究證明，Rer1p通過與視紫紅質(zhì)結(jié)合，參與調(diào)節(jié)視紫紅質(zhì)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留。他們比較了Rer1p對野生型、P23H、L40R和G51R突變型視紫紅質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留和細胞膜表達的影響，發(fā)現(xiàn)Rer1p表達降低增加了野生型視紫紅質(zhì)細胞膜表達水平，Rer1p過表達使更多未成熟野生型視紫紅質(zhì)滯留于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，P23H、L40R和G51R突變型視紫紅質(zhì)均發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留。有趣的是，Rer1p表達降低僅使位于第1個TMD的G51R突變型視紫紅質(zhì)細胞膜表達升高，而對P23H和L40R突變型視紫紅質(zhì)的細胞膜表達影響很小，這提示了Rer1p介導(dǎo)了G51R突變體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留［34］。

一些視紫紅質(zhì)的突變蛋白可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留和視桿細胞的退行性變，與單基因遺傳病色素性視網(wǎng)膜炎相關(guān)。G51R突變型視紫紅質(zhì)存在于診斷為色素性視網(wǎng)膜炎的患者中，而該突變的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積累依賴于Rer1p［6，34］。

3.4 外周髓鞘蛋白22 （peripheral myelin protein 22，PMP22）

PMP22是周圍神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成所需的質(zhì)膜蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，Rer1與野生型和部分突變型的PMP22相互作用，并且Rer1與PMP22的結(jié)合位點為靶蛋白TMD的極性殘基，包括亮氨酸殘基［35-36］和蘇氨酸殘基［36］。PMP22通過第1和第2個TMD的α螺旋與RER1形成結(jié)合界面，L16P和T118D突變分別發(fā)生于PMP22第1個和第2個TMD，增加了結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，突變型PMP22與RER1的有效結(jié)合自由能值均高于野生型 PMP22［36］。細胞水平敲低Rer1使分子量>46×103的L16P突變型PMP22水平增加，但對G150D突變型PMP22的水平無顯著影響。此外，Rer1和鈣連蛋白對L16P突變型PMP22的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留具有協(xié)同作用，兩者同時敲低比分別單獨敲低時L16P突變型PMP22的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放更顯著［35］。MARINKO等［37］的近期研究發(fā)現(xiàn)，RER1敲除細胞系中野生型、折疊錯誤的L16P突變型以及破壞糖苷化的N41Q突變型PMP22的轉(zhuǎn)運效率均增高，這一結(jié)果證實了RER1發(fā)揮對PMP22分泌途徑的早期質(zhì)量控制作用，并表明RER1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留不依賴于糖基化修飾。

PMP22在外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化施萬細胞中高表達，維持和促進致密髓磷脂的生長［35，37］。PMP22突變體過度聚積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致腓腸肌萎縮癥的遺傳性神經(jīng)病變。Rer1參與L16P突變型PMP22的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)積累，而L16P突變型PMP22發(fā)生在第1個TMD，造成1A型腓腸肌萎縮癥［35］。

3.5 電壓門控鈉離子通道 （voltage-gated sodium channels，Nav）

Nav屬于電壓門控離子通道超家族，是由1個α亞基和1個或2個β亞基組成，其中α亞基包含4個同源結(jié)構(gòu)域，且每個結(jié)構(gòu)域內(nèi)存在6個TMD，而β亞基內(nèi)含1個TMD［38-40］。小腦皮層的浦肯野細胞通過Nav1.6介導(dǎo)自發(fā)高頻放電，同時Nav1.1也與浦肯野細胞的興奮性密切相關(guān)［41-42］。VALKOVA等［39］在浦肯野細胞特異性敲除Rer1的小鼠中發(fā)現(xiàn)小腦浦肯野細胞形態(tài)正常，但軸突初始節(jié)段的Nav1.6數(shù)量減少，動作電位生成受損，小鼠表現(xiàn)出年齡依賴的進行性浦肯野神經(jīng)元丟失和運動障礙。在全腦敲除Rer1的小鼠中發(fā)現(xiàn)Nav1.6和Nav1.1表達水平均明顯下降，而同一超家族的鈣離子通道Cav2.1、鉀離子通道Kv3.3、Kv7.2和K-CL共轉(zhuǎn)運體KCC2水平無明顯變化。此外，缺乏Rer1只影響成熟的Nav1.6和Nav1.1的表達水平，而不引起不成熟的Nav1.6和Nav1.1堆積，表明不成熟Nav1.6和Nav1.1在逃逸了Rer1的質(zhì)量控制后發(fā)生降解［39］。Rer1對Nav1.6和Nav1.1質(zhì)量控制作用的分子機制目前尚不明確。

在浦肯野細胞中，無論是離子通道Nav突變，還是Rer1突變，都會導(dǎo)致共濟失調(diào)癥狀［43］。

3.6 α突觸核蛋白

α突觸核蛋白是一種表達于突觸前神經(jīng)末梢的蛋白質(zhì)。2017年，PARK等［44］報道了RER1對α突觸核蛋白的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留和表達的影響。RER1過表達可顯著降低野生型和A30P、A53T和E46K三種突變型α突觸核蛋白的表達水平，而C末端缺失的RER1Δ25 （喪失內(nèi)質(zhì)網(wǎng)回流功能） 過表達沒有上述作用。RER1對β突觸核蛋白的表達沒有影響，提示其對α突觸核蛋白的特異性調(diào)節(jié)。NAC結(jié)構(gòu)域缺失的α突觸核蛋白Δ71-82突變體破壞了RER1的調(diào)節(jié)作用，表明RER1對α突觸核蛋白的作用在于其NAC結(jié)構(gòu)域的疏水核心。此外，通過檢測RER1與泛素連接酶NEDD4相互作用和蛋白酶體抑制劑處理，鑒定RER1可能通過泛素-蛋白酶體降解途徑降低α突觸核蛋白的表達水平［44］。

α突觸核蛋白的異常轉(zhuǎn)運和堆積可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞毒性，參與帕金森病的發(fā)病機制，促進α突觸核蛋白降解，降低其在神經(jīng)元的基礎(chǔ)水平，可作為治療帕金森病的一種方法［44］。

3.7 其他底物

人類ether-à-go-go相關(guān)基因 （human ether-à-go-go related gene，hERG） 鉀離子通道，即電壓門控鉀離子通道KCNH2，是心肌細胞動作電位3期復(fù)極化的主要離子通道。最近我國學(xué)者在對野生型和A561V突變型hERG的研究中發(fā)現(xiàn)，A561V突變型hERG發(fā)生胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙和細胞膜表達減少，敲低Rer1表達可促進部分相對成熟hERG蛋白的順向轉(zhuǎn)運［45］。該研究提示了hERG鉀離子通道可能為Rer1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留底物，二者相互作用的分子機制尚未鑒定。Rer1對hERG鉀離子通道的轉(zhuǎn)運異常，導(dǎo)致錯誤折疊的hERG鉀離子通道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留而成熟的hERG鉀離子通道質(zhì)膜水平減少，這可能與遺傳性長QT綜合征的發(fā)病機制有一定的相關(guān)性［45］。

γ氨基丁酸A型受體是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行組裝的重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)受體，是由α1亞基、β2亞基和γ亞基組成的五聚體。神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育下調(diào)基因4-2單倍體不足小鼠腦組織中，Rer1與γ氨基丁酸A型受體的α1亞基的相互作用較野生型強，且α1亞基更多地保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中［46］。該基因編碼的泛素連接酶Nedd4-2通過結(jié)合Rer1的36STPY39基序影響Rer1泛素化水平，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和癲癇發(fā)作起保護作用［46］，但Rer1通過介導(dǎo)γ氨基丁酸A型受體的α1亞基增強癲癇易感性需要更多數(shù)據(jù)加以闡明。

4 其他RER1相關(guān)疾病

1p36缺失綜合征是人類最常見的末端缺失綜合征，在新生兒中發(fā)病率約為1/5 000［47］。人類RER1基因位于染色體1p36.32，該位點在單體1p36中缺失。關(guān)于前囟門異常 （chr1：1-2425918）、甲狀腺功能減退 （chr1：1-4643481）、癲癇 （chr1：2045453-2622423） 和先天性心臟缺陷 （chr1：1916589-3429762）的關(guān)鍵區(qū)域包含了RER1（chr1：2391841-2405436） 位點［47］。但是RER1單倍體不足是否引發(fā)1p3相關(guān)癥狀，仍不確定［6］。

半乳凝素1表達升高與肝細胞癌不良預(yù)后和侵襲性轉(zhuǎn)移有關(guān)。在半乳凝素1下調(diào)的轉(zhuǎn)移性肝細胞癌細胞中發(fā)現(xiàn)RER1表達下調(diào)，增加RER1表達后，癌細胞的遷移和侵襲能力顯著升高。并且，在肝細胞癌組織中發(fā)現(xiàn)RER1過表達，這與半乳凝素1的表達呈正相關(guān)。說明半乳凝素1通過上調(diào)RER1，促進肝細胞癌細胞的遷移和入侵［48］。

ZHENG等［49］通過全基因組薈萃分析發(fā)現(xiàn)11個與血漿維生素C水平相關(guān)的獨立基因組位點，其中包括RER1基因，它可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激相關(guān)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，RER1是目前已知的唯一識別底物TMD內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留蛋白，通過與COPⅠ結(jié)合，實現(xiàn)底物的逆向運輸。當前對RER1的研究主要集中在酵母和哺乳動物，但已鑒定的RER1底物數(shù)量卻不多。進一步探索RER1的潛在底物及其相互作用分子機制、分析RER1保守區(qū)域結(jié)構(gòu)，對完善RER1的生理作用具有重要意義，可為治療相關(guān)疾病提供新靶點。RER1的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留作用引起持續(xù)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，造成神經(jīng)元病變，可能是癲癇發(fā)病的新機制。RER1單倍體不足可能與1p36缺失綜合征相關(guān)癥狀有關(guān)。另外，已知部分突變型底物雖與RER1緊密結(jié)合，但RER1對其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位無明顯影響，提示細胞內(nèi)存在其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留機制，RER1與其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留機制是否相互作用可能是未來的研究方向。