小兒氨酚黃那敏顆粒致發(fā)疹型藥疹1 例

盧美秋 鐘延峰

1 病例資料

患兒, 女, 5 歲6 個月, 體重16 kg, 因“全身反復皮疹伴瘙癢3 d”于2022 年8 月16 日入院?；純杭韧啻胃忻皶r曾服用過小兒氨酚黃那敏顆粒(曾用名：小兒速效感冒沖劑)未出現(xiàn)過敏情況, 否認食物、藥物過敏史?；純耗赣H代訴患兒8 月13 日因出現(xiàn)流清鼻涕、頭痛, 無發(fā)熱、惡心嘔吐, 給予小兒氨酚那敏顆粒(江西藥都仁和致藥有限公司, 規(guī)格：3 g, 每袋含對乙酰氨基酚125 mg、馬來酸氯苯那敏0.5 mg、人工牛黃5 mg)3 g/次口服, 共計服用2 包, 服藥后頭痛緩解, 流涕好轉?；純? 月14 日晚放學回家其母發(fā)現(xiàn)其胸背部皮膚起皮疹, 為多數(shù)針尖至米粒大小紅色斑疹及斑丘疹, 伴明顯瘙癢, 逐漸加重, 皮疹發(fā)至軀干四肢皮膚,患兒母親給予患兒口服“氯雷他定顆粒及西替利嗪滴劑(具體劑量不詳)”治療24 h 后皮疹未消退, 并且增多, 瘙癢加重, 影響睡眠。為進一步治療, 8 月16 日就診于本院, 門診擬“發(fā)疹型藥疹”收入院。入院查體：體溫(T) 36.8℃, 脈搏(P) 112 次/min, 呼吸頻率(R)22 次/min, 血壓(BP) 90/56 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；血細胞分析：白細胞計數(shù)(WBC) 11.68×109/L ↑, 中性粒細胞(N) 8.23×109/L ↑, 中性粒細胞百分比(N%)70.40%↑, 淋巴細胞(LYM) 2.18×109/L, 淋巴細胞百分比(LYM%) 18.7%↓, 嗜酸性粒細胞(E) 0.57×109/L ↑,紅細胞計數(shù)(RBC) 4.81×1012/L, 血小板計數(shù)(Plt)197.00×109/L；C 反應蛋白(CRP) 14.67 mg/L ↑；新型冠狀病毒(COVID-19)-；電解質正常；生化檢查無異常；心肺腹未見異常；雙側扁桃體紅腫。皮膚科檢查情況：頸部、軀干、四肢近端皮膚見廣泛密集分布針尖至米粒大小淡紅色斑疹及斑丘疹, 對稱分布, 顏色淡紅, 以軀干為重, 皮損稍突出皮膚, 抓痕明顯, 無明顯血痂,皮溫升高, 無融合, 皮疹間可見正常皮膚；軀干未見明顯風團、水皰、糜爛；口腔、外陰黏膜未見糜爛。

入院后向患兒母親交代病情, 囑患兒停用可疑致敏藥物, 并囑其多飲水促進藥物排泄, 加強皮膚護理,預防感染。醫(yī)囑給予地塞米松磷酸鈉注射液4 mg, i.v.,q.d.抗炎；馬來酸氯苯那敏注射液8 mg, i.m., q.d., 聯(lián)合鹽酸左西替利嗪口服液5 mg, p.o., q.n.抗組胺止癢；葡萄糖酸鈣注射液5 ml, i.v., q.d.改善血管通透性；復方甘草酸苷片25 mg, p.o., t.i.d.非特異性抗炎抗過敏；外用爐甘石洗劑、丙酸氟替卡松乳膏局部對癥治療。住院5 d 后, 頸部、軀干、四肢近端皮膚紅斑基本消退,丘疹變平, 瘙癢較前緩解, 睡眠改善, 飲食正常, 大小便均正常, 予以出院。出院醫(yī)囑：①保持局部皮膚清潔,避免燙洗, 忌食用辛辣刺激性食物, 避免服用過敏藥物；②繼續(xù)鞏固住院期間治療, 出院帶藥：鹽酸左西替利嗪口服溶液, 5 ml, p.o., q.n.；醋酸潑尼松片10 mg,p.o., 早飯后頓服；冰片爐甘石洗劑、丙酸氟替卡松乳膏適量外用。

2 討論

藥疹亦稱藥物性皮炎, 是指藥物通過口服、注射、吸入等各種途徑進入人體后引起的人體皮膚、黏膜炎癥性皮損, 嚴重者可累及機體的其他系統(tǒng)［1］。藥疹是藥物不良反應(ADR)的一種表現(xiàn)形式, 往往與個體特殊體質以及藥物特殊因素有關。要想簽別診斷皮疹是否為藥疹, 一定要詢問用藥史, 如果皮疹前未用藥就不能診斷為藥疹。藥疹有潛伏期, 首次用藥至出現(xiàn)皮疹一般需要4～20 d 左右的潛伏期, 再次用藥時藥物過敏發(fā)生的很快, 數(shù)分鐘至24 h 內即可發(fā)病。藥疹病情的輕重與藥物的藥理及毒理作用、劑量無關。發(fā)疹型藥疹是藥疹的一個分型, 是藥疹中最常見的類型, 常見于應用青霉素(尤其是半合成青霉素)及磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類、巴比妥類藥物的患兒, 也可因其他藥物引起。皮損多在首次用藥1 周內出現(xiàn), 發(fā)病突然。典型的皮損表現(xiàn)為針尖至粟粒大小的紅色斑丘疹, 密集對稱分布, 瘙癢明顯, 嚴重者可伴發(fā)瘀點［2］。

患兒此次服用2 包小兒氨酚黃那敏顆粒, 第2 天出現(xiàn)藥疹不良反應, 不良反應的發(fā)生時間與使用小兒氨酚黃那敏顆粒存在合理的時間關系；查閱小兒氨酚黃那敏顆粒的說明書, 說明書上記載的不良反應包括皮疹, 皮疹是藥疹的一種皮膚病變表現(xiàn), 藥疹的發(fā)生符合已知的不良反應類型；患兒停止服用可疑藥物, 進行抗過敏等對癥治療后皮疹減輕；患兒出現(xiàn)藥疹不良反應后未再次使用小兒氨酚黃那敏顆粒, 根據我國藥品不良反應關聯(lián)性評價標準［3］的判斷, 患兒藥疹不良反應的發(fā)生是小兒氨酚黃那敏顆粒所致為“很可能”。再根據諾氏評估量表［4］, 該不良反應得分為7 分, 提示藥疹與小兒氨酚黃那敏顆粒“很可能”相關。見表1。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表(分)

小兒氨酚黃那敏顆粒為感冒用藥類非處方藥藥品,由對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、人工牛黃等組成的復方制劑, 對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用且短期使用常規(guī)劑量不良反應輕微, 常作為首選退熱藥［5］；馬來酸氯苯那敏抗組胺可以緩解感冒導致的鼻塞流涕癥狀；人工牛黃具有清熱解毒、開竅鎮(zhèn)驚的功效, 是臨床常用的感冒藥［6］, 該藥物說明書記載的不良反應為頭暈、乏力、惡心、上腹不適、口干、食欲缺乏和皮疹等。通過查詢萬方、中國知網、維普等中文網站, 輸入“小兒氨酚黃那敏顆粒”、“藥疹”、“不良反應”等關鍵詞,未發(fā)現(xiàn)小兒氨酚黃那敏顆粒導致發(fā)疹型藥疹的報道。如今隨著藥物用藥人群的不斷增多及藥物濫用等, 臨床上越來越多關于對乙酰氨基酚導致藥疹不良反應的報道［7-10］。有學者的一項調查非甾體抗炎藥致重癥藥疹的結果提示發(fā)生率最高的藥物為對乙酰氨基酚［8］,另有學者通過調查藥疹發(fā)生率中引起藥疹發(fā)生的致敏藥物中抗菌藥物導致的情況最多, 其次為解熱鎮(zhèn)痛藥物、中藥制劑、生物制劑、消化系統(tǒng)藥物, 解熱鎮(zhèn)痛類藥物中以復方感冒制劑、單方對乙酰氨基酚制劑及小兒氨酚黃那敏顆粒所致藥疹構成比最高, 由于兒童感冒時癥狀多樣, 使用復方制劑較多, 因此復方感冒制劑及小兒氨酚黃那敏顆粒引起兒童發(fā)生藥疹最為常見［9］。對乙酰氨基酚為解熱鎮(zhèn)痛藥, 其引起的不良反應有惡心、嘔吐、腹痛等消化道不適以及出汗、皮膚蒼白等, 少數(shù)患兒用藥后可能出現(xiàn)過敏性皮炎的情況,如皮膚瘙癢、皮疹, 除此之外, 還有粒細胞缺乏、貧血及肝腎功能的損害、血小板減少等不良反應［10］, 對乙酰氨基酚所致不良反應各年齡段中0～10 歲兒童占比最高, 從對乙酰氨基酚導致皮疹發(fā)生時間來看, 皮疹的發(fā)生多在用藥1～2 d 后出現(xiàn)［11］?；純捍舜问褂眯喊狈狱S那敏顆粒引起藥疹的主要原因很可能與對乙酰氨基酚這一成分組成有較大關系, 具體是哪種藥物成分引起的還需要進行藥物“再激發(fā)”試驗, 才能明確判斷。然而每個藥物從理論上說均存在引起藥疹的風險性［12］, 抗組胺抗過敏藥馬來酸氯苯那敏也有可能導致過敏, 人工牛黃作為中藥成分, 也有導致藥疹的可能［13-15］, 藥物成分越多, 或者聯(lián)合用藥越多, 越容易導致不良反應的發(fā)生, 因此使用小兒氨酚黃那敏顆粒時需多留意皮膚是否發(fā)生藥疹等不良反應。

藥疹的發(fā)病機制錯綜復雜, 臨床上藥疹的發(fā)病機制分為變態(tài)反應及非變態(tài)反應兩大類型, 其中多數(shù)藥疹是以變態(tài)反應這個類型為主。藥物在人體內激發(fā)皮膚變態(tài)反應的能力取決于多種因素, 包括藥物的分子特性、藥物代謝的個體差異、遺傳背景及接受藥物時的個體狀況等。對乙酰氨基酚致發(fā)疹型藥疹的發(fā)病病機制目前尚不明確, 發(fā)疹型藥疹屬于Ⅳ 型變態(tài)反應,Ⅳ型變態(tài)反應的機制是藥物(半抗原)及其代謝產物,經過抗原提呈細胞處理后, 以抗原肽或分子復合物的形式提呈給具有相應抗原識別受體的Th 細胞和Tc細胞, 使之分化增殖, 成熟為效應T 細胞(炎性T 細胞), 當再次暴露于某藥時, 炎性T 細胞可釋放腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素γ(IFN-γ)和白細胞介素-2(IL-2)等細胞因子, 激活巨噬細胞和NK 細胞, 導致局部T細胞介導的炎癥［16］。由于效應T細胞在皮膚中高度聚集, 并且其是一種前哨細胞, 滲透的抗原能夠很快刺激效應T細胞, 再加上人體皮膚具有密集的樹突狀細胞網絡, 由此, 皮膚必定會遭受變態(tài)反應的影響［17］, 皮膚的受損可表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹。有學者認為,對乙酰氨基酚導致過敏反應與所服用的藥物劑量無關聯(lián), 其理由是對乙酰氨基酚和其代謝分解的產物主要是抗原與半抗原物質, 當這些物質進入到人體后就能引起人體的體液免疫以及細胞性免疫產生炎性介質,因而造成組織損傷或引起機體生理功能障礙［18］。本病例患兒既往多次感冒曾服用過小兒氨酚黃那敏顆粒而未出現(xiàn)藥物過敏情況, 這次藥物變態(tài)反應經口服抗組胺藥對癥治療2 d 不能控制病情并且加重而住院, 屬于嚴重的不良反應, 其原因可能與個體因素有關, 機體病理或生理狀態(tài)會影響個體因素, 人體內環(huán)境的改變也會影響個體因素, 因此同一個體在不同時期對藥物的敏感性也不同, 耐受性大小會出現(xiàn)差異。

隨著兒童用藥人群的增多, 小兒氨酚黃那敏顆粒在臨床上導致藥疹的情況越來越多見, 其不良反應不容忽視。由于藥疹的發(fā)生率較高, 部分患兒曾經有藥物過敏史, 因而在用藥之前要詳細詢問患兒是否有藥物過敏史, 選擇藥物時還要注意同類藥物的交叉過敏反應。為減少藥疹的發(fā)生, 要杜絕藥物濫用, 盡可能減少用藥品種數(shù)量, 選擇最安全的給藥途徑方式, 對過敏體質者優(yōu)先選擇無致敏性或者致敏性較低的藥物,格外留意復方制劑藥物中含有的已知過敏藥物成分,兒童用藥時要盡可能減少聯(lián)合用藥。若患兒出現(xiàn)了藥疹要囑咐其多飲水, 嚴重者可靜脈輸液促進藥物排出體外, 及時治療并發(fā)癥, 盡快消除藥物所導致的不良反應。發(fā)疹型藥疹患兒一般情況良好, 50%以上患兒的病程約為1～2 周, 需及時治療, 避免向重型藥疹發(fā)展［2］, 輕型藥疹患兒可給予不良反應小的第二代抗組胺藥物, 改善血管通透性的鈣劑如葡萄糖酸鈣、維生素C 等, 若有必要可予以小劑量口服糖皮質激素如醋酸潑尼松。嚴重型藥疹要依據患兒的病情及時足量使用靜脈用糖皮質激素, 也可聯(lián)合人血丙種免疫球蛋白中和致敏抗體, 并且積極防治繼發(fā)感染。