父方高齡因素對妊娠不良結(jié)局的影響

夏珣，唐華貴，林上福，夏薇，于曄，劉倩

深圳市南山區(qū)婦幼保健院，深圳 510000

由于育齡人群受教育時間延長、工作壓力增加、生育觀改變等，女性和男性推遲生育的趨勢愈顯。分娩年齡35 歲以上（含）的女性為高齡產(chǎn)婦，孕產(chǎn)婦高齡與流產(chǎn)率、產(chǎn)科并發(fā)癥和圍產(chǎn)期死亡率的增加有關(guān)。一些研究表明，父方高齡對精子質(zhì)量、流產(chǎn)率、胎兒結(jié)構(gòu)異常、嬰兒出生體重和童年～成人疾病有影響[1～5]；然而，也有研究指出，父方高齡與不良出生結(jié)局、胎兒非整倍體異常無顯著關(guān)聯(lián)[6～10]。本研究通過分析較大樣本數(shù)據(jù)，評估獨立的父方高齡因素對圍產(chǎn)期風(fēng)險的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011 年1 月至2020 年12 月于深圳市南山區(qū)分娩且父方年齡有記錄的產(chǎn)婦185104 例進行回顧性隊列研究，分析量化父方高齡因素對妊娠不良結(jié)局的影響。本研究所有信息來源于深圳市婦幼健康信息管理系統(tǒng)，并已獲得南山區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所使用數(shù)據(jù)由產(chǎn)檢、助產(chǎn)及隨訪的醫(yī)務(wù)人員收集、錄入，并經(jīng)過市、區(qū)級婦幼機構(gòu)的審核和質(zhì)控。以父方年齡為暴露因素，對父方年齡進行連續(xù)和明確的分類，父方年齡分為3 組（＜40 歲，40～49 歲，≥50歲）。妊娠不良結(jié)局包括以下9 組：子癇前期、子癇、妊娠糖尿病、胎盤早剝、產(chǎn)后出血≥500 mL、早產(chǎn)、胎膜早破、死胎、胎兒結(jié)構(gòu)畸形。

本研究中妊娠不良結(jié)局的納入標(biāo)準(zhǔn)：①子癇前期：診斷為妊娠期高血壓、妊娠合并高血壓、子癇前期的孕產(chǎn)婦；②子癇：在子癇前期的基礎(chǔ)上發(fā)生不明原因的抽搐；③妊娠期糖尿?。喝焉锲诎l(fā)生或確診的糖尿??；④胎兒結(jié)構(gòu)畸形：包括腦脊膜膨出、無腦兒、脊柱裂、先天性心臟病、先天性膈疝、臍膨出、腹裂、肢體缺損、唇腭裂、尿道下裂等；⑤胎盤早剝：妊娠20 周后或分娩期，正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部從子宮壁剝離；⑥產(chǎn)后出血≥500 mL：胎兒娩出后24 h 內(nèi)出血量超過500 mL 者；⑦胎膜早破：臨產(chǎn)前胎膜自然破裂；⑧死胎：妊娠20 周以后胎兒在子宮內(nèi)死亡；⑨早產(chǎn)組：妊娠＜37 周活產(chǎn)。均由末次月經(jīng)及早孕超聲核實孕周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有家族遺傳病史；②父方和母方基本信息錄入不全者。

1.2 統(tǒng)計方法

通過R（V4.1.2）軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用logistic regression analysis 和generalized linear model 方法量化父方年齡對妊娠不良結(jié)局變量的影響。通過孕婦年齡、種族、受教育程度計算校驗后的OR 值和95%可信區(qū)間評價父方高齡因素對于不同不良結(jié)局的影響。

2 結(jié)果

2.1 父母的基本情況

父方年齡15～85 歲，中位數(shù)為31 歲（四分位差，27～34 歲）。孕婦年齡14～51 歲，中位數(shù)為29 歲（四分位差，26～32 歲）。隨著父方年齡的增加，母方年齡也相應(yīng)增加，但不是呈線性增加。父方年齡＜40 歲，母方年齡多為20～34 歲（占91.26%）；父方年齡為40～49歲，母方多為＞35 歲（占56.48%）；父方年齡≥50 歲，母方年齡為20～34 歲者占58.80%，母方年齡為≥35 歲者占40.98%。父方年齡≥50 歲者，孕婦受教育程度低于大學(xué)或大專的占比更高。父方年齡越大，母方非漢族比例越高。父方年齡≥40 歲者，父方抽煙、喝酒的比例更高。見表1。

2.2 未經(jīng)校正的分析

在未經(jīng)校正的分析中，父方高齡組（40～49 歲組和≥50 歲組）妊娠并發(fā)癥風(fēng)險較高，父方年齡＜40 歲組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率較低。父方年齡≥50 歲組子癇前期發(fā)病率最低，子癇發(fā)病率最高，該組子癇前期和子癇的病例數(shù)少于其他父方年齡組，如表2 所示。

表2 按父方年齡分組妊娠合并癥發(fā)生率%（n）Tab.2 Incidence of pregnancy complications grouped by paternal age groups % (n)

2.3 校正后分析

調(diào)整母方的年齡、民族、受教育程度因素，使用logistic regression analysis 和generalized linear model 分析父方高齡與妊娠不良結(jié)局的關(guān)系，父方年齡的增長與妊娠期高血壓疾病、子癇、早產(chǎn)、結(jié)構(gòu)畸形、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎膜早破、死胎的發(fā)病率顯著增加沒有關(guān)系。提示父方年齡對不良妊娠結(jié)局無獨立影響，觀察到的父方年齡的影響主要歸因于母方年齡。在順產(chǎn)或非順產(chǎn)的妊娠結(jié)局中也有類似發(fā)現(xiàn)。優(yōu)化后的分析從分析模型中去除母方年齡，只錄入不同的父方年齡，上述分析中沒有顯著改變OR值，見表3。

表3 父方高齡對順產(chǎn)或者非順產(chǎn)妊娠不良結(jié)局風(fēng)險影響Tab.3 Influence of paternal advanced age on risk of adverse outcomes of vaginal or non-vaginal pregnancy

3 討論

隨著夫妻延遲生育，高齡對于生育的影響越來越重要。高齡產(chǎn)婦的定義很清楚地明確了風(fēng)險和影響，然而，父方高齡尚沒有一個能被廣泛接受的定義，父方高齡的妊娠結(jié)果也沒有得到很好的解釋。隨著父方年齡的增加，夫妻雙方也更傾向于接受剖宮產(chǎn)方式，而剖宮產(chǎn)也存在其風(fēng)險。本研究結(jié)果提示，父方高齡不會增加妊娠期不良結(jié)局的風(fēng)險；對母方年齡和其他混雜的危險因素進行調(diào)整后，子癇前期、子癇、妊娠糖尿病、胎盤早剝、產(chǎn)后出血（≥500 mL）、早產(chǎn)、胎膜早破、死胎、結(jié)構(gòu)畸形的風(fēng)險沒有隨著父方年齡的增長而顯著增加。

2014 年Stern 等人[11]的一項280804 例分娩研究中，母方≤40 歲，評估父方年齡和早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)父方年齡較大與上述風(fēng)險的增加無明顯關(guān)系。本研究與之一致。

一項樣本量超過500 萬人的回顧性隊列研究指出，父方年齡越大，出生缺陷的風(fēng)險越高[12]。但該項研究數(shù)據(jù)表明，出生缺陷風(fēng)險的增加表現(xiàn)為發(fā)病率增加0.4%，因此，該結(jié)果可能并不具備實際臨床意義。本研究中，隨著父方年齡的增長，雖然胎兒結(jié)構(gòu)畸形的發(fā)生率有輕微增加，但無統(tǒng)計學(xué)意義。胎兒結(jié)構(gòu)畸形的OR 值未增加，根據(jù)母方年齡校正后的OR 值無明顯改變，不具有統(tǒng)計學(xué)意義。這兩項研究有樣本量的差異，但具有類似的結(jié)果。

本研究有一定的局限性。回顧性使用信息系統(tǒng)中記載的出生數(shù)據(jù)，變量錄入的準(zhǔn)確性可能會影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。從2011 年到2020 年，深圳市南山區(qū)信息系統(tǒng)中有父方年齡記錄，而2011 年前信息系統(tǒng)中沒有父方年齡的記錄，因此限制了可分析的數(shù)據(jù)量。另外，無法評估長期結(jié)果，本研究是基于出生時錄入的數(shù)據(jù)，不足以評估出生后的兒童或成人疾病。此項研究僅限于深圳市南山區(qū)，可能無法代表所有孕婦。盡管本研究樣本量超過18 萬，但是小幅度的風(fēng)險增加或減少可能無法檢測到其統(tǒng)計學(xué)意義。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)父方高齡與妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險增加不顯著相關(guān)；在調(diào)整母方年齡和其他危險因素的影響后，觀察到父方高齡情況下妊娠不良結(jié)局頻率的增加不顯著，表明母方年齡可能是夫婦推遲生育、產(chǎn)生妊娠不良后果的主要因素。此結(jié)果可能有益于臨床咨詢，尤其是與父母年齡相關(guān)的妊娠風(fēng)險咨詢。