慢性乙型肝炎合并代謝性疾病罹患肝細胞癌的風險分析

萬明月 王曉琳 徐玉敏 謝青

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)為全球第五大常見腫瘤,每年有近100萬人死于HCC。目前,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)感染是我國HCC發(fā)生的最重要病因,雖然疫苗接種顯著降低年輕一代乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染率,我國HBV現(xiàn)癥感染率也持續(xù)降低,但由于我國人口的高HBV感染率,預計在未來幾十年內HBV相關的HCC仍將持續(xù)增加[1]。近年來,代謝性疾病逐漸成為HCC的重要病因。代謝性疾病全身表現(xiàn)為代謝綜合征(metabolic syndrome,MS),指人體蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質代謝發(fā)生紊亂,臨床表現(xiàn)包括向心性肥胖、空腹血糖升高、高血壓、甘油三酯升高和高密度脂蛋白降低等[2]。代謝性疾病肝臟表現(xiàn)為代謝功能障礙相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD),定義為存在肝脂肪變性伴以下任一項:①超重或肥胖或腹型肥胖;②血糖異?；?型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM);③血壓升高;④血脂升高;⑤高密度脂蛋白下降。2020年初,由澳大利亞Jacob George教授牽頭的國際共識小組發(fā)表過一則聲明,即《代謝功能障礙相關性脂肪肝疾病的新定義:國際專家共識聲明》,建議將非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)名稱改為代謝相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),學術各界對此存在爭議[3]。2023年6月24日,由美國肝病研究學會牽頭成立的指導委員會經(jīng)商討,同意將NAFLD更名,但不同意更改為MAFLD,而改為MASLD。新的定義采用肯定性而非排他性診斷方法,明確指出MASLD可以發(fā)生在酒精濫用、慢性嗜肝病毒感染等其他肝病的個體,也除外了“特發(fā)性或隱源性”脂肪性肝病患者,使得MASLD的診斷變得更加務實。本文旨在綜述CHB合并代謝性疾病罹患HCC的風險,為臨床監(jiān)測和干預HCC提供參考。

一、HBV病毒高載量仍是HCC的重要原因

CHB合并代謝疾病導致HCC相關機制的研究,仍應重點考慮HBV病毒的影響。即使合并多種代謝危險因素,未感染HBV的人群HCC的發(fā)病率及肝臟疾病相關病死率也比CHB患者低10倍左右,顯示HBV對于HCC的強烈致病效應[4]。此外,代謝性疾病與CHB患者的致癌作用與HBV載量密切相關,HBV-DNA≥100萬U/mL患者的HCC 10年累積發(fā)病率約為10%;而當HBV-DNA<1萬U/mL時,HCC的風險不再與病毒載量相關,而更多受代謝危險因素影響。當代謝危險因素≥3個時,對HBV-DNA<1萬U/mL患者患HCC影響最大[4]。高病毒載量的CHB患者,HCC的發(fā)生率與代謝危險因素無明顯關聯(lián),低病毒載量的CHB患者,代謝危險因素則與其HCC的發(fā)生有關,反映了HBV病毒高載量仍然是HCC的重要誘因。

二、HBV感染干擾肝臟營養(yǎng)物質代謝過程

與未感染HBV的受試者相比,CHB患者高血脂、高血糖和MASLD的患病率明顯降低,這提示HBV DNA載量與代謝危險因素負擔之間可能存在反向關聯(lián)。與普通人群相比,HBV感染者有較低的脂肪肝患病率[5],中國的一項病例對照研究表明,HBV現(xiàn)癥感染與MASLD風險降低及高血脂患病率降低有關[6]。其可能機制為:HBV X蛋白通過增加N-乙酰葡糖胺基轉移酶-Ⅲ的表達,抑制載脂蛋白B分泌,而較低的載脂蛋白B與較低的MASLD患病率相關[7]。但HBV感染對MASLD的潛在保護機制,可能被HBV引起的代謝功能障礙致MASLD的風險抵消,HBV與宿主代謝之間的復雜相互作用尚未完全闡明,值得進一步研究。

三、代謝性疾病顯著增加CHB患者罹患HCC風險

無論是單一代謝疾病(如肥胖和T2DM),還是整體代謝危險因素高負擔,均與HCC及肝臟相關病死率增加相關,在CHB患者中表現(xiàn)尤其明顯[4]。

(一)向心性肥胖增加HCC發(fā)生風險 肥胖是否為HCC發(fā)生和相關死亡的獨立危險因素尚有爭議,但已有研究表明向心性肥胖人群罹患HCC風險顯著增加。隨著體重指數(shù)(body mass index,BMI)的增加,HCC的發(fā)生率和病死率均增加。有趣的是,極端肥胖與HCC沒有顯著關系[8],但低BMI與非HCC的肝病患者的不良預后相關[9]。早期研究報道稱肥胖與全球HCC風險增加4.0倍有關[10],但在多元回歸模型中觀察到肥胖受試者的HCC風險增加不顯著。在調整年齡、性別、吸煙、飲酒、天冬氨酸轉氨酶(AST)和肝硬化程度后,向心性肥胖人群的HCC風險顯著增加[11]。因為BMI只能粗略定義超重和肥胖,尤其是亞洲人盡管BMI較低,但易出現(xiàn)腹部脂肪沉積,以較低的BMI更易患MASLD、T2DM等代謝疾病。因此向心性肥胖可以更準確反映代謝情況,亞洲人群應更關注向心性肥胖對CHB患者的不良影響。

(二)T2DM是CHB患者罹患HCC的獨立危險因素 2008年一項針對中國臺灣23820名CHB患者14年的龐大研究發(fā)現(xiàn),合并T2DM的CHB患者罹患HCC的風險要比沒有T2DM的CHB患者高2.27倍[8]。同樣,2017年的一項囊括5373名中國臺灣男性CHB患者的研究中發(fā)現(xiàn),與未患T2DM的CHB患者相比,患T2DM的CHB患者HCC的10年累積發(fā)病率更高[4]。2019年中國大陸的一項研究也得到類似的結論:相對于無T2DM的受試者,T2DM控制不佳的受試者HCC風險增加4.65倍,而控制良好的T2DM與HCC風險升高無關[11]。然而,2010年進行的社區(qū)橫斷面和病例對照研究顯示,T2DM不是中國臺灣南部HBV和HCV雙重流行區(qū)發(fā)生HCC的危險因素[12];只有男性、年齡≥65歲、存在HBsAg和抗HCV抗體、血小板減少和高谷丙轉氨酶(ALT)水平是HCC的獨立危險因素[12]。出現(xiàn)矛盾的研究結果,提示可能有潛在的代謝異常影響T2DM與HCC的發(fā)生,可能需進行囊括更多其他代謝疾病的大型研究來闡明。此外,T2DM與HCC的關聯(lián)還受肝硬化(liver cirrhosis,LC)與否的影響。T2DM的患病率在不合并LC的HCC患者中高于合并LC的患者。T2DM還與LC患者的不良結局相關,包括更高的住院率、更高的HCC患病率和更高的死亡風險[13]。由此可見,通過干預能量攝入和消耗的不平衡以改善代謝功能障礙和控制血糖,可能有助于降低合并T2DM的CHB患者LC及肝癌發(fā)生的風險。

(三)MASLD是HCC及肝病相關不良結局的重要病因 CHB是亞洲慢性肝病的主要原因,由于亞洲MASLD的患病率增加[14],CHB合并MASLD的患者越來越多。MASLD與CHB患者的纖維化進展更快、臨床結局較差有關,與單純的CHB的患者相比,CHB合并MASLD患者更有可能發(fā)生晚期纖維化,且更早出現(xiàn)肝臟相關不良結局或死亡[15]。然而,只有部分MASLD患者最終會發(fā)展為晚期肝纖維化和肝硬化,大多數(shù)MASLD患者的肝臟狀態(tài)不會發(fā)生改變,甚至部分患者的肝臟狀態(tài)有所改善,這可能與MASLD能加速CHB患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)血清清除和HBV載量降低有關[16,17]。MASLD的全球高患病率和負擔不斷增加,已成為HCC最重要的非病毒誘因之一,并且越來越多的證據(jù)表明HCC甚至可以在非肝硬化的MASLD中發(fā)展[16],我們需要長期前瞻性研究來證實這一不良影響。

(四)代謝危險因素高負擔顯著增加HCC風險 我國很少有關于整體代謝危險因素即MS對CHB患者HCC風險影響的研究,歐美、新西蘭[4,10]等開展了大多數(shù)整體代謝危險因素研究,多項研究已經(jīng)檢驗了各種代謝危險因素與HCC風險之間的潛在關系,肥胖和T2DM是兩個主要觀察因素。但是現(xiàn)有研究結論不太一致,因為現(xiàn)有研究沒有很好調整HBV相關因素,如抗病毒治療、乙型肝炎e抗原(HBeAg)和其他可能影響HCC風險的因素。

人們普遍認為,代謝紊亂與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關。MS與大部分器官患癌風險顯著增加有關,只有HCC與MS的越來越多的組件呈負相關。但隨著MS整體因素的增多,HCC風險也增加[18]。無代謝危險因素的CHB患者與合并代謝危險因素的CHB患者在HCC累積發(fā)病率和肝病相關死亡上有顯著差異。在CHB患者中,代謝危險因素(肥胖、T2DM、高血脂和高血壓)≥3個的患者,HCC發(fā)生率比無此因素的患者至少高2～3倍[4]。此外,3個及3個以上代謝危險因素也與較高的肝臟相關病死率相關。因此,在確定HCC或肝臟相關死亡的長期風險時,整體代謝危險因素可能比MS的單一成分更重要。

1.代謝危險因素以劑量反應方式增加HCC風險:研究表明,代謝危險因素的高負擔與HCC、肝臟相關死亡風險增加相關,特別在CHB患者中。一項在中國大陸開展的囊括6564名受試者的前瞻性大型隊列研究顯示[11],HCC風險增加與男性、年齡(以1年為增量)、MS、肥胖、飲酒習慣、肝硬化、T2DM及AST和ALT水平升高相關。在調整年齡、性別、吸煙、習慣性飲酒、AST水平和肝硬化等因素后,與無任何代謝危險因素的受試者相比,代謝危險因素≥3個的受試者和具有1～2個因素的受試者,HCC風險分別增加了2.12倍和1.28倍,代謝危險因素以劑量反應方式增加HCC風險。多項隊列研究表明總體代謝風險因素與HCC發(fā)病率之間存在關聯(lián)[4],具有代謝風險因素≥3個的受試者長期風險顯著高于代謝風險因素<3個的受試者。此外,代謝風險因素≥3個也與較高的肝臟相關病死率相關。

2.MS使接受抗病毒治療的CHB患者的長期預后惡化:大多數(shù)研究未考慮MS是否會干擾CHB患者口服抗病毒藥物(nucleoside drugs,NUC)治療的臨床病程,有研究表明MS是接受NUC治療的CHB患者預后不良的獨立預測因子[19]。MS通過增加基因型耐藥,使接受抗病毒治療的CHB患者的長期預后惡化。因此在合并MS的CHB患者中,僅通過抗病毒治療抑制HBV不足以阻止晚期肝病的發(fā)生與進展[19]。此外,需通過改變生活方式控制代謝紊亂,如運動、調整飲食、減重、藥物干預,以治療CHB患者代謝疾病,有助于預防口服NUC的CHB患者發(fā)展為晚期肝病。

3.MS導致CHB不良后果的潛在機制尚未完全闡明:目前的研究結果表明,MS可能延遲HBeAg血清清除是聯(lián)系MS與CHB患者的肝臟不良事件的一種合理機制[20]。我們發(fā)現(xiàn)MS患者及具有1～2種MS組分但尚未完全發(fā)展為MS的患者,其HBeAg血清清除的年齡晚于代謝功能正常的患者[20]。但也有研究結果與之不同,嚴重的肝脂肪變性和BMI增加可以將HBsAg血清清除加速5年[21]。盡管觀察到MS與HBV病毒載量呈負相關,MS導致CHB不良后果的潛在機制是與病毒因素或高胰島素血癥或非酒精性脂肪性肝炎相關通路有關,尚未研究清楚。MS可能通過高血糖和高胰島素直接刺激肝星狀細胞來促進肝纖維化,使結締組織生長因子產(chǎn)生增加和細胞外基質積累。高胰島素血癥通過促進癌前細胞和轉化肝細胞的生長、增加細胞因子和有絲分裂原的產(chǎn)生、增加纖維化和促進血管生成來促進HCC的發(fā)生和進展[22]。HBeAg陽性的MS患者中晚期肝纖維化的比例較高,也反映了高胰島素血癥可能通過病毒性肝炎發(fā)作和ALT水平升高在肝臟壞死性炎癥中發(fā)揮作用[20]。CHB患者可能更容易受到這些過程的進一步肝損傷。壞死性炎癥反應(如肝損傷、炎癥浸潤和纖維化)與肝脂肪變性協(xié)同作用導致非酒精性脂肪性肝炎,以及內質網(wǎng)應激和肝臟游離膽固醇的積累是其重要的表征因素。腫瘤壞死因子通過激活核因子kB信號傳導促進非酒精性脂肪性肝炎及其進展為HCC的關鍵因素[23]。因此,腫瘤壞死因子可能是預防HCC的潛在治療靶點。

4.他汀類藥物干預治療可能具有積極意義:MS對CHB患者的HBV DNA病毒載量和臨床結果有不利影響,因此建議選擇他汀類藥物干預治療。在體外,辛伐他汀已被證明可增強幾種核苷酸類似物(拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋和恩替卡韋)的抗HBV活性[24]。中國臺灣一項研究表明,該他汀類藥物以劑量依賴性方式降低CHB患者罹患HCC的風險?？上г撛囼灋橛^察性研究,期待未來能開展隨機對照臨床研究,以得到更有力證據(jù)。

目前CHB與MS確切關系尚未確定,也不能充分揭示MS及其各組分和CHB的相互作用。但與未患MS的CHB患者相比,患有MS的CHB患者有更高的肝硬化及HCC患病率。CHB與MS同時存在會加速纖維化,增加患肝硬化和HCC的風險[25]。因此,有必要通過生活方式干預和藥物治療來影響MS,初步觀察性研究表明他汀類藥物和胰島素增敏劑對降低HCC風險有益[25]。

5.不良嗜好通過代謝途徑增加HCC發(fā)生風險:CHB患者若有吸煙、飲酒等不良嗜好,對HCC的發(fā)生將產(chǎn)生重要影響,吸煙、飲酒主要通過增加CHB患者的代謝負擔對HCC的發(fā)生和發(fā)展起作用。

(1)嗜酒是CHB患者患HCC的獨立危險因素:無飲酒習慣的MS患者,HCC累積發(fā)生率隨MS顯著增加,有飲酒的受試者HCC發(fā)生率并未隨MS增加,MS是獨立于肝硬化的HCC危險因素,但這種關聯(lián)被飲酒習慣改變了。MS與HCC的關聯(lián)僅存在于不飲酒者中,這支持MASLD作為MS肝臟表現(xiàn)導致HCC更高發(fā)病率的重要途徑。盡管中國的飲酒率低于西方國家,但飲酒習慣可使HCC風險增加1.84倍,是CHB患者患HCC的獨立危險因素[26],因此強烈建議CHB患者戒酒。

(2)CHB患者戒煙有助于降低HCC風險:香煙煙霧能使肥胖小鼠的MASLD惡化[27],長期接觸香煙煙霧會導致氧化應激增加,而氧化應激增加是MASLD發(fā)病機制的核心,表明吸煙在MASLD引起HCC的病因學中起重要作用。在吸煙者中,代謝危險因素≥3個的CHB患者比無代謝危險因素的CHB患者,HCC 10年累積發(fā)病率顯著增加,但在不吸煙者中沒有此效應。代謝危險因素聚合風險增加效應只存在于吸煙者中,不吸煙者中沒有,體現(xiàn)吸煙對合并代謝性疾病的CHB患者罹患HCC的強烈加強效應。代謝危險因素≥3個的男性CHB患者10年累積HCC發(fā)病率為13.6%,而吸煙人群發(fā)病率達到了25.0%。此外,與從不吸煙的受試者相比,當前吸煙者和戒煙者患HCC的風險也會增加[8],但代謝危險因素≥3個的吸煙者戒煙5年后患HCC的風險趨于降低。因此,吸煙人群是建議立即治療以降低風險,同時列入早期發(fā)現(xiàn)HCC進行強化監(jiān)測的風險最高的人群之一。此外,中國臺灣的兩項大型隊列研究顯示,嚼檳榔與HCC風險之間存在正相關[8],但檳榔在中國大陸并不那么受歡迎。

6.整體考慮代謝危險因素更為重要:各個代謝疾病有著復雜的互相作用,代謝危險因素的高負擔與HCC、肝臟相關死亡風險增加相關。

(1)MASLD和T2DM由于其共同的發(fā)病機制而具有雙向關系:多項研究表明T2DM患者中合并MASLD非常普遍,且T2DM與更嚴重的MASLD相關[28]。T2DM患者MASLD的患病率高,肝病更嚴重,因此對于MASLD患者需要同時注意T2DM的診療。

(2)MS和MASLD都與HCC風險增加有關:MASLD與MS密切相關,在沒有MS任何組成因素的人群中,MASLD的患病率低至5%,在患有MS的人群中MASLD的患病率高達80%。關于MS引起HCC風險大部分研究重點在T2DM和肥胖,而T2DM、肥胖、MASLD互相影響,觀察到的關聯(lián)可能還有其他潛在代謝異常的影響,因此代謝危險因素應該整體考慮。不同代謝危險因素會相互影響,如果患者目前的代謝危險因素未得到很好的管理,可能誘發(fā)越來越多的代謝風險因素。因此,合并多種代謝風險因素的患者比只有一種代謝危險因素的患者多很多[11]。但目前整體代謝危險因素對HBV患者的HCC以及肝外腫瘤發(fā)展的協(xié)同影響,數(shù)據(jù)尚不充足[18],而且現(xiàn)有研究HBV相關因素(抗病毒治療、HBeAg狀態(tài))和其他可能影響HCC風險的潛在因素并不總能得到很好調整。我們需要大型的前瞻性研究來確定整體代謝性疾病對CHB患者罹患HCC的風險。

四、結語

我國是全球HBV感染人數(shù)最多的國家,全球每年近一半的新發(fā)HCC病例發(fā)生在中國,HCC疾病負擔沉重[1],通過干預生活方式以改善代謝性疾病,從而減輕CHB患者合并代謝性疾病的HCC的疾病負擔具有重要意義。目前大規(guī)模的人群研究已證實高HBV病毒載量、向心性肥胖、T2DM、MASLD、MS是CHB患者罹患HCC的獨立危險因素,但迄今為止,個別代謝危險因素與HCC的關系及各代謝危險因素之間的復雜關系尚未完全闡明。此外,整體考慮代謝性疾病的研究很少,且多為回顧性隊列研究,研究的年限、人群的年齡、藥物的干預方面均有局限性,還需要多學科、多部門合作進行大規(guī)模人群的前瞻性研究,加深對CHB患者合并代謝性疾病發(fā)展為HCC的理解,從而為合理干預HCC提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。