趙佳琳,陳 萍,徐廣立, 鄭春曉 ,包 宇 ,劉子賢

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,鄭州 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州 450000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)在我國(guó)被定義為與同一配偶在妊娠28周前連續(xù)發(fā)生兩次或兩次以上的妊娠丟失,包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠[1]。本病發(fā)生率為1%～5%[2],且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高,連續(xù)3次自然流產(chǎn)患者再次妊娠的丟失率為40%～80%[3]。及時(shí)、積極干預(yù)自然流產(chǎn)的復(fù)發(fā),對(duì)改善患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、身心健康均有重要意義。RSA病因復(fù)雜多樣,其中由內(nèi)分泌功能紊亂所致的RSA高達(dá)8%～12%[4],而多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是引起育齡期女性內(nèi)分泌功能紊亂最常見原因。PCOS患者中約有30%～40%存在自然流產(chǎn)史,其中RSA的發(fā)病率則高達(dá)40%～56%[5]。由于其病因病機(jī)的復(fù)雜多樣,治療上尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療策略,主要為對(duì)癥治療,一定程度上可改善臨床癥狀及機(jī)體內(nèi)環(huán)境,提高受孕率,但PCOS女性在妊娠后仍存在較高的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。因此,系統(tǒng)全面總結(jié)PCOS所致RSA的中西醫(yī)病因病機(jī)對(duì)臨床診治及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究有重要現(xiàn)實(shí)意義。

1 PCOS所致RSA的病因?qū)W研究

目前PCOS所致的RSA病因病機(jī)尚未完全明確。流行病學(xué)研究顯示,PCOS所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者多伴有胰島素抵抗(insulin resistance,IR)/高胰島素血癥、高雄激素血癥(hyperandrogenism,HA)、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、慢性低度炎癥(low-grade inflammation,LGI)等一種或多種致病因素。

1.1 胰島素抵抗/高胰島素血癥

異常的糖代謝使卵母細(xì)胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜環(huán)境發(fā)生改變,細(xì)胞水腫甚至壞死,胚胎種植受阻,或誘導(dǎo)胚胎血栓形成,從而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[6]。高水平的胰島素可直接影響卵巢的泡膜細(xì)胞,誘導(dǎo)孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥孕酮和睪酮,促使血清雌激素濃度和生物利用度升高,直接損害卵子和早期胚胎,甚至引起RSA[7]。高濃度的胰島素水平也可增加血液中纖溶酶原激活抑制劑(plasminogen activation inhibitor,PAI)的活性,血纖溶能力下降,出現(xiàn)高凝狀態(tài),導(dǎo)致胎兒因缺血缺氧而流產(chǎn)[8]。而IR則會(huì)加速卵母細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,損害線粒體功能,影響卵母細(xì)胞質(zhì)量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IR通過增加第二次減數(shù)分裂中期卵母細(xì)胞中期ROS水平,發(fā)生氧化應(yīng)激,導(dǎo)致分裂中期卵母細(xì)胞線粒體DNA拷貝數(shù)減少,卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,增加流產(chǎn)概率[9]。

1.2 高雄激素血癥

PCOS患者常伴有高雄激素血癥,HA作為PCOS的診斷要點(diǎn)亦被認(rèn)為是PCOS發(fā)病的核心病理環(huán)節(jié)[10]。高濃度的雄激素將使卵泡募集亢進(jìn),抑制卵泡發(fā)育成熟,使卵泡閉鎖,降低受精率,難以形成優(yōu)質(zhì)胚胎,增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。同時(shí),HA可升高子宮內(nèi)膜中雄激素受體水平,降低子宮內(nèi)膜容受性,增加自然流產(chǎn)的發(fā)生機(jī)會(huì)。高胰島素血癥可增加機(jī)體對(duì)促性腺激素釋放激素的敏感性,引起垂體脈沖式分泌黃體生成素(luteinizing hormone,LH),協(xié)同LH促進(jìn)卵巢間質(zhì)細(xì)胞合成胰島素生長(zhǎng)因子I,通過胰島素生長(zhǎng)因子I系統(tǒng)途徑(包括胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白及胰島素生長(zhǎng)因子受體)來增加雄激素分泌水平,從而惡化HA[12-13]。相反,HA可引起下丘腦胰島素信號(hào)通路中的蛋白激酶B(Akt,又稱作protein kinase B,PKB)和糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase,GSK)的磷酸化水平降低,抑制胰島素信號(hào)通路,進(jìn)而加重IR,最終形成HA和高胰島素血癥的惡性循環(huán)[14]。

1.3 肥胖/超重

調(diào)查顯示,肥胖是不明原因流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[15]。肥胖可導(dǎo)致外周脂肪組織的芳香化酶分泌增多,使雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆?與此同時(shí),肥胖降低血清中性激素結(jié)合球蛋白水平,使游離雄激素和雌激素進(jìn)一步增加,雄激素與雌激素比例升高,改變?nèi)韮?nèi)分泌環(huán)境,導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良和排卵障礙[16-17]。Marcelo B等人的研究表明,在人工授精中,肥胖女性的成熟卵母細(xì)胞直徑及數(shù)量均小于正常體重的女性,且超重/肥胖女性的卵細(xì)胞發(fā)育潛力及囊胚形成率均較低[18]。楊麗等[19]發(fā)現(xiàn)肥胖女性子宮蛻膜化的兩個(gè)關(guān)鍵性因子——內(nèi)膜蛻膜催乳素和胰島素樣結(jié)合蛋白的表達(dá)量均低于正常體重的女性,證實(shí)肥胖女性的子宮內(nèi)膜蛻化不良、容受性下降,影響孕卵著床。Paker等[20]建立肥胖小鼠模型與低脂/糖小鼠對(duì)照,發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞的百分比及NK細(xì)胞表面γ干擾素的表達(dá)明顯減少,提示肥胖或損傷母體免疫耐受機(jī)制而致流產(chǎn)。

1.4 高同型半胱氨酸血癥

PCOS人群多伴有血液中同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)水平升高,高同型半胱氨酸血癥可使卵母細(xì)胞胞核分裂減少、碎片增加,阻礙胚胎種植,或在胚胎著床后通過擾亂機(jī)體的甲基化反應(yīng),對(duì)胚胎有直接毒性作用,誘導(dǎo)胚胎細(xì)胞凋亡;另外,高濃度的HCY可使內(nèi)皮素活化,激活內(nèi)皮細(xì)胞和凝血因子,促進(jìn)PAI的表達(dá),致使血液高凝、血栓形成,增加動(dòng)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn),影響子宮及胎盤的血供,引起胚胎組織缺血缺氧、絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死而致流產(chǎn)發(fā)生[21-23];高水平的HCY通過促使炎癥因子的分泌,如炎性因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等,刺激蛻膜及子宮肌層產(chǎn)生大量前列腺素,增加子宮平滑肌收縮次數(shù)和強(qiáng)度以阻礙受精卵著床,增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

1.5 慢性低度炎癥

慢性低度炎癥在臨床中不具備特異性,僅表現(xiàn)為血液中炎癥指標(biāo)水平上升2～4倍[25-26]。PCOS患者脂肪細(xì)胞肥大引起的基底血管缺血、缺氧,刺激核因子κB族(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的轉(zhuǎn)錄因子加速活化炎性反應(yīng)中的關(guān)鍵基因,從而誘導(dǎo)生成并分泌炎癥因子。炎癥因子的升高,促使抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平降低,發(fā)生糖脂代謝異常,加速雄激素的合成,打破了女性正常的排卵、孕育的生理平衡[27]。Palomba等[28]研究首次證明了PCOS患者的炎癥因子在妊娠期間持續(xù)高水平,并隨妊娠加重,且與不良妊娠結(jié)局及產(chǎn)科并發(fā)癥相關(guān)。

2 中醫(yī)對(duì)PCOS所致RSA病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

多囊卵巢綜合征在中醫(yī)學(xué)中無對(duì)應(yīng)病名,根據(jù)其臨床特征及表現(xiàn),可歸為“月經(jīng)后期”“月經(jīng)稀發(fā)”等范疇,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬“滑胎”“數(shù)墮胎”的范疇,即連續(xù)發(fā)生3次及以上的墮胎、小產(chǎn)?；ブ緸槟I虛,涉及肝、脾、心等,與瘀血、痰濕等病理因素相關(guān)。

2.1 腎氣不足——病理基礎(chǔ)

女子以腎系胞胎,胎元的產(chǎn)生、穩(wěn)固與腎氣之充盛有密切的關(guān)系,由此可知,滑胎病機(jī)在于腎虛。PCOS患者因先天腎氣不足或多次促排卵治療,損耗腎中精氣,而腎主蟄司開合,腎陰不足,卵子發(fā)育的物質(zhì)基礎(chǔ)不足,出現(xiàn)卵子發(fā)育遲緩或閉鎖,生殖功能低下;腎陽不足,則開合失司,排卵失去節(jié)律,排出未成熟卵子。卵子發(fā)育不良,兩精相合仍能成孕,出現(xiàn)小產(chǎn);小產(chǎn)后則加重腎氣虧虛,沖任胞脈失養(yǎng);再次受孕時(shí)胎元不固,胚胎無以為系,又見小產(chǎn),出現(xiàn)三次以上即為滑胎。反復(fù)多次的流產(chǎn)傷及氣血、沖任胞絡(luò),形成惡性循環(huán)。呂蓓麗等[29]發(fā)現(xiàn),在198例PCOS合并先兆流產(chǎn)患者中腎虛證出現(xiàn)次數(shù)最多,占比75%,證實(shí)“腎虛”是本病的根本原因。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎虛是PCOS的始發(fā)病因,也是滑胎的根本原因[30]。LH與卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)在卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及排出中起關(guān)鍵作用,王崢等[31]發(fā)現(xiàn)不同證型的PCOS患者中,腎虛型LH/FSH水平較高,且腎虛型PCOS與LH/FSH值具有相關(guān)性。LH、FSH的分泌由下丘腦調(diào)控,“下丘腦-垂體-卵巢軸”(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis,HPO)功能的失調(diào)使LH持續(xù)呈高水平,且無周期變化,導(dǎo)致LH/FSH值的升高,這與“腎開合失司”的發(fā)病機(jī)理相吻合[32]。

2.2 脾虛痰濕——協(xié)同病機(jī)

《傅青主女科》云“婦人有身體肥胖,痰涎甚多,不能受孕者……濕盛之故乎……不知濕盛者多肥胖,肥胖者多氣虛,氣虛者多痰涎……脾不能受,必浸潤(rùn)于胞胎……不能受精”[33],說明脾虛痰濕是PCOS的重要病機(jī)。脾為萬物之母,為胃行津液,為氣血化水谷。脾虛無以化氣化血,精血不生,無以資先天;氣血不足,沖任無以充盈,不可受孕或孕后胎元無所養(yǎng),胎動(dòng)難安。脾虛無力布津散液,聚水成痰或成飲,壅滯于脈內(nèi)則血脈不通,痰瘀互結(jié),為癥為瘕;痰濕外積于體表、內(nèi)壅于臟腑,則脂痰凝滯、漫溢肌膚,發(fā)為肥胖;聚于胞宮,痰多占住血海地位,則經(jīng)水難調(diào)、孕后難安。戴德英認(rèn)為PCOS患者應(yīng)標(biāo)本兼治即補(bǔ)腎需兼顧祛痰,若痰濕不祛,反加重病情[34]。學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),脾虛痰濕型PCOS患者的糖代謝水平、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、體脂均顯著高于其他證型,且腰臀比、BMI、空腹胰島素及空腹血糖水平與脾虛痰濕證呈正相關(guān)關(guān)系,提示脾虛痰濕型PCOS患者代謝損害較其他證型更嚴(yán)重[35]。程和彬[36]通過對(duì)各組PCOS患者的卵巢形態(tài)評(píng)估發(fā)現(xiàn),脾虛痰濕組卵巢面積、髓質(zhì)面積高于其他各組。PCOS患者的卵巢體積增大飽滿、包膜增厚,針刺破后可見似痰樣淡黃色液體流出也驗(yàn)證了痰濕與糖脂代謝密切相關(guān)[37]。尤昭玲常用土貝母與茯苓除濕解毒,散結(jié)消腫,消散PCOS頑痰濕聚以減輕體重[38]。

2.3 肝郁血瘀——關(guān)鍵環(huán)節(jié)

《女科要旨·種子》云“婦人無子,皆由經(jīng)水不調(diào)。經(jīng)水所以不調(diào)者,皆由內(nèi)有七情之傷”[39]。強(qiáng)調(diào)情志異常是女子月經(jīng)、胎孕的重要影響因素。肝經(jīng)入毛中環(huán)陰器,與生殖密切相關(guān)。肝郁氣滯,阻遏脈絡(luò),血液運(yùn)行障礙,出現(xiàn)高凝傾向,可見血瘀;肝郁化火,耗傷肝血、煎灼營(yíng)液,可見痤瘡、多毛、咽干目赤、煩躁易怒等PCOS患者常見的肝陽盛之表現(xiàn)。血液黏稠而致瘀,久而發(fā)為癥瘕占據(jù)胞宮;瘀滯于沖任,陰血無以下輸胞宮,可見胎動(dòng)不安;瘀血阻于胞宮,舊血不去,新血難生,屢孕屢墮。肝郁疏泄失常,津液輸布障礙又滋生痰濕,血瘀、痰濕作為病理產(chǎn)物,又是致病因素,貫穿始終。李聰?shù)萚40]的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),肝郁證大鼠由于脂肪酶和淀粉酶活性明顯升高而加速腸道吸收糖和脂肪,升高血糖及增加胰島素的分泌,出現(xiàn)IR或高胰島素血癥。張雅冬等[41]研究超聲下不同證型PCOS與卵巢參數(shù)的關(guān)系時(shí),發(fā)現(xiàn)肝郁血瘀證的卵巢髓質(zhì)內(nèi)血流阻力和血流搏動(dòng)指數(shù)均高于腎虛型與脾虛痰濕型,這與現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究中致瘀因素使血液流變性降低和血黏稠度增高的理論一致。瘀血所致滑胎與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)亦有相通之處,PCOS患者在妊娠期間,或因高胰島素血癥、高同半胱氨酸血癥等加速血液中凝血機(jī)制的亢進(jìn),促使微血栓、梗死灶向子宮組織附近聚集,降低子宮胎盤血流灌注,導(dǎo)致胚胎組織缺血缺氧,從而發(fā)生流產(chǎn)甚至復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[42]。

2.4 心腎不交——誘發(fā)因素

《石室秘錄》提出胞宮為“心腎接續(xù)之關(guān)”[43]。心與腎通過胞脈、胞絡(luò)與胞宮相聯(lián)系,胞宮的藏泄受心腎的主宰。心主定神,腎主定精,精神相依,腎虛而精氣難留,致心不藏神,心神難以固攝腎精,月經(jīng)疏泄失司,系胎固胎無力。心腎不交,出現(xiàn)腎陽虛或心陽亢、血?？仗?繼而出現(xiàn)畏寒肢冷、經(jīng)行后期或心煩,最終出現(xiàn)血熱擾胎,胎動(dòng)難安。情志為病,心神首當(dāng)其沖,心寧則腎自實(shí)。心主血脈,調(diào)控全身血液在脈內(nèi)運(yùn)行及灌注各臟腑、官竅。若心陽不振,不能濡養(yǎng)胞宮則出現(xiàn)胎動(dòng)不安,甚至滑胎;心主神明,若因受驚而出現(xiàn)心膽氣虛,氣機(jī)逆亂,心神難安以驚擾胞脈,胎元受損則見胎漏。PCOS患者因長(zhǎng)期承受月經(jīng)失調(diào)、黑棘皮、肥胖、內(nèi)分泌紊亂及孕后流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),所承受的壓力較大[44]。夏桂成提出的“心-腎-子宮軸”學(xué)說認(rèn)為子宮的作用全在心腎二臟的主持,因此在臨證遣方時(shí)發(fā)現(xiàn),于補(bǔ)腎固胎的同時(shí)加入寧心安神之品療效更佳,同時(shí)注重心理疏導(dǎo),穩(wěn)定患者情緒、保證睡眠[45]。陳瑞雪在治療PCOS所致RSA的臨證經(jīng)驗(yàn)中也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)[46-47]。張莉莉等[48]通過比較PCOS患者與健康女性的心理狀態(tài),發(fā)現(xiàn)PCOS患者明顯存在焦慮抑郁情緒。而焦慮抑郁情緒又作為應(yīng)激原通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)改變機(jī)體內(nèi)分泌及免疫炎癥反應(yīng),影響妊娠結(jié)局[49]。

3 討論

PCOS作為育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病之一,高流產(chǎn)率成為PCOS患者妊娠的研究熱點(diǎn)和重要難題。PCOS中常見的高胰島素血癥、HA、肥胖、LGI、高同半胱氨酸血癥等均為導(dǎo)致RSA的危險(xiǎn)因素,其在致病過程中相互作用,互為因果?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)PCOS所致RSA的病因病機(jī)已有部分研究成果,但由于其病理生理涉及生殖系統(tǒng)、代謝功能乃至慢性炎癥等,故其致病機(jī)理仍需進(jìn)一步研究探索。PCOS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中醫(yī)病機(jī)可概括為腎氣不足是病理基礎(chǔ),脾虛痰濕為協(xié)同病機(jī),肝郁血瘀為關(guān)鍵環(huán)節(jié),心腎不交為誘發(fā)因素。目前各證型對(duì)應(yīng)生化指標(biāo)和用藥規(guī)律的特點(diǎn)、影像學(xué)下血流動(dòng)力學(xué)和卵巢形態(tài)學(xué)等均為PCOS所致RSA的病因病機(jī)及分型提供有力的依托。例如腎虛型PCOS患者更易出現(xiàn)LH/FSH水平升高;腰臀比、BMI、空腹胰島素及空腹血糖水平與脾虛痰濕證PCOS呈正相關(guān)關(guān)系;肝郁血瘀證患者的卵巢血流阻力和血流搏動(dòng)指數(shù)高于其他證型者。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展推動(dòng)中醫(yī)病因病機(jī)的進(jìn)展,得到更明確的中醫(yī)分型,從而提高臨床治療的針對(duì)性、有效性和傾向性。但疾病的異質(zhì)性、證候的復(fù)雜性、地區(qū)間的差異性及醫(yī)者的用藥習(xí)慣等使目前仍缺乏對(duì)于PCOS所致RSA的確切病機(jī)及證治規(guī)律。故需通過獲取全國(guó)范圍內(nèi)的大樣本、多中心的流行病學(xué)調(diào)查研究,得出相對(duì)權(quán)威、涵蓋性強(qiáng)及適應(yīng)性高的病因病機(jī)及證治,使其規(guī)范化及客觀化將是今后研究的方向。另外,PCOS致RSA病因病機(jī)的發(fā)展也需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步印證,而制備具有中醫(yī)特色的動(dòng)物模型具有相當(dāng)?shù)碾y度,因此,PCOS合并RSA的復(fù)雜證型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也可能是未來的研究方向之一。