慢性阻塞性肺疾病與合并癥

羅晨陽(yáng) 何志義

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持續(xù)性氣流受限為特征的常見(jiàn)的慢性肺部疾病。根據(jù)《2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究》,COPD總患病例數(shù)為2.123億例,每年有1620萬(wàn)例COPD新發(fā)病例報(bào)告[1],COPD是僅次于缺血性心臟病和中風(fēng)的全球第三大死亡原因,估計(jì)有332.4萬(wàn)例死亡(占2019年所有死亡例數(shù)的6%)[2]。COPD不僅累及肺部,還常與其他系統(tǒng)疾病并存,與COPD相關(guān)的常見(jiàn)合并癥包括心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、肺癌、支氣管擴(kuò)張、哮喘、糖尿病、代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)、焦慮和抑郁、慢性腎臟疾病、胃腸道疾病、貧血等。這些合并癥不僅與COPD的急性加重有關(guān),也影響患者的預(yù)后,但目前對(duì)COPD相關(guān)合并癥的研究認(rèn)識(shí)尚存在不足。筆者將對(duì)該疾病進(jìn)行相關(guān)綜述,以期提高對(duì)COPD合并癥臨床意義的認(rèn)識(shí)。

一、COPD合并肺部其他疾病

1.COPD合并肺癌:9%～17%的COPD患者會(huì)罹患肺癌,COPD是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其發(fā)展為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)COPD患者的4～6倍,肺癌也是中度COPD患者常見(jiàn)的死亡原因(約占30%)[3]。在COPD患者中,煙草煙霧會(huì)導(dǎo)致細(xì)支氣管出現(xiàn)持續(xù)慢性炎癥,炎癥細(xì)胞可釋放氧自由基,破壞DNA,導(dǎo)致關(guān)鍵生長(zhǎng)控制基因編碼出現(xiàn)錯(cuò)誤及失誤,出現(xiàn)肺泡細(xì)胞的化生及異型性增加,使肺癌的發(fā)生率增加[4],煙草煙霧會(huì)增加肺組織中中性粒細(xì)胞的數(shù)量,N2型中性粒細(xì)胞的增加會(huì)促進(jìn)肺癌的發(fā)展[5]。隨著對(duì)非編碼RNA研究的深入,一些同時(shí)參與COPD和非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的microRNA,如miR-106a、miR-17、miR-15b、miR-107和miR-103等被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[6],這些共同路徑可能會(huì)導(dǎo)致肺癌的發(fā)生與發(fā)展。在COPD合并肺癌患者的治療中,對(duì)于第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)和一氧化碳彌散量(diffusing capacity for carbon monoxide,DLCO)超過(guò)預(yù)計(jì)值80%的患者,進(jìn)行肺段切除術(shù)直至全肺切除術(shù)是安全的。FEV1小于預(yù)計(jì)值的40%時(shí),圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,病亡率為16%～50%,而對(duì)于手術(shù)禁忌的Ⅰ期周?chē)头伟┗颊?推薦立體定向放療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)[3]。對(duì)于肺癌合并COPD患者的診治,目前沒(méi)有統(tǒng)一的指南及共識(shí),早期診斷仍是關(guān)鍵,建議每年對(duì)COPD患者進(jìn)行低劑量CT掃描,以早期發(fā)現(xiàn)COPD合并肺癌的患者[7]。

2.COPD合并支氣管擴(kuò)張:COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率為25.6%～69%[8],COPD合并支氣管擴(kuò)張的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,目前認(rèn)為COPD氣道慢性炎癥會(huì)造成永久性支氣管損傷,增加黏液產(chǎn)生,纖毛清除能力下降而形成支氣管擴(kuò)張[9]。亦有研究發(fā)現(xiàn),慢性氣道炎癥導(dǎo)致氣道微生物群的改變可能是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張的一個(gè)潛在機(jī)制[10]。COPD合并支氣管擴(kuò)張的患者,氣道銅綠假單胞菌檢出率更高,急性加重更加頻繁,氣道阻塞程度加重,死亡風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。COPD合并支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定期的患者,長(zhǎng)期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可減少急性加重次數(shù),改善臨床癥狀[12]。

3.COPD合并支氣管哮喘:COPD和支氣管哮喘都是以氣道阻塞為特征的慢性疾病,一些患者可能同時(shí)表現(xiàn)出兩種疾病的臨床特征,稱為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊(asthma-COPD overlap,ACO),ACO的發(fā)生率約為14.7%～32.5%[8]。ACO的發(fā)病與吸煙、有害物質(zhì)和職業(yè)粉塵接觸、氣道高反應(yīng)性、呼吸道感染、肥胖、遺傳基因多態(tài)性及孕期吸煙等有關(guān)[13],這些會(huì)導(dǎo)致嬰幼兒時(shí)期的肺發(fā)育障礙,以及在成長(zhǎng)過(guò)程中肺功能急快速下降。目前認(rèn)為,ACO患者疾病進(jìn)展更快且合并CVD更為常見(jiàn)[14]。吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)是治療哮喘的核心藥物,可以降低病情惡化的風(fēng)險(xiǎn),改善哮喘的癥狀,對(duì)于ACO患者應(yīng)長(zhǎng)期規(guī)律吸入ICS。

二、COPD合并CVD

COPD患者合并CVD的風(fēng)險(xiǎn)是非COPD患者的2～5倍,主要包括缺血性心臟病、心律失常、心力衰竭、肺循環(huán)和動(dòng)脈疾病,這些合并癥并不局限于晚期氣流受限患者,可發(fā)生在COPD嚴(yán)重程度的各個(gè)階段。COPD患者中缺血性心臟病的估計(jì)患病率為20%～60%,心力衰竭的患病率為10%～30%,心律失常的患病率為15%～30%,肺循環(huán)和動(dòng)脈疾病的患病率為8.8%～16%[15-16]。

COPD和CVD的發(fā)病機(jī)制存在著相互作用,包括缺氧、全身炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血小板反應(yīng)性增加和動(dòng)脈僵硬。COPD導(dǎo)致的全身性炎癥可參與動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展,并在心力衰竭及心律失常的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,其中一些炎癥標(biāo)記物與預(yù)后相關(guān),如細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子1(ICAM-1)、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A[17],在COPD急性加重期炎癥標(biāo)記物明顯增高,其心血管事件和病亡率的風(fēng)險(xiǎn)升高[18]。血管內(nèi)皮功能障礙是CVD發(fā)病的關(guān)鍵因素,COPD的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷從而增加了動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死和卒中的發(fā)生。COPD的缺氧會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的釋放,使循環(huán)白細(xì)胞更多黏附在血管內(nèi)膜,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18]。

因COPD急性加重入院的患者,CVD的發(fā)生率會(huì)明顯升高[19],心血管合并癥的出現(xiàn)會(huì)促進(jìn)COPD疾病惡化并增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。但目前對(duì)COPD合并CVD的認(rèn)識(shí)尚且不足,有接近70%的COPD患者未診斷CVD,這些患者大部分年齡較大、病情嚴(yán)重、發(fā)生的心血管事件數(shù)量更多、病亡率更高,因此,需要加強(qiáng)對(duì)COPD合并CVD的診治。在COPD合并CVD的患者中,β受體阻滯劑的使用一直存在爭(zhēng)議。越來(lái)越多的研究表明,在COPD患者中使用選擇性β受體阻滯劑是安全的,可以降低全因病亡率和住院病亡率,甚至可以降低COPD的急性加重發(fā)生率,不影響支氣管擴(kuò)張劑的作用,并能減少應(yīng)用β受體激動(dòng)劑后引起的心率加快[20],但目前數(shù)據(jù)來(lái)自觀察性及回顧性研究,仍需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明β受體阻滯劑對(duì)COPD患者的安全性。他汀類(lèi)藥物是預(yù)防和治療冠心病的常用藥物,有研究顯示,他汀類(lèi)藥物具有抗炎和抗氧化作用,可以使COPD患者獲益,但對(duì)COPD病亡率、加重頻率、肺功能方面沒(méi)有影響[21]。

三、COPD合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

1.COPD合并糖尿病:COPD患者合并2型糖尿病的患病率為18.7%,缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙和皮質(zhì)類(lèi)固醇暴露是COPD與糖尿病聯(lián)系的相關(guān)因素[22]。COPD急性加重入院的患者中,9年內(nèi)有近80%的患者死亡,糖尿病是COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23],在入院的患者中,血糖每升高1 mmol/L(18 mg/dl),不良結(jié)局的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%[24]。在COPD合并糖尿病的患者中,使用胰島素增敏劑可顯著改善用力肺活量(forced vital capacity,FVC),但使用胰島素會(huì)增加氣道高反應(yīng)性、支氣管收縮和氣道炎癥[25]。二甲雙胍治療能降低2型糖尿病患者COPD的發(fā)病率,并延緩COPD患者肺功能下降速度,吡格列酮可減少COPD急性加重[26]。其他降糖藥物,如二肽基肽酶-4抑制劑(利格列汀、西格列汀等)、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(如利拉魯肽、艾塞那肽等),目前尚無(wú)與COPD結(jié)局的相關(guān)數(shù)據(jù)。

2.COPD合并MetS:COPD合并MetS的患病率為47.5%[27],COPD患者發(fā)生MetS的確切原因目前尚不清楚,可能與氧化應(yīng)激、炎癥因子和缺乏身體鍛煉導(dǎo)致的肥胖有關(guān)[28]。脂肪組織炎癥被認(rèn)為是MetS發(fā)生的重要機(jī)制,在肥胖的COPD患者中,脂肪組織的擴(kuò)張導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大和增生,而COPD本身導(dǎo)致的全身炎癥會(huì)增強(qiáng)脂肪組織內(nèi)的局部炎癥[29],促進(jìn)MetS的發(fā)生。COPD合并MetS時(shí),臨床癥狀明顯,同時(shí)肥胖會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗,易出現(xiàn)糖尿病[30],COPD合并MetS通常需要聯(lián)合多種藥物治療,在老年或體弱患者群體中聯(lián)合用藥易引起不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加,影響患者治療的依從性。

3.COPD合并甲狀腺疾病:COPD合并甲狀腺疾病患病率為14.2%[31],主要包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome,NTIS),其中NTIS是COPD患者最常見(jiàn)的甲狀腺功能障礙。NTIS患者的T3水平下降,T4水平正常或下降,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平通常正常。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)新陳代謝中起著重要作用,它們可能通過(guò)影響代謝率和一些肌纖維相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)改變呼吸驅(qū)動(dòng)[32]。目前,COPD合并NTIS的機(jī)制尚不清楚,有研究顯示COPD的全身性炎癥可能是引起甲狀腺疾病的原因[33]。甲狀腺功能障礙會(huì)降低COPD患者的最大吸氣壓和最大呼氣壓,加重肺泡通氣不足,導(dǎo)致阻塞性睡眠障礙,增加COPD急性加重的頻率[34]。在COPD的臨床診治上,及早認(rèn)知COPD患者甲狀腺功能障礙是非常必要的,激素替代療法可以逆轉(zhuǎn)甲狀腺功能低下和甲狀腺功能亢進(jìn)所帶來(lái)的負(fù)面影響,能夠使COPD患者明顯獲益。

四、COPD合并神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病

抑郁和焦慮是COPD患者常見(jiàn)的合并癥,估計(jì)患病率分別為8%～80%和2%～96%[35],其他合并癥包括中風(fēng)、癡呆、多發(fā)性神經(jīng)病變等。其機(jī)制尚不完全清楚,目前認(rèn)為可能與遺傳因素、炎癥、吸煙、低氧血癥、氧化應(yīng)激、體內(nèi)激素及腸道微生態(tài)改變有關(guān)。端?？s短與衰老明顯相關(guān),COPD的炎癥可能導(dǎo)致端?？s短,細(xì)胞的復(fù)制潛能障礙促使患者的衰老程度加速[36]。有研究顯示,COPD患者C反應(yīng)蛋白水平與抑郁之間存在正相關(guān)關(guān)系[37],COPD患者持續(xù)高碳酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,容易導(dǎo)致焦慮發(fā)作[38]。

精神狀態(tài)會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,增加老年人呼吸道感染和COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn),抑郁癥是COPD患者再入院的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素并增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[39]。COPD患者焦慮和抑郁治療分為藥物和非藥物方式,非藥物治療包括認(rèn)知行為治療、心理和身心療法。接受認(rèn)知行為治療的COPD患者在焦慮、抑郁、生活質(zhì)量和急診室就診方面有明顯改善,然而,疲勞、運(yùn)動(dòng)能力、自我效能和睡眠質(zhì)量沒(méi)有明顯改善[40]。在中重度COPD患者中,心理治療既能改善抑郁癥狀,也能提高生活質(zhì)量,并顯著降低住院率[41]。治療COPD患者抑郁和焦慮的藥物有三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑、褪黑素受體激動(dòng)劑[42]。在一些隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究中,舍曲林、氟西汀、西酞普蘭和帕羅西汀能使患者生活質(zhì)量、呼吸困難和疲勞得到改善[43],但在老年患者使用這些藥物時(shí)要注意相關(guān)的不良反應(yīng)。

五、COPD合并消化系統(tǒng)疾病

COPD合并消化系統(tǒng)疾病包括慢性炎癥性腸病、腸易激綜合征及胃食管反流,COPD患者肺部氣體交換減少可引起消化系統(tǒng)臟器缺氧,從而導(dǎo)致腸道屏障功能受損,增強(qiáng)腸道通透性并引起腸細(xì)胞損傷,可能會(huì)減少COPD患者營(yíng)養(yǎng)素的消化和吸收[44]。COPD患者除了低氧性腸黏膜紊亂外,腸道微生物代謝變化也會(huì)導(dǎo)致患者胃腸問(wèn)題[45]。COPD患者較非COPD患者更易因胃腸道疾病住院,約85%的患者在過(guò)去1周內(nèi)出現(xiàn)1種以上的胃腸道癥狀[46]。在COPD合并癥狀性胃食管反流病中,質(zhì)子泵抑制劑的使用與較低的急性加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[47]。

六、COPD合并泌尿系統(tǒng)疾病

COPD合并的泌尿系統(tǒng)疾病主要是慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD),CKD的診斷包括腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1和(或)腎臟損害指標(biāo)持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。吸煙是COPD的主要致病因素,煙草煙霧中的尼古丁不僅能損傷支氣管黏膜上皮,對(duì)腎功能也有明顯影響,尼古丁能激活交感自主神經(jīng)系統(tǒng),導(dǎo)致血壓升高,加重腎臟負(fù)荷,煙草煙霧還可通過(guò)活性氧誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而導(dǎo)致腎功能障礙[48]。腎臟的近曲小管內(nèi)襯細(xì)胞具有高需氧量,缺氧甚至亞臨床缺氧也可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織纖維化[49]。同時(shí),COPD患者高碳酸血癥可引起腎小球的入球小動(dòng)脈血管收縮、腎血流量減少和腎上腺素能通路激活[50],從而導(dǎo)致腎功能異常。老年人用藥負(fù)擔(dān)較高,藥物毒性可能是CKD發(fā)病機(jī)制的重要因素,臨床醫(yī)生應(yīng)經(jīng)常篩查COPD患者的CKD,避免使用腎毒性藥物。

一項(xiàng)隨訪11年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),COPD患者的CKD發(fā)病率增加,COPD患者隱匿性和顯性慢性腎功能衰竭的比例分別為19.85%和6.62%,COPD晚期(COPD氣流受限嚴(yán)重程度分級(jí)為C級(jí)和D級(jí))比早期(COPD氣流受限嚴(yán)重程度分級(jí)為A級(jí)和B級(jí))慢性腎功能衰竭的患病率高(12.50%vs. 1.38%)[51]。COPD合并終末期腎病的研究較少,此時(shí)常需要進(jìn)行血液透析治療,血液透析后肺容量增加,能使平均FEV1和FVC下降,但FEV1/FVC比值和氣流受限不受透析的影響[52]。

七、COPD合并血液系統(tǒng)疾病

COPD合并的血液系統(tǒng)疾病主要是貧血,COPD患者中貧血的患病率為15%～30%[53]。重度及極重度氣流受限COPD患者貧血的發(fā)生率更高,且與COPD急性加重次數(shù)和住院次數(shù)呈正相關(guān)[54],其發(fā)生貧血的確切病理生理機(jī)制尚不清楚,可能與以下因素相關(guān):(1)COPD患者炎癥反應(yīng)增加,促進(jìn)活性氧形成和紅細(xì)胞凋亡,降低促紅細(xì)胞生成素水平。(2)COPD的肺部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高,影響鐵的代謝和運(yùn)輸,抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致貧血。(3)COPD急性加重會(huì)增加氧化應(yīng)激,導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素減少,進(jìn)而促進(jìn)未成熟紅細(xì)胞的釋放來(lái)穩(wěn)定氧運(yùn)輸,最終導(dǎo)致貧血[55]。在COPD合并慢性呼吸衰竭的患者中,血紅蛋白水平與存活率呈正相關(guān),在COPD嚴(yán)重惡化期間,貧血是死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素[56]。

八、COPD合并骨骼肌肉系統(tǒng)疾病及其他系統(tǒng)腫瘤

COPD合并的骨骼肌肉系統(tǒng)疾病主要是骨質(zhì)疏松,其患病率約為65%[57],這些患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。COPD發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、維生素D缺乏、慢性腎臟疾病、低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、類(lèi)固醇激素的使用等,其中BMI是骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的決定因素,晚期COPD患者常出現(xiàn)體質(zhì)量減輕,與患者預(yù)后不良有關(guān)[58]?？诜瞧べ|(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子減少、骨骼血管生成、骨水化和骨密度下降,且具有劑量和時(shí)間依賴性[59],但在COPD急性加重期給予間歇性5 d的糖皮質(zhì)激素治療沒(méi)有出現(xiàn)這些不良反應(yīng),并且ICS的使用也不會(huì)加重COPD患者的骨礦物質(zhì)流失[60]。對(duì)COPD患者應(yīng)盡早進(jìn)行骨密度檢測(cè),及時(shí)補(bǔ)充雙膦酸鹽,保持骨骼健康,防止發(fā)生骨折。

COPD合并的肺外腫瘤主要包括肝癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌,COPD合并腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)COPD患者的2～3倍[61]。有研究表明,腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與其炎癥微環(huán)境之間密切相關(guān)[62],COPD的炎癥反應(yīng)增加,通過(guò)使用抗炎藥物減輕炎癥,或許可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[63]。COPD會(huì)增加肺外腫瘤死亡的風(fēng)險(xiǎn),因此有必要對(duì)COPD患者進(jìn)行腫瘤的篩查。

綜上,COPD不僅僅是肺部疾病,同時(shí)它是全身性疾病,常合并多系統(tǒng)病癥,這些合并癥會(huì)影響患者的生活質(zhì)量、疾病病程及預(yù)后,及早發(fā)現(xiàn)合并癥并進(jìn)行個(gè)體化治療,對(duì)于COPD患者改善癥狀、減少急性加重及降低病亡率具有積極且重要的意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)羅晨陽(yáng):查閱和分析文獻(xiàn)、起草文章;何志義:文章審校