臨床藥師參與1 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者癌痛治療的藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐

藍(lán)高爽，張琳琳，劉 暢，袁恒杰

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052）

疼痛是人類的第五大生命體征，是癌癥患者最常見(jiàn)和難以忍受的癥狀之一，如果癌癥疼痛（癌痛）不能得到及時(shí)、有效的控制，顯著影響患者的日常活動(dòng)、自理能力、社會(huì)交往和整體生活質(zhì)量［1］。因此，癌痛的治療是癌癥綜合治療中的核心環(huán)節(jié)之一。藥物治療是癌痛治療重要和常用的方法，規(guī)范、有效的藥物治療能夠緩解80%～90%癌癥患者的疼痛癥狀［2］。因此，對(duì)癌痛患者根據(jù)其疼痛的性質(zhì)、程度等綜合評(píng)估，合理選擇藥物種類，個(gè)體化調(diào)整藥物劑量，有助于獲得最佳的鎮(zhèn)痛效果。

癌痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，治療效果的影響因素眾多，組建多學(xué)科疼痛管理團(tuán)隊(duì)已成為廣泛共識(shí)［2］。藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)的一員，在癌痛治療的過(guò)程中起著重要的作用。藥師不僅能協(xié)助醫(yī)師從藥學(xué)角度優(yōu)化癌痛藥物治療方案，有助于提高患者癌痛控制水平，還可通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，提高患者依從性和用藥的合理性。本文報(bào)道了1 例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的癌痛治療過(guò)程，藥師根據(jù)最新的癌痛治療指南，對(duì)患者疼痛進(jìn)行評(píng)估，對(duì)癌痛等相關(guān)用藥進(jìn)行分析，與醫(yī)生溝通調(diào)整治療藥物，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育和藥物不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)等藥學(xué)服務(wù)，體現(xiàn)了“以患者為中心”，“1+1>2”的臨床藥學(xué)服務(wù)價(jià)值。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，74 歲，因“左上肢及胸背部疼痛2 月余，發(fā)現(xiàn)肺部陰影3 d”入院。既往2 型糖尿病病史20 年，規(guī)律使用二甲雙胍、格列美脲、阿卡波糖、甘精胰島素治療，血糖控制尚可；高血壓病史10 年，最高160/90 mmHg，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片治療，血壓可控制在140/80 mmHg；冠心病病史1 年，自行服用阿司匹林、阿托伐他汀治療；近期因食管反流自行服用奧美拉唑。患者于1993 年行白內(nèi)障手術(shù)。否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史。

患者于入院前2 月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)后背部肌肉酸痛感，未予重視，后逐漸出現(xiàn)左上肢、腋窩及腋下針扎樣痛，向心前區(qū)及背部放射，為持續(xù)性痛，不能自行緩解，影響睡眠。不伴咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、憋氣、瀕死感等癥狀?；颊咦孕蟹貌悸宸曳稚⑵?，治療效果欠佳?；颊哂谌朐呵鞍朐鲁霈F(xiàn)咳嗽，伴黃白色黏痰，無(wú)血絲、血塊；患者自覺(jué)近期體力稍有下降，無(wú)明顯活動(dòng)后憋喘癥狀?；颊咦孕匈?gòu)買去痛片鎮(zhèn)痛，效果尚可。入院3 d 前，患者就診于天津港口醫(yī)院，行胸部CT 平掃發(fā)現(xiàn)左肺上葉腫物，為求進(jìn)一步治療就診于本院腫瘤內(nèi)科。入院診斷：肺占位性病變，左肺惡性腫瘤？肺結(jié)核？炎性假瘤？高血壓病2 級(jí)（高危），2 型糖尿病，白內(nèi)障術(shù)后。

2 癌痛治療過(guò)程

患者入院首日，左上肢及心前區(qū)后背疼痛，因院外CT 平掃示左肺上葉腫物，疑似肺部腫瘤，在入院尚未明確病情前，醫(yī)生暫予患者氟比洛芬酯注射液50 mg+氯化鈉注射液100 ml，2 次/d，靜脈滴注；曲馬多膠囊50 mg/次，q12 h，口服，鎮(zhèn)痛治療。停用患者自行服用的奧美拉唑，予注射用泮托拉唑40 mg+氯化鈉注射液100 ml，1 次/d，靜滴，抑酸護(hù)胃治療。藥師根據(jù)“能口服不注射的原則”建議將泮托拉唑鈉注射液更換為泮托拉唑腸溶片20 mg/次，1 次/d，口服，醫(yī)生采納?；颊咂渌膊≈委熕幬锊蛔?。

患者入院第2日，腫瘤標(biāo)志物結(jié)果回報(bào)暫符合肺部腫瘤表現(xiàn)，根據(jù)疼痛量化-數(shù)字分級(jí)法（NRS）［3］評(píng)估，患者疼痛NRS 評(píng)分為7～8 分。醫(yī)生調(diào)整藥物為氟比洛芬酯注射液聯(lián)合羥考酮緩釋片10 mg/次，q12 h，口服。藥師根據(jù)藥物的特性，針對(duì)用藥后可能出現(xiàn)便秘的不良反應(yīng)，建議加用聚乙二醇粉17 g/次，2 次/d，口服，給予預(yù)防，醫(yī)生同意藥師建議。

患者入院第3日，訴便秘，醫(yī)生加用乳果糖口服溶液15 ml/次，2 次/d，口服；麻仁軟膠囊1.2 g/次，2 次/d，口服，對(duì)癥治療。患者仍訴左上肢及胸背部疼痛，NRS評(píng)分為5～6 分，醫(yī)生給予嗎啡泵1 ml（5 mg）必要時(shí)皮下注射，間隔15 min，鎮(zhèn)痛治療。藥師根據(jù)嗎啡的特點(diǎn)，建議嗎啡泵間隔時(shí)間應(yīng)設(shè)定為30 min，醫(yī)生更改醫(yī)囑。

患者入院第4日，仍訴左上肢及胸背部疼痛，NRS評(píng)分為4～5 分。骨ECT 回報(bào)：左側(cè)第3 肋局部骨質(zhì)破壞伴軟組織腫物影，部分胸椎退行性病變。醫(yī)生給予注射用唑來(lái)膦酸4 mg/次，每3 周1 次，靜脈滴注，保骨治療，將羥考酮緩釋片加量為20 mg/次，q12 h，口服。

患者入院第5日，NRS 評(píng)分為2 分?；颊呱衔?點(diǎn)出現(xiàn)1 次8 分的爆發(fā)痛，藥師建議醫(yī)生即刻給予嗎啡注射液5 mg，皮下注射，30 min 后，NRS 評(píng)分降為2 分。

患者入院第6日，NRS 評(píng)分為2 分，疼痛情況較入院時(shí)好轉(zhuǎn)。查體：體溫36.1 ℃，脈搏78 次/min，呼吸18 次/min，血壓134/74 mmHg。神志清醒，呼吸平穩(wěn)。醫(yī)生準(zhǔn)予患者出院。出院帶藥：羥考酮緩釋片20 mg/次，q12 h；乳果糖口服溶液15 ml/次，2 次/d；麻仁軟膠囊1.2 g/次，2 次/d；嗎啡片10mg/次，必要時(shí)；泮托拉唑鈉腸溶片20 mg/次，1 次/d，均為口服用藥。藥師根據(jù)出院帶藥對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。

3 討論與分析

3.1 癌痛藥物選擇合理性評(píng)價(jià) 患者因“左上肢及胸背部疼痛2 月余，發(fā)現(xiàn)肺部陰影3 d”入院，入院后經(jīng)檢查確診為肺癌骨轉(zhuǎn)移。入院首日，左上肢及心前區(qū)后背疼痛，初始未明確診斷之前，給予患者弱阿片曲馬多膠囊和非甾體抗炎藥（NSAIDs）氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛，藥物選擇合理?；颊呷朐旱?日，腫瘤標(biāo)志物結(jié)果回報(bào)符合肺部腫瘤表現(xiàn)，左上肢及胸背部NRS 評(píng)分為7～8 分，此時(shí)患者應(yīng)采用規(guī)范化的癌痛治療方案。關(guān)于重度疼痛阿片類藥物初始治療患者的藥物選擇有兩種觀點(diǎn)，一是NCCN 指南，建議給予短效硫酸嗎啡或等效制劑，及時(shí)評(píng)估療效和不良反應(yīng)，根據(jù)疼痛變化情況進(jìn)行后續(xù)計(jì)量調(diào)整，直到疼痛改善且充分得到控制［3］；二是中國(guó)專家觀點(diǎn)，建議在滴定過(guò)程中，根據(jù)患者的疼痛控制情況，給予阿片類緩釋藥物為背景用藥，同時(shí)給予即釋藥物處理爆發(fā)痛，緩釋藥物可考慮24 h 進(jìn)行劑量調(diào)整，以獲得更佳的療效［4］。以緩控釋制劑為背景的治療藥物滴定，能夠給患者帶來(lái)更為快速便捷的鎮(zhèn)痛效果，更適合我國(guó)國(guó)情。根據(jù)《癌癥疼痛診療規(guī)范（2018 年版）》［1］，重度疼痛首選強(qiáng)阿片類藥，并可合用非甾體類抗炎藥。此患者初始鎮(zhèn)痛方案中以羥考酮緩釋片為背景治療，聯(lián)合氟比洛芬酯，確診后，根據(jù)NRS 評(píng)分調(diào)整用藥，藥師認(rèn)為與診療規(guī)范相符。

3.2 嗎啡皮下泵鎮(zhèn)痛間隔的確定 患者入院第3日，NRS 評(píng)分為5～6 分，疼痛沒(méi)有得到控制，為了預(yù)防患者可能出現(xiàn)的爆發(fā)痛，醫(yī)生給予患者嗎啡皮下泵鎮(zhèn)痛，間隔時(shí)間為15 min。嗎啡自控鎮(zhèn)痛泵一般采用靜脈和皮下兩種途徑，二者區(qū)別在于起效時(shí)間不同。NCCN 指南提出，嗎啡注射液皮下注射30 min 達(dá)峰，靜脈注射峰值效應(yīng)為15 min［3］。因此皮下注射是靜脈注射達(dá)峰時(shí)間的2 倍，臨床應(yīng)根據(jù)給藥途徑的達(dá)峰時(shí)間不同，設(shè)定給藥間隔。醫(yī)生給予患者嗎啡皮下泵鎮(zhèn)痛時(shí)，初始給藥間隔時(shí)間設(shè)定欠合理。經(jīng)藥師提醒，醫(yī)生將嗎啡皮下泵鎮(zhèn)痛間隔時(shí)間改為30 min，既保證了患者有效控制疼痛，又保證了用藥安全。

3.3 阿片類鎮(zhèn)痛藥物劑量的確定 合理的治療劑量對(duì)于控制患者爆發(fā)痛至關(guān)重要，也是癌痛治療的重要環(huán)節(jié)。劑量過(guò)小不能達(dá)到良好止痛效果，劑量過(guò)大可能出現(xiàn)阿片類藥物成癮性及呼吸抑制等不良反應(yīng)。目前，在爆發(fā)痛的處理上，我國(guó)專家推薦采用嗎啡自控鎮(zhèn)痛泵，一方面可以給予患者快速有效的爆發(fā)痛解救，同時(shí)也可以給予及時(shí)的背景藥物滴定［5］。國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦每日背景劑量的10%～20%阿片類藥物用于爆發(fā)痛的初始劑量，根據(jù)止痛效果和不良反應(yīng)逐步滴定，確定阿片類鎮(zhèn)痛藥物的劑量［5］。

患者入院第5日，疼痛得到控制，NRS 評(píng)分為2 分，但24 h 中出現(xiàn)1 次8 分的爆發(fā)痛。嗎啡最常見(jiàn)給藥途徑為口服，但靜脈注射和皮下注射給藥可以快速控制疼痛，使患者達(dá)到最大舒適度［3］。給予患者皮下注射嗎啡前24 h，羥考酮總計(jì)量為40 mg，相當(dāng)于80 mg 口服嗎啡，而爆發(fā)痛的解救劑量應(yīng)該是長(zhǎng)效總劑量的10%～20%，相當(dāng)于8～16 mg 口服嗎啡。根據(jù)嗎啡注射液與口服劑量比值為1∶3［3］，8～16 mg 口服嗎啡相當(dāng)于3～5 mg 嗎啡注射液。醫(yī)生給予“嗎啡注射液5 mg皮下注射”，30 min 后患者疼痛得到有效控制，NRS評(píng)分降為2 分。對(duì)患者阿片類鎮(zhèn)痛藥物的劑量調(diào)整體現(xiàn)了藥師扎實(shí)的基本功。

3.4 骨痛的治療 腫瘤骨轉(zhuǎn)移誘發(fā)的骨痛是癌痛的常見(jiàn)癥狀，骨痛可顯著影響患者的生存質(zhì)量并與預(yù)后惡化相關(guān)。癌性骨痛包括背景痛、爆發(fā)痛等多種形式，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、骨細(xì)胞和支配骨骼及骨髓的感覺(jué)神經(jīng)元之間的相互作用，包括炎性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛等。目前臨床主要采用藥物治療，包括外周及中樞鎮(zhèn)痛藥和破骨細(xì)胞抑制劑［6］?；颊呷朐旱?日，訴左上肢及胸背部疼痛，NRS 評(píng)分為4～5 分。骨ECT 回報(bào)有骨轉(zhuǎn)移。在治療上除三階梯鎮(zhèn)痛方案外，破骨細(xì)胞抑制劑雙磷酸鹽是癌性骨痛治療方案的重要組成部分［3］。醫(yī)生加用注射用唑來(lái)膦酸，同時(shí)將羥考酮緩釋片加量為20 mg/次，q12 h，口服，NRS 評(píng)分降為2 分。

3.5 NSAIDs 的選擇 NSAIDs 是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶（COX）減少前列腺素合成，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。對(duì)乙酰氨基酚及其他NSAIDs 常作為阿片類藥物的聯(lián)合用藥。COX 有兩種同工酶，COX-1 和COX-2，COX-2 是在機(jī)體受到各種損傷性理化因素刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生，主要參與炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞、組織損傷過(guò)程，COX-1 表達(dá)于胃、腎臟等機(jī)體組織中，參與機(jī)體正常生理過(guò)程，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)［7］。雖然選擇性COX-2 抑制劑潰瘍發(fā)生率少，具有良好的抗炎效果，但其未能抑制COX-1 的促血小板聚集作用，存在潛在的致血栓傾向［8］，有文獻(xiàn)報(bào)道［9-10］，其可造成腎和心血管的不良反應(yīng)。因此，對(duì)于有心血管疾病的患者，建議選擇非選擇性COX 抑制劑+質(zhì)子泵抑制劑（PPI）/胃黏膜保護(hù)劑；無(wú)心血管疾病的患者，可以選擇單用COX-2 選擇性抑制劑。

該患者合并高血壓和冠心病，醫(yī)生開(kāi)具非選擇性COX 抑制劑（氟比洛芬酯），加用PPI（泮托拉唑），既可以避免心血管事件發(fā)生，又能抑制胃酸分泌，減少消化道潰瘍的發(fā)生。泮托拉唑鈉注射液說(shuō)明書中提示：“本藥注射劑僅短期用于不宜口服給藥的患者”，而本例患者無(wú)口服用藥禁忌，因此藥師建議醫(yī)生改為口服制劑，醫(yī)生采納。藥師告知患者，泮托拉唑鈉腸溶片，應(yīng)每日早晨餐前0.5 h 服用。

3.6 藥物不良反應(yīng)的防治和患者教育 癌痛治療中，藥師須全程參與患者整個(gè)診療過(guò)程，既可協(xié)助醫(yī)生調(diào)整癌痛用藥，又可對(duì)患者進(jìn)行用藥教育工作，預(yù)防或減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

阿片類藥物不良反應(yīng)主要包括便秘、惡心、瘙癢、呼吸抑制和過(guò)度鎮(zhèn)靜等。與其他不良反應(yīng)會(huì)隨時(shí)間逐漸減輕不同，便秘是患者不可耐受、長(zhǎng)期存在的不良反應(yīng)。在啟動(dòng)阿片類藥物進(jìn)行癌痛管理時(shí)，要格外關(guān)注便秘的發(fā)生，應(yīng)用預(yù)防性藥物，包括番瀉葉或聚乙二醇，同時(shí)保證充足液體攝入量，增加運(yùn)動(dòng)。提高患者對(duì)阿片類相關(guān)便秘的認(rèn)知是保證患者堅(jiān)持應(yīng)用阿片類藥物治療的關(guān)鍵。此患者初始使用羥考酮緩釋片時(shí)，藥師提示醫(yī)生加用預(yù)防便秘藥物（聚乙二醇），但用藥期間，患者仍出現(xiàn)便秘的不良反應(yīng)。根據(jù)相關(guān)指南［3］，持續(xù)性便秘，考慮添加其他便秘治療藥物，包括比沙地爾、乳果糖等。本患者在聚乙二醇基礎(chǔ)上，加用乳果糖口服溶液和中藥麻仁軟膠囊，便秘癥狀減輕?；颊叱鲈簳r(shí)，藥師告知患者，乳果糖口服溶液和麻仁軟膠囊為常規(guī)治療便秘的藥物，不能隨意停用。

阿片類藥物成癮是患者抵觸使用嗎啡的主要原因，解讀疼痛和阿片類藥物的相互關(guān)系，對(duì)阿片類藥物在癌痛患者中的應(yīng)用進(jìn)行宣教，消除患者對(duì)嗎啡成癮的顧慮，使患者充分了解在治療癌痛時(shí)，正規(guī)服用阿片類藥物不會(huì)成癮，反之若長(zhǎng)期疼痛沒(méi)有得到充分控制，引起神經(jīng)損傷，后期很難治愈［11-12］。羥考酮緩釋片，患者可根據(jù)自己的生活習(xí)慣，每12 h 用藥1 次，不要隨意更改劑量和時(shí)間。教會(huì)患者自己評(píng)估疼痛評(píng)分，如果出現(xiàn)3 分以上的爆發(fā)痛，可以口服10 mg 嗎啡片。若24 h 內(nèi)爆發(fā)痛超過(guò)2 次，及時(shí)和主管醫(yī)生聯(lián)系調(diào)整治療方案。深入淺出的藥學(xué)宣教，與醫(yī)生緊密配合，為患者提供良好醫(yī)療服務(wù)，保證患者接受有質(zhì)量的癌痛治療。

除阿片類鎮(zhèn)痛藥物，患者教育內(nèi)容也應(yīng)包括其他藥物的不良反應(yīng)教育，保證癌痛治療全流程的順利進(jìn)行，例如唑來(lái)膦酸3 d 內(nèi)可能出現(xiàn)的流感癥狀。藥師對(duì)其發(fā)生時(shí)間及形式進(jìn)行預(yù)判并提前告知患者，消除患者用藥顧慮，提升患者依從性，保證藥物治療的有效性。

總之，在治療過(guò)程中，藥師全面掌握癌痛的評(píng)估，參與藥物的選擇，為醫(yī)生提供劑量調(diào)整依據(jù)，開(kāi)展用藥監(jiān)護(hù)及不良反應(yīng)的預(yù)處理，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育和宣教。臨床藥師與醫(yī)生密切合作，共同促進(jìn)藥物科學(xué)合理使用，是提升醫(yī)療服務(wù)水平的重要保證，也使臨床藥學(xué)服務(wù)的價(jià)值得以彰顯。