川崎病：這些用藥細節(jié)要知道

鄒悅?陳月?張海英

川崎?。↘awasaki disease， KD）是一種臨床常見的兒童疾病，體溫異常升高是該病最典型的癥狀，通常在38.5℃以上，而退熱藥的治療效果往往也難盡如人意：因此，相對其他類型的兒童發(fā)熱，家長總是對此病分外擔(dān)心。所以，對于那些擔(dān)心孩子可能患上KD的家長來說，了解KD相關(guān)用藥知識至關(guān)重要。本文就介紹一些與KD相關(guān)的用藥細節(jié)。

一、KD的臨床診斷

KD是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性自限性血管炎性疾病。若不治療，癥狀平均持續(xù)12日左右。不過，KD也可引起心血管并發(fā)癥，尤其是冠狀動脈瘤（CAA），這也是我們治療時需要考慮的重要因素。鑒于此，針對KD的臨床診斷非常重要。

KD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合實驗室檢查，同時排除其他疾病。目前，KD可分為完全性KD和不完全性KD兩種類型；急性KD定義為KD發(fā)熱初期。

1.完全性KD

指不明原因的發(fā)熱≥5日，且具有以下5項中至少4項主要臨床特征：

（1）非滲出性雙眼球結(jié)膜充血。

（2）口唇及口腔變化：口唇干紅、皸裂，草莓舌，口咽部黏膜彌漫性充血。

（3）四肢末梢改變：急性期手足發(fā)紅、腫脹，恢復(fù)期甲周脫皮。

（4）皮疹：常見彌漫性斑丘疹、猩紅熱樣或多形紅斑樣皮疹，還包括單獨出現(xiàn)的卡疤紅腫。

（5）非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大（至少1個淋巴結(jié)直徑＞1.5 cm），通常為單側(cè)。

2.不完全性KD

若患兒出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱≥5日，但上述主要臨床特征不足4項，則應(yīng)按圖1進行評估。

二、KD的治療

KD的治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素（GC）和非GC免疫調(diào)節(jié)劑，具體如下：

1.IVIG

據(jù)報道，KD患者首次應(yīng)用IVIG治療是在1983年。有研究表明，患者在發(fā)熱后10日內(nèi)開始使用IVIG，可將發(fā)生冠狀動脈瘤的風(fēng)險從約25%降至5%以下。盡管目前IVIG發(fā)揮有益作用的機制仍不明確，但是IVIG具有全身性抗炎作用，能夠減輕發(fā)熱，并減少急性期反應(yīng)。

（1）劑量及給藥途徑：單次劑量為2 g/kg，通常在12～24小時內(nèi)靜脈輸注給藥，初始輸注速率為0.01 mL/（kg·min）維持15～30分鐘，然后增加至0.02 mL/（kg·min）。若耐受性良好，可調(diào)整至0.04 mL/（kg·min），最后調(diào)整至最大速度0.08 mL/（kg·min）。對于完全性KD、不完全性KD及復(fù)發(fā)性KD，除了在12～24小時內(nèi)靜脈輸注給藥外，還可配合口服阿司匹林。對于無反應(yīng)型KD（IVIG抵抗型KD），建議盡早再次應(yīng)用IVIG 2 g/kg，12～24小時內(nèi)單次靜脈輸注。若患兒仍發(fā)熱，可以在應(yīng)用IVIG的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素。

（2）最佳給藥時機：最佳時機為發(fā)病后5～10日，7日為最佳。發(fā)病后5日內(nèi)使用，可能導(dǎo)致IVIG抵抗發(fā)生率增高—但是，若病情嚴重，如合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等，仍應(yīng)及時使用。對于發(fā)病超過10日的患兒，排除其他原因引起的持續(xù)發(fā)熱并伴有血紅細胞沉降率（ESR）或C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，或炎癥指標升高合并冠狀動脈病變（CAL）者，仍需給予IVIG治療。

（3）不良反應(yīng)及應(yīng)對措施：頭痛是常見的不良反應(yīng)，通常在輸注過程中或輸注后2～3天發(fā)生，輕者可予非甾體抗炎藥止痛。IVIG治療后出現(xiàn)的一過性無癥狀中性粒細胞減少，通常在輸注后2～4天發(fā)生，2周內(nèi)恢復(fù)，一般無需治療，也有學(xué)者認為可通過糖皮質(zhì)激素預(yù)防。

（4）IVIG的安全性：嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑，嬰兒和心血管疾病患者應(yīng)注意避免使用高鈉含量的IVIG，含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異常患者中需謹慎應(yīng)用。

（5）注意事項：建議大劑量IVIG應(yīng)用9個月后再接種麻疹-流行性腮腺炎-風(fēng)疹以及水痘疫苗，避免干擾疫苗的免疫作用，但對于接觸麻疹的高風(fēng)險患兒可提早接種，在應(yīng)用IVIG 9個月后需再補種1次。

2.阿司匹林

阿司匹林（aspirin，Asp）又稱乙酰水楊酸，是一種非甾體抗炎藥，可阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化，并抑制組胺等炎性物質(zhì)的釋放，有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的效果；同時，能抑制血小板和環(huán)氧化酶的結(jié)合位點，進而阻止血栓形成?？诜嗀sp聯(lián)合IVIG目前被確定為KD的一線治療方案。

（1）適宜的劑型：普通片（50 mg）、腸溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、腸溶膠囊（75 mg、0.1 g）、泡騰片（0.1 g、0.5 g）和腸溶緩釋片（50 mg）。

（2）劑型的選擇：嬰幼兒首選滴劑和糖漿劑，2～5歲學(xué)齡前兒童可使用溶液劑、糖漿劑、懸浮液、泡騰劑等。腸溶片、腸溶膠囊要求整片（粒）吞服，不適合低齡兒童服用。泡騰片可溶解為液體，方便精確量取劑量，也方便兒童服用。

（3）劑量及療程：

①KD急性期：Asp 30～50mg/（kg·d），分2～3次口服，至熱退48～72小時或發(fā)病14日后改為3～5mg/（kg·d），頓服維持。持續(xù)口服6～8周。

②未確診KD和/或未使用IVIG之前的不典型KD：早期使用Asp 3～5 mg/（kg·d），頓服。持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常。

③KD休克綜合征：發(fā)熱期間，Asp 30～50 mg/（kg·d）；熱退48小時后，減量至3～5 mg/（kg·d）。

（4）不良反應(yīng)及預(yù)防：不良反應(yīng)包括鼻出血、胃腸道出血、消化道潰瘍、皮下出血、顱內(nèi)出血、黑便、哮喘、肝腎功能衰竭、皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、瑞氏綜合征、耳鳴、聽力下降、中毒性表皮壞死松解/皮膚黏膜-眼綜合征等。雖然這些不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但若在KD治療期間發(fā)生，則需要減少Asp劑量或停用Asp。有報道顯示，Asp治療后出現(xiàn)的肝功能損害與Asp使用劑量密切相關(guān)。建議在口服Asp期間，加用胃黏膜保護劑，定期復(fù)查，力爭將不良反應(yīng)降至最低，以改善KD患兒的預(yù)后。

（5）注意事項：對Asp過敏、活動性出血、肝腎功能衰竭、消化道潰瘍及頻繁復(fù)發(fā)、血友病、其他凝血功能障礙性疾病等應(yīng)禁用。

3.糖皮質(zhì)激素（GC）

（1）適應(yīng)證：IVIG無反應(yīng)KD補救治療；炎性指標持續(xù)升高的合并冠狀動脈瘤或外周血管瘤患兒；KD休克綜合征；KD合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）；IVIG無反應(yīng)高?；純?。

（2）劑量及療程：

①對IVIG無反應(yīng)型KD或炎性指標持續(xù)升高的合并CAA或外周血管瘤患兒的一線治療：潑尼松2 mg/（kg·d）或等效劑量（最大劑量60 mg/d），治療15日內(nèi)逐漸減量。

②KD休克綜合征的一線治療：甲潑尼龍10～30 mg∕（kg·d），使用1～3日，每次靜脈輸注時間為2～3小時。

③KD合并MAS的一線治療：甲潑尼龍10～30 mg∕（kg·d），連續(xù)應(yīng)用3日，每次靜脈輸注時間為2～3小時。序貫潑尼松口服1～2 mg∕（kg·d），直至MAS完全控制緩解后逐漸減量停藥。

（3）不良反應(yīng)及預(yù)防：在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間，補充維生素D 600～800 U/d和鈣劑1000～1200 mg/d，可防治糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松。在大劑量甲潑尼龍沖擊治療前應(yīng)充分排除各種感染，特別是結(jié)核、真菌、水痘等。密切觀察且做好血壓、血糖等指標監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)有無上述并發(fā)癥，積極處理。

4.非GC免疫調(diào)節(jié)劑

如環(huán)孢素A（CsA）和英夫利西單抗。

（1）環(huán)孢素A（CsA）。

①作用機制：鈣-活化T細胞的核因子通路的上調(diào)與KD發(fā)病以及IVIG無應(yīng)答及CAL的發(fā)生有關(guān)，CsA可通過靶向抑制此信號通路，以治療難治性KD以及CAL。

②用法用量：3～5 mg/（kg·d），最大劑量150 mg/d，分2次口服。一般從小劑量開始，逐漸加量，根據(jù)炎癥控制情況和受累血管（包括冠狀動脈和體動脈）恢復(fù)情況決定CsA療程，最長可達3～6個月。

③不良反應(yīng)：包括高鉀血癥、高血壓、多毛、震顫、易感染、腎功能不全等，用藥前還需排除感染，用藥期間需監(jiān)測腎功能。

（2）英夫利西單抗。

①作用機制：人腫瘤壞死因子（TNF-α）升高是KD的特征，而英夫利昔單抗是人腫瘤壞死因子拮抗劑，在兒童甚至嬰幼兒中應(yīng)用耐受性較好，在KD患兒治療中作為IVIG無應(yīng)答的挽救治療或重癥KD患兒IVIG聯(lián)合用藥時，可起到較好的退熱抗炎作用。

②用法用量：5 mg/kg，2小時緩慢靜脈滴注，通常為單次用藥，用前需排除結(jié)核、乙肝、EB病毒以及其他全身活動性感染。

③不良反應(yīng)：常見皮疹，用藥過程中需注意觀察。同時，存在MAS、肝功能異?；蚬撬枰种频幕純荷饔谩?/p>

三、用藥安全注意事項

在處理孩子發(fā)熱引發(fā)的KD時，除了了解與疾病相關(guān)的細節(jié)外，家長還應(yīng)該注意用藥的安全性。家長需要準確掌握孩子所需藥物的正確劑量和使用頻率。使用液體制劑時，要使用醫(yī)生建議的測量工具，如滴劑或量杯，以確保正確的劑量。不要根據(jù)自己的判斷隨意增加或減少藥物劑量。如果孩子正在使用其他藥物，請告知醫(yī)生，有些藥物可能與KD的治療藥物產(chǎn)生相互作用，影響藥物的療效或增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。醫(yī)生可以評估藥物之間的相互作用，并據(jù)此做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。家長需要密切關(guān)注孩子用藥后是否出現(xiàn)任何不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)的跡象。這些反應(yīng)可能包括皮疹、呼吸急促、腫脹或其他異常癥狀等。如果出現(xiàn)這些反應(yīng)，請立即就醫(yī)。

另外，家長們還應(yīng)注意把藥品放到遠離兒童的地方，避免發(fā)生誤服事件—一旦發(fā)現(xiàn)孩子誤服藥物，首先要弄清楚孩子誤服的是什么藥物，服了多長時間，有什么不適：如果服藥在4～6小時之內(nèi)，家長可以采用催吐，盡量讓孩子將未吸收的藥物吐出來；如果孩子服用的藥量過大、時間過長，甚至已經(jīng)出現(xiàn)中毒癥狀，必須立即送到醫(yī)院搶救，務(wù)必將誤服的藥物或藥瓶帶上，讓醫(yī)生了解情況，及時采取解毒措施。

鄒悅，北京大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師，執(zhí)業(yè)藥師；通過北京市藥師規(guī)培。曾參與《常見慢性病安全用藥手冊—人民藥師說藥》編寫，工作期間在《臨床藥物治療雜志》《藥物與人》《當(dāng)代醫(yī)藥論叢》發(fā)表多篇文章。擅長各類呼吸裝置的正確使用方式、特殊人群用藥注意事項、服藥禁忌、常見不良反應(yīng)、藥品儲藏以及慢性病生活方式的講解與指導(dǎo)。