多參數(shù)MRI在鼻咽癌療效評估及預后預測中的研究進展

任歡歡，劉代洪，黃俊浩，張久權

作者單位：重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院影像科，重慶 400030

0 前言

鼻咽癌具有顯著的地理分布特點，在中國南部和東南亞尤為常見[1]。超過75%的新診斷病例處于局部晚期[2]。對多數(shù)Ⅲ～Ⅳ期的鼻咽癌患者，同步放化療是主要治療方式，在此基礎上聯(lián)合誘導化療有利于進一步降低失敗風險[3-5]。即便如此，由于對某些治療不敏感，部分局部晚期鼻咽癌患者仍可能發(fā)生局部控制失?。礆埩艋驈桶l(fā)）[6]，故早期治療反應與個體化治療計劃密切相關。目前，實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）作為臨床療效評價的標準，不能提供定量的預測指標[7]，且因其為一種回顧性的評價方法，故存在一定的滯后性[8]。鼻咽癌的治療決策和預后高度依賴于腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系統(tǒng)，但它只能反映解剖信息，無法提供腫瘤微觀狀態(tài)及患者整體腫瘤負荷的信息。因此，及時評估療效及預測預后可幫助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，提高患者生存率，并改善生活質量[9]。

多參數(shù)MRI可提供腫瘤的解剖、功能和代謝信息，為臨床指導鼻咽癌治療決策提供有力依據(jù)[10]。此外，基于MRI 數(shù)據(jù)通過人工智能方法建立的模型亦為準確、高效、動態(tài)監(jiān)測療效及預測預后提供可能[11]。但目前關于全面評估鼻咽癌患者誘導化療或誘導化療聯(lián)合同步放化療后的療效及生存預后的內容尚未報道。本文系統(tǒng)梳理了多參數(shù)MRI在鼻咽癌療效及預后評估中的應用進展，并對未來研究方向進行展望，以期為鼻咽癌療效及預后預測精準評估提供幫助。

1 多參數(shù)MRI對鼻咽癌療效的評估

調強放療合并誘導或同步化療使鼻咽癌患者獲得顯著的生存益處，但仍有患者對治療不敏感，從而延誤治療時間，增加醫(yī)療負擔，故需要對治療反應進行及時評價。目前主要參照RECIST 1.1在治療后進行療效評價[8]，但無法在早期指導治療，只有治療前的療效預測才可對治療方案及時優(yōu)化。

1.1 對誘導化療的療效評估

在根治性放療前給予誘導化療，已被證明是減少局部晚期鼻咽癌治療失敗的有效方法[12]，但部分患者可能對誘導化療不敏感，另外誘導化療可能帶來顯著副反應，降低患者依從性，進而削弱療效[12]，故治療前若能篩選出適合誘導化療方案的患者，將具有重要意義。

既往研究根據(jù)RECIST 1.1將局部晚期鼻咽癌患者誘導化療后的療效分為有效組（完全緩解、部分緩解）及無效組（疾病穩(wěn)定、疾病進展），基于不同類型基線數(shù)據(jù)及建模方法探索MRI 技術在療效預測中的作用。PIAO 等[13]基于增強MRI 的組學特征建立預測模型，在驗證集中ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.905，且該模型的敏感度及特異度均較高。因部分臨床信息亦可為預測療效提供重要依據(jù)，故有研究聯(lián)合治療前MRI常規(guī)圖像和臨床因素共同建立預測模型。JIANG等[14]的研究基于以上兩類數(shù)據(jù)構建了列線圖模型，其效能優(yōu)于TNM分期和僅基于MRI 組學特征的模型，并且研究者制作在線網(wǎng)頁，方便臨床應用?；谂c上述相同的數(shù)據(jù)類型，LIAO等[15]則用逆向神經(jīng)網(wǎng)絡建立模型，發(fā)現(xiàn)該模型比列線圖模型效能高，提示機器學習可以更好地融合不同類型數(shù)據(jù)，建立非線性模型。除以上基于常規(guī)MRI參數(shù)的研究，也有研究用功能MRI的定量參數(shù)反映誘導化療的療效。ZHAO等[16]聯(lián)合擴散加權成像、擴散峰度成像、體素內不相干運動擴散加權成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI）及動態(tài)增強MRI 的定量參數(shù)來評價療效，結果發(fā)現(xiàn)誘導化療后擬合了4 個參數(shù)[治療前表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）、平均擴散系數(shù)、平均峰度及真擴散系數(shù)]的新預測因子AUC 高達0.912，但相比于該預測因子，治療前ADC值的效能雖略低（AUC=0.885），但其測量更快速，便于廣泛應用。

以上研究證實常規(guī)的MRI 圖像及臨床資料均可為誘導化療的療效評估提供重要信息，建立的傳統(tǒng)模型和機器學習模型均比單獨的腫瘤分期對療效評價的效能更高且泛化性更好，但機器學習可能更適合建立復雜模型；同時功能MRI數(shù)據(jù)亦可為療效評估提供附加信息。

1.2 對同步放化療或誘導化療加同步放化療的療效評估

局部晚期鼻咽癌患者在誘導化療后就進入同步放化療階段，盡管多數(shù)患者可從中獲益，但仍有30%的患者因腫瘤的異質性而療效欠佳[1,3,17]，故若能預測同步放化療后療效即可早期選擇適宜患者，減少不適宜患者的醫(yī)療負擔和不良反應[18]。

研究發(fā)現(xiàn)MRI 檢查的各種圖像或定量參數(shù)均可對放化療后鼻咽癌患者的療效進行評估。有研究根據(jù)放化療結束后6 個月的MRI 表現(xiàn)判斷治療反應（分為完全緩解組和非完全緩解組），研究者僅基于IVIM-DWI 的組學特征建立預測模型[19]。另有研究結合IVIM-DWI與臨床特征（臨床分期、年齡、性別、EB病毒DNA）建立預測鼻咽癌治療反應的列線圖[20]。除擴散加權成像外，酰胺質子轉移加權成像亦可反映分子變化，但有研究發(fā)現(xiàn)后者對誘導化療療效的評估無輔助作用[21]。目前該研究結果尚存爭議，需進一步驗證。鼻咽癌治療后既有分子水平的改變，也伴隨血流狀態(tài)的改變。研究發(fā)現(xiàn)治療前三維偽連續(xù)動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）得到的腫瘤血流量可判斷治療是否有效，其最佳截止值是103.68 mL/（100 g·min）[22]，研究還發(fā)現(xiàn)不同標記延遲時間對腫瘤血流量評價有差異，后續(xù)研究可擴大樣本量進行驗證。除腫瘤本身，頸部轉移淋巴結的MRI 組學特征也可評價療效。XU 等[23]基于治療前頸部轉移淋巴結的MRI組學特征、血小板與淋巴細胞比值及腫瘤體積建立的預測模型AUC 為0.927，且該模型的敏感度較高，借助該模型臨床醫(yī)生可初步了解淋巴結對治療的反應，并可指導治療方案。由此可知，常規(guī)或功能MRI數(shù)據(jù)可判斷放化療后的療效，但以上研究判斷療效的方式不同，故首先要統(tǒng)一療效判定方法；其次，以上研究樣本量小且來自同一中心，未來研究需要更大樣本量驗證模型的穩(wěn)定性和泛化性；第三，多維數(shù)據(jù)（如血常規(guī)、反映腫瘤本身及淋巴結的特征及血供等參數(shù)）可一并納入，以提供更多信息。

有研究者納入治療前后不同時間的數(shù)據(jù)建立預測模型，使模型獲得更豐富的時間維度的信息，該研究把治療反應分為完全緩解組和非完全緩解組，根據(jù)治療前后ADC 絕對值及差值來預測療效[24]，通過腫瘤內的分子擴散變化反映療效。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的血流量也因治療而改變，研究者根據(jù)同步放化療前后ASL 檢查來探討這一問題，發(fā)現(xiàn)治療前腫瘤血流量、治療后1個月腫瘤血流量和兩者之差在部分緩解組和疾病穩(wěn)定組之間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[25]，但該研究僅探討腫瘤本身血流量的變化。CAO 等[26]的研究同時關注到腫瘤本身和頸部轉移淋巴結血流量的改變對療效預測的貢獻，研究者把療效分為完全緩解和部分緩解組，然后利用ASL計算治療前后腫瘤及頸部轉移淋巴結的血流量的絕對值和差值是否可提示治療后響應，結果顯示總血流量降低是影響原發(fā)灶（P＜0.001）和轉移性淋巴結（P＜0.001）放療療效的獨立指標。除MRI定量參數(shù)，不同時間點MRI 組學特征的改變對療效評價也有重要價值。XI等[27]基于基線MRI組學特征和治療前后MRI Delta組學特征建立模型判斷治療是否有效，發(fā)現(xiàn)基于Delta組學模型在獨立外部驗證集的效能較高，說明模型的泛化性好，可一定程度擴大使用范圍。這些研究證實治療前后兩個時間點的影像信息可進行準確療效評估，其中最重要的是治療前后的差值，但限制其應用的主要原因是目前研究對療效判斷的方法不同，且不同研究中患者第二次檢查時間點不一致，故此類研究需要統(tǒng)一療效評估標準并控制納入對象的異質性。

2 多參數(shù)MRI對鼻咽癌生存預后的預測

盡管已經(jīng)證實鼻咽癌患者放化療后獲益明顯，但在腫瘤緩解后的前兩年，10%～15%的患者會發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉移[28]，故及時識別鼻咽癌緩解后病情進展的高危人群，可制訂個體化治療方案[7]。目前TNM 分期系統(tǒng)是預后預測和治療決策風險分層的關鍵決定因素，但相同TNM 分期的患者接受類似的治療，其臨床結果仍差異很大[29]，故需要更合適的標記物對患者預后進行分層。

2.1 對初診患者生存預后的預測

2.1.1 基于基線數(shù)據(jù)預測預后

研究發(fā)現(xiàn)治療前頸部MRI 顯示的轉移淋巴結對頸動脈侵犯患者的總生存期（overall survival,OS）、無病生存期、無遠處轉移生存期和無區(qū)域失敗生存期顯著低于無相應頸動脈侵犯患者[30]。不僅治療前MRI征象有預測價值，治療后某些征象也對預后有提示作用。SUN等[31]發(fā)現(xiàn)放療后MRI圖像顯示伴鼻咽壞死患者的OS 更低。除影像征象，酰胺質子轉移成像可檢測組織內源性蛋白質或多肽中的酰胺質子來識別細胞內蛋白質含量及酸堿度的變化，研究發(fā)現(xiàn)此技術也具備預測鼻咽癌患者預后的潛力[32]。以上研究提示常規(guī)MRI 序列的影像征象及新興技術均可能提供預后替代物。

近年來隨著人工智能技術的發(fā)展，影像組學和深度學習在鼻咽癌預后預測中的應用越來越廣泛。有研究結合治療前MRI結構像的組學特征及臨床信息建立預測無進展生存期（progression-free survival,PFS）及無遠處轉移生存期的列線圖模型，在訓練集及驗證集表現(xiàn)良好[33-38]。以上研究僅提取MRI圖像的組學特征，還有研究基于治療前的臨床特征（年齡、T 分期及N分期）及MRI的深度特征、組學特征共同建立預測PFS、無遠處轉移生存期、OS 的模型[1]，該研究納入3 個機構的1319 例局部晚期鼻咽癌患者，樣本量大，且外部驗證集的結果顯示模型穩(wěn)定、可靠。另外，作為一種新技術，合成MRI 可得到T1、T2 及質子密度加權定量圖像，它們與組織的固有特征有關，且不受設備和設置參數(shù)的影響[39]。研究發(fā)現(xiàn)合成MRI的直方圖參數(shù)可以反映與患者生存預后密切相關的一系列指標，如Ki-67、表皮生長因子受體、腫瘤分級等[39]。以上研究說明MRI結構像及功能參數(shù)的影像組學特征或深度特征均可預測預后，但功能MRI的定量參數(shù)在預后預測中的作用還需擴大樣本量做進一步驗證。

除了腫瘤本身，淋巴結的特征亦可為預測模型提供重要附加價值[40]。有研究用治療前MRI 圖像中腫瘤和淋巴結的組學特征及臨床因素建立預測預后的模型，其C指數(shù)（即一致性指數(shù)，用來評估模型的預測能力）可達0.68～0.72[41-42]。YANG 等[43]的研究亦納入腫瘤和轉移淋巴結的組學特征，但是這一研究強調了頸部轉移淋巴結的組學特征在預測生存方面比腫瘤本身具有更重要的意義，提示未來模型可以將更多注意力集中于淋巴結。該研究同時把劑量體積直方圖數(shù)據(jù)納入預測模型，賦予模型對劑量相關特征的計算[43]，這亦是該研究的創(chuàng)新之處，可為后續(xù)研究提供參考。

研究發(fā)現(xiàn)某些基因改變也與鼻咽癌患者預后有關[29]。有研究用鼻咽癌患者調強放療前的MRI 深度特征、基因信息和臨床病理特征建立預后預測模型，其效能高且穩(wěn)定[44-45]。GAO 等[45]的研究同時探討了基因組學指標與鼻咽癌患者頸部MRI 影像組學特征的相關性，發(fā)現(xiàn)CDKL2、PLIN5、SPAG1等基因的表達與影像組學評分顯著相關。既往研究證明這些基因與腫瘤的侵犯和轉移有關[46-48]，提示影像組學特征與這些基因表達差異的關系。文獻[44-45]均納入臨床、MRI 圖像及基因信息，但又存在以下差別：首先是提取MRI影像組學特征的序列不同；其次是納入的臨床因素不同；最后是檢測基因表達水平的技術不同，前者用免疫組化，后者用定量聚合酶鏈式反應。這些研究初步探索了把基因信息納入預測鼻咽癌患者預后模型的可行性，并為解釋臨床和影像特征與預后之間的關系提供基因水平的證據(jù)，亦有助于通過無創(chuàng)影像基因組學識別潛在的腫瘤干預靶點。

2.1.2 基于縱向數(shù)據(jù)預測預后

以上研究均采用基線數(shù)據(jù)，但腫瘤在治療過程中其特征是動態(tài)變化的，故納入不同時間點的影像及臨床數(shù)據(jù)建立的模型可能優(yōu)于基于單一時間點的數(shù)據(jù)建立的模型。SUN 等[49]通過鼻咽癌患者放化療前后兩個時間點的MRI（T2 加權）圖像及臨床資料建立列線圖模型預測PFS 的效能很高（C 指數(shù)為0.953），但是該模型未進行獨立外部驗證。LIU 等[50]研究誘導化療前后MRI-ADC 的變化，結果顯示ADC 明顯升高的患者五年OS 更高（90.7% vs.74.9%，P＜0.001）。JIANG 等[51]亦利用治療前后影像信息來預測生存，但不直接把圖像或提取的特征納入模型，而是把對誘導化療的治療響應輸入預測模型，XIANG等[52]的研究結果也發(fā)現(xiàn)誘導化療后腫瘤體積變小是PFS 的獨立預測因子。這些研究證明納入治療前后不同時間點的數(shù)據(jù)建立的模型效能更高，一定程度說明縱向MRI數(shù)據(jù)對模型的貢獻更大，但這些研究選擇的時間點不同，LIU 等[50]的研究采用的是誘導化療前后的數(shù)據(jù)，若經(jīng)較大樣本驗證結果可靠，可比SUN等[49]的模型更早預測預后，及時優(yōu)化治療方案。

2.2 對治療后伴復發(fā)或轉移的患者生存預后的預測

既往研究多集中于對初診初治的局部晚期鼻咽癌預后的預測。中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院團隊采用多因素COX 分析探索局部區(qū)域復發(fā)鼻咽癌患者再次放療結束后腫瘤反應對預后的影響，結果發(fā)現(xiàn)完全緩解患者的五年OS和局部區(qū)域控制率均高于未完全緩解患者。研究者建立了一個包含四個顯著危險因素（復發(fā)腫瘤分期、復發(fā)最大腫瘤體積、復發(fā)時間和初始腫瘤反應）的風險評分模型，其AUC 為0.73（95%CI：0.678～0.780）[53]。該團隊亦研究鼻咽癌轉移患者早期化療反應[定義為放療后6（±2）周療效為完全緩解或部分緩解]對生存的預測作用，結果顯示早期放射反應患者的OS（P＜0.001）和PFS（P＜0.001）較好[54]。以上研究分別關注局部區(qū)域復發(fā)或遠處轉移患者的生存預后，并建立了良好的預測模型，后續(xù)研究可擴大樣本量、優(yōu)化參數(shù)，進一步優(yōu)化模型，以期為臨床提供精準預測。

3 總結與展望

綜上所述，已有大量研究證實多參數(shù)MRI在鼻咽癌患者主要治療方案后療效和預后評估中的重要價值。近年來，常規(guī)MRI顯示的影像征象對鼻咽癌的療效和預后的研究較少，多數(shù)研究聚焦于機器學習建立預測療效或預后模型?？傮w而言，多數(shù)模型無法滿足臨床快速、精準預測的需求。未來研究可從以下幾個方面提高模型的預測精度：（1）納入更全面的鼻咽癌的臨床危險因素，可從不同維度提供預測信息；（2）采用多模態(tài)影像數(shù)據(jù)，如MRI的更多標準化序列、常規(guī)CT 圖像、能譜CT 圖像、骨掃描圖像等多模態(tài)影像學信息；（3）結合反映營養(yǎng)狀態(tài)的身體成分分析[55]；（4）獲得更多不同時間點的數(shù)據(jù)，從而動態(tài)反應患者腫瘤負擔、腫瘤及淋巴結等的變化；（5）腫瘤周圍區(qū)域的特征需要進一步研究；（6）需要更大樣本量及多個外部驗證隊列驗證模型的穩(wěn)定性和泛化性；（7）納入病理組學和基因組學[7]，可從病理和基因水平挖掘并解釋臨床、影像、病理及基因之間的關系，為療效和預后評估提供全方位預測信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：張久權設計本研究的方案，對稿件重要內容進行了修改；任歡歡起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；劉代洪、黃俊浩獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內容進行了修改；張久權獲得國家自然科學基金項目（編號：82371937、82071883）資助；劉代洪獲得重慶市自然科學基金項目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。