炎癥標(biāo)志物及營養(yǎng)指標(biāo)與胰腺癌預(yù)后相關(guān)性研究進展

湯 杰，陸玉華

（1 如皋市人民醫(yī)院普外科，江蘇 226500；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院普外科）

胰腺癌是預(yù)后極差的惡性腫瘤，5 年生存率低于5%，位于全球第7 大癌癥死亡原因[1]。目前已證實腫瘤大小、分化程度、手術(shù)切緣等指標(biāo)影響患者預(yù)后，但這些評估指標(biāo)的敏感度和特異度不高。消化系統(tǒng)腫瘤患者營養(yǎng)不良、全身炎癥反應(yīng)較常見，并與患者預(yù)后較差相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，近80%胰腺癌患者存在不同程度體質(zhì)量減輕和消化不良，可以將營養(yǎng)指標(biāo)用作評估患者預(yù)后的有效手段[2]。全身炎癥反應(yīng)與患者腫瘤切除后恢復(fù)密切相關(guān)，炎癥指標(biāo)的變化對胰腺癌進展及預(yù)后具有重要的評估價值。本文重點介紹炎癥標(biāo)志物及營養(yǎng)指標(biāo)與胰腺癌預(yù)后相關(guān)性研究進展，為臨床評估胰腺癌患者預(yù)后提供參考。

1 胰腺癌及其血清標(biāo)志物

國家癌癥中心的報告顯示，我國2020 年新增癌癥457 萬例，占全球23.7%。癌癥死亡超過300 萬例，占世界癌癥死亡總數(shù)的30%，已成為癌癥死亡人數(shù)最多的國家。其中胰腺癌新發(fā)病例超過12 萬，占2.7%左右[3]。胰腺癌并不是新發(fā)癌癥中最多的，但其死亡率很高，這與其惡性程度極高、預(yù)后極差密不可分。

胰腺癌發(fā)病初期無典型癥狀，大部分患者確診時已處于中晚期。手術(shù)切除是首選治療方法，但容易復(fù)發(fā)，藥物治療效果不佳。目前反映胰腺癌的血清標(biāo)志物包括癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen，CA199）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）等。CA199 屬于低聚糖腫瘤相關(guān)性糖類抗原，分布于膽胰系統(tǒng)中，尤其在胰腺、膽管上皮等部位，對胰腺癌具有較高的敏感性。CA125 是N-糖鏈與O-糖鏈兩種修飾的跨膜糖蛋白，主要在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中表達，但在其他系統(tǒng)腫瘤中也有表達。CEA 屬于可溶性蛋白，結(jié)構(gòu)中含有肽鏈和糖鏈，對消化道腫瘤具有較高的敏感性，術(shù)前檢測胰腺癌患者血清CEA 可作為病情及預(yù)后評估的重要參考指標(biāo)[4-5]。

2 炎癥標(biāo)志物與胰腺癌預(yù)后相關(guān)性

大量研究表明，幾乎所有癌癥都伴有炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)很可能在癌癥轉(zhuǎn)移與發(fā)展中起到促進作用，炎癥標(biāo)志物可以作為評估腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)。研究證實，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）等均可評估胰腺癌預(yù)后，對治療方案的選擇及調(diào)整具有重要意義。

2.1 NLR 與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 NLR 可反映腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞、中性粒細胞的狀態(tài)，在癌癥血管生成、轉(zhuǎn)移、免疫抑制等機制中都有中性粒細胞參與[6]。淋巴細胞則參與抗腫瘤反應(yīng)中的T 細胞介導(dǎo)機制。通過NLR 的變化來評估腫瘤微環(huán)境改變，實現(xiàn)對腫瘤進展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的預(yù)測[7]。研究發(fā)現(xiàn)，NLR≥5 為胰腺癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素[8]。ABE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，早期胰腺癌患者總生存期（overall survival，OS）在低NLR 組和高NLR 組之間有顯著性差異，NLR 越低則OS 越長，而晚期胰腺癌患者OS與NLR 無顯著相關(guān)性。NAKAGAWA 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)型胰腺癌患者NLR 升高預(yù)后不良，生存期較差。POINTER 等[11]研究NLR 對可切除胰腺癌的預(yù)后價值，單因素分析發(fā)現(xiàn)NLR 升高與無復(fù)發(fā)生存率下降、總生存期縮短相關(guān)，多因素分析顯示NLR 是影響可切除胰腺癌預(yù)后的獨立危險因素。但也有研究認為胰腺癌預(yù)后與NLR 水平無明顯相關(guān)[12-13]。上述研究結(jié)論的分歧可能與患者群體差異、采血時間、樣本量等因素有關(guān)，需要進一步驗證。

2.2 TGF-β 與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 TGF-β 在早期胰腺癌中通過抑制上皮細胞增殖、促進細胞凋亡的方式發(fā)揮抑制腫瘤進展的作用，而在晚期TGF-β則參與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、免疫逃避、新生血管生成，促進腫瘤進展[14]。同時，TGF-β 可以協(xié)同其他致癌信號通路，如Notch、Wnt 等，促進癌細胞侵襲與轉(zhuǎn)移。檢測胰腺癌患者血清TGF-β 水平變化，可以預(yù)測患者的預(yù)后。

2.3 TNF-α 與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 TNF-α 屬于Ⅱ型跨膜蛋白，是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，能水解釋放可溶性細胞因子[15]，對腫瘤進展具有一定的影響。研究發(fā)現(xiàn)，該因子可導(dǎo)致腫瘤細胞更容易入侵與遷移，對腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移具有促進作用，而不良預(yù)后患者中TNF-α 表達水平明顯升高，認為可以通過檢測TNF-α 水平變化來評估胰腺癌預(yù)后情況[16]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 在腫瘤微環(huán)境中具有刺激趨化因子、促進其他細胞因子生成的作用，從而明顯促進胰腺腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致化療耐藥性和免疫逃避性腫瘤微環(huán)境形成[17]，TNF-α 水平可作為胰腺癌預(yù)后的預(yù)測因子。

2.4 PLR 與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 血小板具有對腫瘤細胞免受免疫消除的保護作用，促進腫瘤細胞通過跨內(nèi)皮細胞遷移方式實現(xiàn)侵襲，引起癌細胞擴散、轉(zhuǎn)移。研究顯示，PLR 水平可以預(yù)測腫瘤進展及預(yù)后[18]。PLR 是卵巢癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤預(yù)后預(yù)測的重要指標(biāo)[19-20]。但不同學(xué)者得出的結(jié)論不盡相同，CHAWLA 等[12]對217 例手術(shù)治療的胰腺癌患者進行分析，結(jié)果顯示PLR 與可切除胰腺癌的預(yù)后無關(guān)。SONG 等[21]Meta 分析顯示，PLR 升高可作為胰腺癌生存惡化的獨立預(yù)測因子。MARTIN等[22]研究顯示，PLR＜200 的晚期胰腺癌患者OS 9.1個月，PLR≥200 的患者OS 4 個月，Cox 多因素分析發(fā)現(xiàn)PLR 是獨立預(yù)后指標(biāo)，低水平PLR 患者的生存期更長。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高PLR 的可切除胰腺癌患者預(yù)后不良[23-25]?？傊?，大多數(shù)研究認為高PLR 胰腺癌患者預(yù)后不良，但仍需多中心、大樣本量研究進一步探討PLR 與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系。

2.5 SII 與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 SII 聯(lián)合中性粒細胞、淋巴細胞和血小板3 項血液學(xué)指標(biāo)[26]，能體現(xiàn)炎癥與免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)。AZIZ 等[27]研究表明，SII評估胰腺癌預(yù)后的價值較NLR 或PLR 更高。胰腺癌切除術(shù)患者在術(shù)前采取抗炎或抗免疫治療，會使術(shù)前SII 升高的患者受益[28]。有研究納入419 例晚期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)治療前SII 水平能獨立預(yù)測患者預(yù)后不良，SII 與患者OS 呈負相關(guān)，SII 水平越高則OS 越短[29]。

3 營養(yǎng)指標(biāo)與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性

營養(yǎng)不良是惡性腫瘤常見并發(fā)癥，胰腺癌患者較其他惡性腫瘤更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良[30]，其原因可能與腫瘤迅速生長消耗大量能量、神經(jīng)性厭食、胰腺內(nèi)分泌功能異常等有關(guān)。胰腺結(jié)構(gòu)位置獨特，腫瘤增大容易出現(xiàn)梗阻癥狀，還會引起肝功能異常，誘發(fā)黃疸、腹脹、惡心嘔吐等，增加營養(yǎng)不良風(fēng)險。同時，胰腺還具有內(nèi)、外分泌作用，直接參與糖代謝和營養(yǎng)吸收。胰腺癌手術(shù)切除產(chǎn)生的損傷也會影響功能，導(dǎo)致食物和營養(yǎng)元素吸收與代謝受到干擾。營養(yǎng)不良影響胰腺癌患者預(yù)后，監(jiān)測營養(yǎng)指標(biāo)可能是預(yù)測胰腺癌預(yù)后的重要途徑。

3.1 血清白蛋白與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 血清白蛋白（albumin，ALB）半衰期較長，其血清含量能反映患者相對穩(wěn)定的營養(yǎng)狀況，可進行營養(yǎng)風(fēng)險評估，血清白蛋白水平與惡性腫瘤的預(yù)后有關(guān)。任剛等[31]將97 例胰腺癌放療患者納入研究，根據(jù)血清白蛋白水平分組，高值組中位生存期（15 個月）明顯高于低值組（9 個月）。RUIZ-TOVAR 等[32]回顧性分析59 例手術(shù)治療的胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清白蛋白＜2.8 g/dL患者預(yù)后較差。有學(xué)者認為血清白蛋白水平結(jié)合其他炎癥指標(biāo)，有助于更好預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后。HARUKI 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白與C 反應(yīng)蛋白的比值可作為胰腺癌切除術(shù)后患者長期預(yù)后不良的獨立因素。

3.2 淋巴細胞計數(shù)與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 淋巴細胞計數(shù)為血常規(guī)檢驗中的指標(biāo)，也是目前較為常用的營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)。淋巴細胞是重要的免疫細胞，反映機體的免疫功能。如果患者的免疫功能下降，則淋巴細胞計數(shù)較低[34-36]。免疫功能異常時，往往腫瘤發(fā)生率增高，腫瘤進展過程也會影響免疫功能。CLARK 等[37]以1.5×109/L 為分界，術(shù)前淋巴細胞計數(shù)低的胰腺癌患者預(yù)后更差，中位生存時間為8.8 個月。也有學(xué)者研究顯示，術(shù)前低淋巴細胞計數(shù)的胰腺癌患者中位生存時間（12.3 個月）明顯低于高淋巴細胞計數(shù)患者（28.3 個月），Cox 回歸分析表明淋巴細胞計數(shù)是胰腺癌預(yù)后的獨立因素[38]?？梢?，淋巴細胞計數(shù)作為營養(yǎng)指標(biāo)或免疫指標(biāo)，對預(yù)測胰腺癌預(yù)后具有明顯的作用。

3.3 PNI 評分與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 BUZBY 等[39]在1980 年首次提出預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI），用于評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)和預(yù)測胃腸道手術(shù)風(fēng)險。研究表明，較低的PNI 是腫瘤患者術(shù)后短期并發(fā)癥、長期不良預(yù)后的預(yù)測因素[40]。ABE等[41]對手術(shù)治療的胰腺癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)PNI是OS 及無病生存期（disease free survival，DFS）的獨立預(yù)測因素，提示術(shù)前PNI 可預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后。

3.4 CONUT 評分與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性 控制營養(yǎng)狀況（controlling nutritional status，CONUT）評分是依據(jù)血清ALB、淋巴細胞及總膽固醇計算獲得，可作為營養(yǎng)不良的篩查工具，對腫瘤患者的預(yù)后評估也有重要作用。相比于PNI，CONUT 評分中還包括血清總膽固醇水平。膽固醇作為細胞膜的重要組成，參與很多腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，CONUT 評分可以作為胰腺切除術(shù)后患者生存期的獨立預(yù)測因素[42]。WANG 等[43]研究顯示，胰腺癌患者術(shù)前CONUT 評分可預(yù)測術(shù)后OS 及無進展生存期（progression free survival，PFS），CONUT 評分結(jié)合血清CA199 的預(yù)測效果更好。

綜上所述，胰腺癌作為預(yù)后極差的惡性腫瘤，其預(yù)后評估對治療方案的制定具有重要意義。大量研究表明炎癥標(biāo)志物及營養(yǎng)指標(biāo)與胰腺癌預(yù)后相關(guān)，NLR、TGF-β、TNF-α、PLR、SII、血清白蛋白、淋巴細胞計數(shù)、PNI、CONUT 評分等在預(yù)測胰腺癌預(yù)后中具有一定價值，值得進一步深入研究。