田 璠,劉昱彤,高 揚,劉睿涵 綜述 陳 薇 審校

包括肥胖在內(nèi)的代謝性疾病對人類健康的威脅日趨加劇,越來越多的研究表明肥胖可預(yù)測心力衰竭(heart failure,HF)的發(fā)生率,尤其是女性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)[1]。肥胖如何促進心血管疾病發(fā)生的機制,是臨床研究的熱點,而脂肪組織作為一種內(nèi)分泌器官已被越來越多的研究者所認(rèn)知。其中,心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)是心臟脂肪組織的重要組成部分。本文對EAT的起源、功能,以及參與代謝紊亂過程中的病理生理變化特點進行綜述,基于對EAT及其脂肪組織炎癥和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的類似途徑的研究,探討非藥物及藥物治療可能的作用靶點。

1 解剖學(xué)特點

心臟脂肪組織根據(jù)解剖位置分為兩層:EAT和心包膜脂肪組織(pericardial adipose tissue,PAT)。 PAT位于心包腔內(nèi)心包壁層外表面,而EAT位于心包臟層和心肌之間,圍繞冠狀動脈外膜,與心肌無結(jié)構(gòu)邊界,可以對心肌和冠狀動脈進行局部調(diào)節(jié)[2],越來越受到臨床研究者的關(guān)注。生理條件下,EAT約占心臟質(zhì)量的15%,心室質(zhì)量與EAT質(zhì)量呈正相關(guān),因此,心肌肥厚比超重和肥胖更能預(yù)測EAT質(zhì)量。同時,也證實了EAT厚度/體積與代謝綜合征及動脈粥樣硬化的臨床相關(guān)性[3]。超聲心動圖的臨床影像研究表明,脂肪分布,特別是腹部脂肪堆積(由腰圍決定)與心外膜脂肪量有更強的相關(guān)性。

EAT起源于腸道的脾胸膜中胚層,是一種異質(zhì)性組織,由脂肪細(xì)胞、神經(jīng)和淋巴結(jié)組織及駐留免疫細(xì)胞組成。不同于其他脂肪庫,其脂肪細(xì)胞體積較小,蛋白質(zhì)含量較高,脂肪酸的摻入和合成率較高。生理上,EAT維持脂肪酸穩(wěn)態(tài),作為游離脂肪酸(fatty acid,FA)的本地來源,EAT可以維持能量需求并吸收過量的FA以規(guī)避脂肪毒性[4]。

2 生理作用

2.1 多種生物活性分子的來源 脂聯(lián)素、瘦素、apelin和細(xì)胞因子,在生理狀態(tài)和疾病中對周圍心肌的炎癥狀態(tài)起著決定作用。脂聯(lián)素抑制血小板聚集和巨噬細(xì)胞活化,并通過激活A(yù)MPK調(diào)控胰島素敏感性、葡萄糖攝取和脂質(zhì)分解代謝。心血管系統(tǒng)中的瘦素信號與促血管增生和促進動脈粥樣硬化病變相關(guān)[5]。Apelin是脂肪細(xì)胞、血管基質(zhì)細(xì)胞和心肌分泌的一種因子,具有保護心臟、舒張血管、抗動脈粥樣硬化、改善肥胖相關(guān)HF的功能[5]。

2.2 促進和增強局部炎癥 在生理條件下,EAT能調(diào)節(jié)FA穩(wěn)態(tài)以規(guī)避脂肪毒性,作為心肌的燃料來源,分泌抗炎和抗動脈粥樣硬化的脂肪因子[6]。然而,肥胖后隨著代謝機能的改變,EAT分泌酶體會發(fā)生改變,使脂肪因子上調(diào)釋放大量FA和促炎細(xì)胞因子。隨著EAT的擴增,廣泛的免疫細(xì)胞浸潤并產(chǎn)生促炎微環(huán)境。一項對冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)患者的研究發(fā)現(xiàn),與非CAD相比,CAD患者EAT巨噬細(xì)胞M1/M2表型比例增加,并與CAD的嚴(yán)重程度正相關(guān)[7]。高脂肪喂養(yǎng)的小鼠EAT M1/M2巨噬細(xì)胞比例較對照組增加,進一步表明了肥胖與脂肪組織炎癥的相關(guān)性[8]。

3 對代謝性疾病及心功能影響

3.1 肥胖、糖尿病和EAT EAT被認(rèn)為是肥胖中局部和全身炎癥的傳感器,肥胖加劇慢性炎癥,這種關(guān)聯(lián)具雙向性。肥胖與CAD加速和(或)心肌梗死風(fēng)險增加相關(guān)[9],在這些肥胖患者以及其它慢性炎癥性疾病患者中,EAT的厚度和體積也會增加[10]。T2DM患者可能伴有肥胖和內(nèi)臟脂肪增加,EAT厚度顯著增加,易發(fā)生HFpEF[10]。EAT的沉積致全身炎癥可能是其驅(qū)動力,另一個危險因素可能是T2DM的藥物治療。在隨機臨床試驗中,一些具有增加體重不良反應(yīng)的降糖藥物已被證實與HF增加有關(guān)[11]。

3.2 EAT與射血分?jǐn)?shù)保留的HF HFpEF以左室舒張功能不全而收縮功能保留為特征,占HF患者的50%以上。EAT釋放的促炎脂肪細(xì)胞因子可能與HFpEF有關(guān),尤其是肥胖和T2DM。在肥胖患者中,EAT的擴增伴隨著舒張充盈異常、血管彈性減低和冠狀動脈微循環(huán)受損。此外,伴有肥胖和HFpEF的患者EAT厚度增加,細(xì)胞因子水平向促炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變,而這種炎癥表型和舒張充盈異常是診斷HFpEF的前提[10]。因此,EAT的擴張促進了鄰近心肌的炎癥和纖維化,這為肥胖和T2DM相關(guān)的HFpEF提供了一種關(guān)聯(lián)機制,在這些情況下,HFpEF與體重增加和EAT的積累密切相關(guān)。

3.3 EAT與冠狀動脈疾病 EAT通過炎癥反應(yīng)參與CAD的發(fā)生發(fā)展,而巨噬細(xì)胞在其中扮演了關(guān)鍵角色。Hirata等[12]以M1型巨噬細(xì)胞/M2型巨噬細(xì)胞作為巨噬細(xì)胞極化比值,發(fā)現(xiàn)M1/M2型巨噬細(xì)胞的比例與CAD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),這也表明浸潤性巨噬細(xì)胞的數(shù)量可能不是EAT炎癥狀態(tài)的最重要因素,而巨噬細(xì)胞的極性在冠狀動脈疾病的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用。Huang等[13]發(fā)現(xiàn),CAD患者EAT中Kruppel樣因子通過核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor,NF)-κB信號通路介導(dǎo),促進M1型巨噬細(xì)胞活化分泌大量炎性因子,從而加重CAD的發(fā)展。

3.4 EAT與心律失常 EAT可以通過釋放脂肪因子、炎癥因子、細(xì)胞因子、激活自主神經(jīng)等影響心臟電活動并促進心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[14]。Nakanishi等[15]發(fā)現(xiàn)EAT體積與心房纖顫嚴(yán)重程度呈正相關(guān),心房纖顫概率隨EAT體積增加而增加,且上述關(guān)聯(lián)性同樣存在于心房纖顫的消融后、術(shù)后和復(fù)律后。

4 治療策略

4.1 飲食和生活方式干預(yù) 所有指南都強調(diào)改變飲食和生活方式的非藥物治療,這種旨在減少熱量負(fù)荷、改善高胰島素血癥和胰島素抵抗的干預(yù)有望逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致脂肪炎癥的病理過程。一項針對成人減肥策略的Meta分析發(fā)現(xiàn),EAT是一個可改變的風(fēng)險因素,干預(yù)類型和由此產(chǎn)生的減肥效果可以預(yù)測EAT的減少[16]。雖然尚不清楚體重減輕時EAT的炎癥狀態(tài),但生活方式改變引起的體重減輕降低了EAT的厚度,并與可溶性CD40配體的減少有關(guān)[17]。此外,與單純強化生活方式改變相比,通過有創(chuàng)干預(yù)減輕體重可降低肥胖患者HF的發(fā)生率[18]。

4.2 抗糖尿病藥物 糖尿病藥物的心血管保護作用越來越受到關(guān)注。文獻[19,20]的研究結(jié)果首次提供了明確的證據(jù),表明某些抗糖尿病藥物可以獨立于血糖的降低而提供心臟保護作用。文獻[21,22]試驗分別顯示,吡格列酮和二甲雙胍對伴有代謝紊亂的非高血糖患者具有明顯的心臟保護作用。大量證據(jù)表明,二甲雙胍[23]和吡格列酮[24]對糖尿病和肥胖中的脂肪炎癥具有抗炎作用。伴有或不伴有肥胖的T2DM患者,SGLT-2抑制劑治療后EAT體積顯著減少,且這種減少與BMI變化顯著相關(guān)。當(dāng)SGLT-2抑制劑作為T2DM患者標(biāo)準(zhǔn)治療時,可以預(yù)防T2DM小鼠模型中的心肌病,并減少心血管事件[25]。

4.3 他汀類藥物 他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,不僅有效地控制血脂異常,降低心臟事件的風(fēng)險,還可有效減少EAT體積,改善其促炎狀態(tài)[26]。也有研究認(rèn)為他汀類藥物可改善全身炎癥,減少EAT的體積,可改善舒張功能障礙和心肌纖維化[27]。因此,他汀類藥物與HF風(fēng)險降低或已確診HF患者發(fā)病和死亡風(fēng)險降低相關(guān),可降低HFpEF患者死亡率。

4.4 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑 在臨床試驗中,依普利酮可改善患有或不患有內(nèi)臟肥胖的HF患者預(yù)后,尤其在腹部脂肪堆積的患者中更明顯[28]。醛固酮抑制劑可有效降低HFpEF和輕度利鈉肽升高患者的不良心血管終點事件風(fēng)險[29],這可能是肥胖相關(guān)HFpEF伴隨內(nèi)臟脂肪增加和EAT增加的臨床特征[11]。

4.5 血管緊張素1-7 / 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 RAAS系統(tǒng)因其促進HF和心血管功能障礙的作用,而受到廣泛關(guān)注。RAAS的過度激活,血管緊張素II的異常升高促進了心肌重塑,最終導(dǎo)致HF。糖尿病、心血管疾病和肥胖也與RAAS的激活直接或間接相關(guān),增加了發(fā)生HF的風(fēng)險[30]。小鼠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)基因消融、誘導(dǎo)胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、EAT炎癥和巨噬細(xì)胞向M1表型的極化,用外源性血管緊張素1-7可減輕這一損害[8]。同時研究還發(fā)現(xiàn),重組ACE2增加心肌局部血管緊張素1-7也改善了血管緊張素II信號介導(dǎo)的纖維化作用[31]。因此,針對RAAS系統(tǒng)的潛在治療方法包括給藥重組人ACE2,增強ACE2的活性,或外源性給藥血管緊張素1-7?？傊?ACE2/血管緊張素1-7/Mas受體反調(diào)節(jié)軸可能是治療HF的潛在治療途徑。

4.6 免疫調(diào)節(jié) 如前所述,EAT宿主巨噬細(xì)胞采用一種促炎狀態(tài),其特征是表型從M2轉(zhuǎn)化為M1,這種表型與心血管功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)[7]。據(jù)此,我們推測,針對巨噬細(xì)胞的促炎狀態(tài)可能對代謝性疾病和HF有益。目前,巨噬細(xì)胞極化作為心肌梗死的治療靶點已經(jīng)進行了研究。最初,5-氮雜胞苷被發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型和抑制心肌梗死模型大鼠纖維化來起到心臟保護作用[32]。文獻[33]表明,替米沙坦預(yù)處理可減少Zucker糖尿病肥胖代謝綜合征大鼠心肌梗死面積,改善左室射血分?jǐn)?shù),通過支持M2細(xì)胞因子和趨化因子,改變了心臟巨噬細(xì)胞的極化。雖然這些研究的重點是心肌梗死中的巨噬細(xì)胞浸潤,但巨噬細(xì)胞表型開關(guān)原理也可能適用于其他涉及巨噬細(xì)胞極化的疾病狀態(tài),如心臟代謝綜合征中的EAT炎癥。

綜上,EAT在解剖學(xué)上的特點使其對鄰近心肌的內(nèi)分泌和旁分泌調(diào)節(jié)得以實現(xiàn),EAT的獨特特性為不同代謝惡化階段的治療干預(yù)提供了寶貴的機會。針對EAT的潛在治療方法,可能對肥胖和T2DM相關(guān)的HF及血管功能障礙有改善作用。未來還需要大量的研究來探索EAT選擇性干預(yù)對血栓炎癥、脂肪因子等多種途徑的影響,為心血管疾病的治療提供更有效的靶點。