張中偉 鄭曉博

(四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,四川 成都 610041)

2019冠狀病毒病(Coronavirus disease-2019,COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的全球大流行病[1]。截至2023年4月,WHO在全球報(bào)告了超過7.6億例感染病例和600萬例死亡病例。COVID-19合并慢性疾病和高齡患者易發(fā)展為危重癥,其患者治療難度大,病情進(jìn)展迅速,并發(fā)癥和死亡率高。識(shí)別危重癥患者的早期危險(xiǎn)因素并阻斷病情惡化過程,是降低死亡率和改善預(yù)后的有效策略[2]。靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism,VTE)是COVID-19的常見并發(fā)癥[3]。COVID-19有多種VTE的病理生理機(jī)制,如內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子風(fēng)暴、免疫激活、促凝狀態(tài)等等[4]。此外,重癥監(jiān)護(hù)病房(Intensive care unit,ICU)患者的長(zhǎng)期臥床和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定可能導(dǎo)致血流速度減慢,從而容易導(dǎo)致血栓形成[5]。VTE可導(dǎo)致一系列全身性病理改變,并導(dǎo)致病情惡化,如呼吸衰竭、感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血等多種嚴(yán)重并發(fā)癥[6]。對(duì)COVID-19患者進(jìn)行抗凝治療可減輕炎癥反應(yīng),改善器官功能[7]。研究報(bào)道,抗凝治療可顯著改善COVID-19患者的轉(zhuǎn)歸,包括ICU住院時(shí)間、無需器官支持天數(shù)、全因死亡率和住院28天死亡率[8]。因此,抗凝治療是COVID-19患者的重要治療方法。

對(duì)于COVID-19患者VTE的治療,早期研究表明普通肝素和低分子量肝素可以改善COVID-19患者的無需器官支持天數(shù)并改善預(yù)后[9]。因此,預(yù)防劑量的肝素被廣泛推薦用于COVID-19 的VTE治療[10]。來自中國(guó)、歐洲和北美的病例進(jìn)一步表明,治療性抗凝治療效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝[11-13]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于非重癥患者,治療性抗凝可改善COVID-19患者的預(yù)后,且出血風(fēng)險(xiǎn)可控[14]。對(duì)于危重癥患者,也有研究建議增加抗凝強(qiáng)度,因?yàn)檫@些患者涉及更復(fù)雜的VTE風(fēng)險(xiǎn)。然而,尚未證實(shí)治療性抗凝治療對(duì)COVID-19危重癥患者的益處。目前,COVID-19危重癥患者的最佳抗凝策略尚不清楚。因此,本文對(duì)COVID-19患者的危險(xiǎn)因素、機(jī)制及抗凝治療的應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)并做一評(píng)述。

1 COVID-19患者VTE流行病學(xué)

VTE是一種可預(yù)防的疾病,但其發(fā)病率仍是全球最常見的五大心血管疾病之一[15]。但與其他心血管事件如心肌梗死和中風(fēng)相比,VTE被嚴(yán)重低估,并且治療不到位[16]。深靜脈血栓形成(Deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolism,PE)是VTE的兩種主要形式。自COVID-19流行發(fā)生以來,在COVID-19患者中廣泛觀察到高凝標(biāo)志物水平升高,如D-二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物(Fibrinogen degradation product,FDP)。一項(xiàng)包括重癥COVID-19患者的回顧性研究顯示,在未預(yù)防性抗凝治療的情況下,DVT的發(fā)生率為25%(20/81)[17];另一項(xiàng)回顧性研究納入了來自兩個(gè)ICU的COVID-19危重癥患者,發(fā)現(xiàn)DVT發(fā)生率為69%[18];一項(xiàng)單中心研究顯示,在常規(guī)預(yù)防性抗凝的基礎(chǔ)上,客觀上確診的VTE發(fā)生率為42%[19];一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的Meta分析發(fā)現(xiàn),VTE的發(fā)生率為12.7%,這個(gè)研究VTE的發(fā)生率低是因?yàn)樵撗芯績(jī)H在考慮臨床懷疑和血栓預(yù)防時(shí)才篩查PE和DVT[20]。Chen等[21]研究表明,根據(jù)現(xiàn)行指南的血栓預(yù)防情況,COVID-19危重癥患者DVT的發(fā)生率仍為46%;還發(fā)現(xiàn),雙側(cè)遠(yuǎn)端DVT更常見,遠(yuǎn)端DVT通常無癥狀。Longchamp等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析,納入了33項(xiàng)具有異質(zhì)血栓危險(xiǎn)因素的研究發(fā)現(xiàn),整體和危重癥患者的VTE發(fā)生率分別為9%和21%,還指出了抗凝藥物的應(yīng)用和篩查的增加提高了VTE的檢出率。目前的研究表明,COVID-19患者VTE的發(fā)生率隨疾病嚴(yán)重程度的不同而有很大差異[23]。

2 COVID-19患者VTE的危險(xiǎn)因素

已報(bào)道的VTE危險(xiǎn)因素包括D-二聚體水平升高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、既往VTE事件、活動(dòng)性腫瘤、肥胖和高CRP水平[24]。COVID-19導(dǎo)致D-二聚體和FDP水平顯著升高,這一現(xiàn)象已被大量研究證實(shí)[25]。Artifoni等[26]觀察到D-二聚體水平升高可能與COVID-19患者VTE的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。序貫器官衰竭評(píng)估(Sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分已被報(bào)道為DVT的標(biāo)志。Prouse等[27]報(bào)道SOFA評(píng)分< 3分VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低,而SOFA評(píng)分≥3分則容易發(fā)生VTE。據(jù)報(bào)道,低白蛋白血癥與重癥COVID-19患者的DVT發(fā)生率相關(guān)[28],其潛在機(jī)制包括白蛋白介導(dǎo)的增強(qiáng)抗凝血酶Ⅱ的作用,抑制纖維蛋白聚合和血小板聚集,促進(jìn)凝血因子合成[29]。CRP在全身炎癥反應(yīng)中升高,并與感染性疾病相關(guān)。Smilowitz等[30]探討了COVID-19患者血清CRP水平與VTE發(fā)病率之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)CRP濃度升高與VTE升高呈正相關(guān)。Dujardin等[31]報(bào)道CRP與VTE有很強(qiáng)的正相關(guān)性,并建立了D-二聚體與CRP聯(lián)合的模型,其對(duì)VTE的陽性預(yù)測(cè)值達(dá)到98%,被認(rèn)為是較準(zhǔn)確的VTE預(yù)測(cè)模型。入住ICU和機(jī)械通氣被認(rèn)為是誘發(fā)VTE的重要因素,其原因可能與不能活動(dòng)、留置靜脈和動(dòng)脈導(dǎo)管以及營(yíng)養(yǎng)不足有關(guān)[32]。由于在活動(dòng)性腫瘤中存在凝血功能障礙,活動(dòng)性腫瘤已被證實(shí)是COVID-19患者VTE的危險(xiǎn)因素[33]。Viarasilpa等[34]確定了VTE的六個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,包括中心靜脈置管、長(zhǎng)時(shí)間臥床、既往VTE病史、機(jī)械通氣、較高的血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)增加并利用這六個(gè)危險(xiǎn)因素建立了一個(gè)名為“ICU-VTE評(píng)分”的預(yù)測(cè)模型,以準(zhǔn)確分層COVID-19的VTE風(fēng)險(xiǎn)。已有初步證據(jù)表明,血小板平均體積與血栓形成相關(guān),血小板體積越大且血小板發(fā)育不成熟,血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)越大[35]。

3 COVID-19患者VTE的發(fā)生機(jī)制

COVID-19表現(xiàn)出凝血功能障礙的典型特征,如高水平的高凝狀態(tài)的生物標(biāo)志物、血小板異常和低纖維蛋白原血癥,其導(dǎo)致VTE發(fā)生的潛在機(jī)制,包括活動(dòng)性炎癥、內(nèi)皮損傷、血小板功能障礙、纖維蛋白溶解受損和免疫反應(yīng)[36]。單核細(xì)胞活化和內(nèi)皮炎是COVID-19凝血功能障礙的核心機(jī)制[37]。SARS-CoV-2通過結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin converting enzyme,ACE2)的刺突蛋白進(jìn)入宿主細(xì)胞[38]。ACE2存在于多種細(xì)胞類型中,如肺上皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肺內(nèi)皮細(xì)胞[39]。由于上述細(xì)胞廣泛存在于機(jī)體的多個(gè)器官中,因此,SARS-CoV-2很容易造成感染和流行。SARS-CoV-2通過進(jìn)入內(nèi)皮引起內(nèi)皮炎和血管損傷[40]。此外,單核細(xì)胞的激活可以觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴,導(dǎo)致多種細(xì)胞因子的釋放。TNF α、IL-1和IL-6參與了這些過程,并可能導(dǎo)致組織因子在單核細(xì)胞上表達(dá),進(jìn)一步加重內(nèi)皮炎。COVID-19凝血病是可由組織因子表達(dá)驅(qū)動(dòng),導(dǎo)致血栓形成[41],與重癥COVID-19患者肺部微血栓形成有關(guān)[42]。補(bǔ)體活化被認(rèn)為部分參與了病毒感染的先天免疫反應(yīng)[43]。越來越多的證據(jù)表明,COVID-19相關(guān)凝血功能障礙的機(jī)制涉及凝血和纖溶事件、免疫再激活和內(nèi)皮損傷之間復(fù)雜的相互作用,從而導(dǎo)致促凝狀態(tài)[44]。補(bǔ)體顆粒,如C3a、C4a、C5a和C5b-9參與內(nèi)皮損傷[45]。持續(xù)中性粒細(xì)胞胞外誘捕和補(bǔ)體激活加速了COVID-19凝血酶的形成[46]。彌漫性內(nèi)皮損傷、補(bǔ)體誘導(dǎo)的血栓形成和微血管病變可引起免疫超反應(yīng)[47]。免疫超反應(yīng)是COVID-19凝血病的一種新的致病機(jī)制。在COVID-19急性期,血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)促進(jìn)血小板聚集,以應(yīng)對(duì)內(nèi)皮損傷。VWF增強(qiáng)膠原蛋白粘附性,提高VWF抗原與ADAMTS13的比值。這些過程異常導(dǎo)致VWF多時(shí)間譜改變和血栓形成前狀態(tài)加強(qiáng)[48]。VWF在血液凝固、血管損傷和凝血病中起重要作用?？沽字贵w還可能誘發(fā)重癥COVID-19患者的血管炎和血栓形成。所有這些機(jī)制都導(dǎo)致動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管-肺泡界面血栓形成,從而導(dǎo)致疾病惡化。

4 COVID-19非危重癥患者推薦治療劑量的抗凝

目前,COVID-19患者VTE的最佳抗凝策略已有部分指南進(jìn)行推薦[49]。在COVID-19流行的第一階段能收集的研究證據(jù)有限,僅包括來自不同地區(qū)和人群的30項(xiàng)不同樣本的回顧性研究[50]。且無標(biāo)準(zhǔn)的篩查或診斷方法,同時(shí)各研究中抗凝藥物的類型和劑量各不相同[51-52]。一些指南建議對(duì)所有COVID-19患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝治療,而少數(shù)指南則建議考慮使用中等劑量或治療劑量等強(qiáng)化抗凝治療[53]。由于不同疾病嚴(yán)重程度的COVID-19患者在病理生理上存在較大差異,目前對(duì)不同疾病嚴(yán)重程度的COVID-19患者VTE的研究一般是分開進(jìn)行的。四項(xiàng)重要研究探討了COVID-19非重癥患者的抗凝治療,包括ACTION[54]、RAPID[55]、HEP-COVID[56]以及多平臺(tái)ATTACC、ACTIV-4a和REMAP-CAP研究[57]。ACTION研究在巴西進(jìn)行,納入了D-D水平升高的住院患者,治療性抗凝組最初使用利伐沙班或依諾肝素或普通肝素,隨后使用利伐沙班至第30天,依諾肝素治療劑量為1 mg/kg,2次/d,普通肝素的目標(biāo)治療劑量是抗Xa達(dá)到0.3～0.7 IU/mL,而標(biāo)準(zhǔn)抗凝組依諾肝素為40 mg/d。結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)抗凝相比,治療性抗凝并不會(huì)改善臨床結(jié)果,也不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[54]。RAPID招募了來自多個(gè)國(guó)家D-二聚體水平升高的患者,主要結(jié)局為死亡、無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣、ICU入院或28天內(nèi)死亡。結(jié)果顯示,治療性抗凝降低了28天的死亡率,并未增加出血發(fā)生率[55]。HEP-COVID是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),納入了D-二聚體升高或敗血癥誘導(dǎo)凝血功能評(píng)分≥4分的ICU或非ICU患者。結(jié)果表明,治療劑量抗凝治療的VTE發(fā)生率和死亡率低于標(biāo)準(zhǔn)的血栓預(yù)防治療,但在ICU患者中未觀察到治療劑量抗凝治療的這種效果[56]。ATTACC、ACTIV-4a和REMAP-CAP臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多平臺(tái)的對(duì)照試驗(yàn),招募了COVID-19非危重癥患者(定義為缺乏器官支持的患者)。結(jié)果表明,治療劑量抗凝治療組的無需器官支持天數(shù)低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[57]?；谏鲜鋈齻€(gè)具有令人鼓舞臨床效果的臨床試驗(yàn),最近更新的CHEST指南推薦使用治療劑量,而不是標(biāo)準(zhǔn)劑量,用于COVID-19 非重癥患者VTE的治療[58]。

5 COVID-19危重癥患者推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗凝

盡管COVID-19危重癥患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)高于非危重癥患者,但由于早期證據(jù)有限且質(zhì)量較低,尚無指南推薦適合這些患者的血栓預(yù)防策略[59]。由于高強(qiáng)度抗凝會(huì)增加出血發(fā)生率,因此更難以確定是否應(yīng)該采用強(qiáng)化抗凝治療方案[60]。然而,在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下,出血并發(fā)癥發(fā)生比例低,增加抗凝劑量也被認(rèn)為是合理的[61]。早期數(shù)據(jù)表明,治療劑量抗凝對(duì)這些患者有潛在的益處。HESACOVID是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究。結(jié)果表明,與標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝相比,治療劑量抗凝可增加氣體交換,降低機(jī)械通氣比例[62]。Tacquard等[63]回顧性分析了來自法國(guó)8個(gè)ICU的COVID-19重癥患者,收集患者從入住ICU起14天內(nèi)的臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),主要包括患者的抗凝劑量、血栓和出血事件等。結(jié)果發(fā)現(xiàn),高劑量抗凝可顯著降低COVID-19患者的血栓并發(fā)癥發(fā)生率,同時(shí)不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。Bohula等[64]納入了美國(guó)34個(gè)ICU的COVID-19重癥患者,其中390名納入抗凝策略(抗凝策略分為兩組:全劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組),主要研究結(jié)局是血栓相關(guān)事件構(gòu)成的復(fù)合結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn),全劑量組顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組,進(jìn)一步通過時(shí)間事件方法進(jìn)行矯正后,全劑量組的主要觀察結(jié)局仍顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組。由此,部分研究表明高劑量抗凝是能顯著改善血栓相關(guān)事件的發(fā)生率。

然而,對(duì)于重癥患者VTE的理想劑量仍然無標(biāo)準(zhǔn)意見。INSPIRATION是一項(xiàng)2×2因子設(shè)計(jì)、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),比較了ICU患者中等劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗凝治療,中等劑量為每日依諾肝素1 mg/kg。結(jié)果顯示,中等劑量抗凝并不會(huì)降低VTE、體外膜肺氧合治療或30天死亡率的主要終點(diǎn)[65]。HEP-COVID是一項(xiàng)納入ICU和非ICU患者的研究,這些患者被分配到標(biāo)準(zhǔn)劑量、中等劑量或治療劑量的依諾肝素或UFH。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝相比,治療劑量抗凝并未降低危重癥患者VTE的發(fā)生率和死亡率[56]。ATTACC、ACTIV-4a和REMAP-CAP臨床試驗(yàn)招募了COVID-19非危重癥和危重癥患者,分為治療劑量抗凝或標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝兩組,主要終點(diǎn)為無需器官支持天數(shù)。結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝相比,治療劑量抗凝不會(huì)降低主要終點(diǎn)[66]。Perepu等[67]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),中等劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素在30天死亡率或VTE方面無顯著差異。綜合上述研究結(jié)果,對(duì)COVID-19危重癥患者建議使用標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝劑,而不是中間劑量和治療劑量抗凝劑。

6 結(jié)論與展望

目前,暫無適用于COVID-19危重癥患者VTE的標(biāo)準(zhǔn)抗凝策略,關(guān)于抗凝藥物種類、劑量和使用時(shí)間的問題仍然無答案,仍需要更多的關(guān)于COVID-19危重癥患者VTE抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。此外,針對(duì)COVID-19患者VTE的發(fā)生機(jī)制也有待于進(jìn)一步探索,以及抗凝在COVID-19抗炎、抗病毒方面的作用機(jī)制,這將有助于指導(dǎo)COVID-19患者VTE的最佳治療方案,從而改善患者的預(yù)后。