趙小強(qiáng) 潘毅 侯雨函 胡繼文 張一 鄧科名 昝香怡

老年人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 是 在 夜 間 睡眠過(guò)程中呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5 次/h 或經(jīng)多導(dǎo)睡眠檢測(cè)出睡眠呼吸暫停和低通氣反復(fù)發(fā)作≥30 次/7 h, 每次持續(xù)時(shí)長(zhǎng)＞10 s［1］。研究表明［2］, 老年人反復(fù)發(fā)作呼吸暫停或低通氣, 若不能被早發(fā)現(xiàn)、早治療, 隨著病程進(jìn)展, 可誘發(fā)高血壓病、冠心病、心力衰竭、心律失常、腦卒中等諸多心腦血管疾病, 且與老年衰弱綜合征、難治性高血壓、胰島素依賴及認(rèn)知能力下降等疾病的患病密切相關(guān)［3,4］。盡管本病在臨床上的療法確切肯定, 但準(zhǔn)確識(shí)別OSAS病例是目前最大的困難?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明［5］, 即使在發(fā)達(dá)國(guó)家, 大多數(shù)OSAS 病例仍未得到診斷和治療, 而發(fā)展中國(guó)家對(duì)OSAS 的認(rèn)識(shí)更是普遍不足, 我國(guó)是受影響人數(shù)最多的國(guó)家。現(xiàn)階段, 我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化階段, 老年人群基數(shù)增大, 老年人OSAS 的發(fā)病率逐年增加, 但多數(shù)老年OSAS 病例未得到診斷和治療。因此,為有效預(yù)防OSAS 導(dǎo)致的老年人群多器官損害和心腦血管意外, 早期明確診斷和個(gè)體化干預(yù)治療尤為重要。現(xiàn)將老年人OSAS 診斷方法及研究進(jìn)展綜述如下。

1 老年人OSAS 的診斷方法

1.1 多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography, PSG)檢測(cè) PSG 是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)用于臨床診斷OSAS 的“金標(biāo)準(zhǔn)”, 其通過(guò)外接電極采集整夜睡眠過(guò)程中的生理信號(hào), 包括呼吸、血氧飽和度、心電圖、腦電信號(hào)、體位等, 再經(jīng)過(guò)專業(yè)醫(yī)生分析和處理獲得的相關(guān)信號(hào), 評(píng)價(jià)呼吸事件、血氧變化、心臟功能和睡眠結(jié)構(gòu)等具體指標(biāo),為OSAS 診斷提供直接證據(jù)［6］。但PSG 檢測(cè)尚存在以下缺點(diǎn)：①診斷效率低下, 結(jié)果需經(jīng)專業(yè)醫(yī)生分析校正, 人力和時(shí)間成本高；②設(shè)備冗雜、體積大, 連接電極數(shù)目多(超過(guò)15 個(gè)), 易對(duì)被測(cè)者產(chǎn)生干擾；③檢查費(fèi)用昂貴, 開(kāi)展人群廣泛篩查受限；④無(wú)法定位上氣道狹窄阻塞平面。

1.2 病史及體格檢查 相較于中年人而言, 老年人OSAS 具有發(fā)病癥狀較輕的特點(diǎn)［7］, 且老年人本身合并多種內(nèi)科疾病, 常有白天乏力、反應(yīng)遲鈍、嗜睡等癥狀, 故臨床上容易被忽視。診斷老年人OSAS 應(yīng)更重視獲取詳細(xì)的病史資料并進(jìn)行完備的體格檢查。獲取病史應(yīng)做到完整具體, 體檢的內(nèi)容包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、身高、頸圍、牙齒健康狀態(tài)、扁桃體及舌體大小、鼻咽部及上氣道特征評(píng)估等。

1.3 量表評(píng)估 臨床常用作評(píng)估老年人OSAS 的量表主要有愛(ài)潑沃斯嗜睡量表(epworth sleepiness scale,ESS)、睡眠呼吸暫停初篩量表(Stop-Bang 量表)和柏林問(wèn)卷(berlin questionnaires, BQ)。Godoy 等［8］用具有代表性的62 例老年人小樣本進(jìn)行研究表明, 上述評(píng)估的工具中, BQ 在60 歲以上個(gè)體樣本中識(shí)別OSAS 的特異性、預(yù)測(cè)值和擬然比(likelihood ratio, LR)方面顯示出最佳結(jié)果, 其中以老年女性患病率居多。STOP-Bang量表顯示中等性能, ESS 結(jié)果的預(yù)測(cè)性能最差。提示這些可視化的書(shū)面問(wèn)卷形式的量表對(duì)老年就診患者OSAS的初篩是具有參考意義的, 但不能用于確診是其不足,仍需開(kāi)發(fā)更精確、適用的量表以彌補(bǔ)。

1.4 血常規(guī)及動(dòng)脈血?dú)夥治?病程長(zhǎng)、低氧血癥嚴(yán)重的老年患者, 血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白增加程度與OSAS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［9］。此外, 夜間血氧飽和度測(cè)定已被作為OSAS 患者篩查的一種經(jīng)濟(jì)高效、簡(jiǎn)單可靠的技術(shù), 研究已證明血氧飽和度作為篩查工具的實(shí)用性［10］。然而, 血氧飽和度監(jiān)測(cè)是在夜間無(wú)人監(jiān)管條件下進(jìn)行的, 要作為合并有眾多內(nèi)科疾病的老年人OSAS的單一診斷測(cè)試, 進(jìn)一步詳盡地分析評(píng)估是提高診斷特異性的關(guān)鍵。

1.5 影像學(xué)檢查 OSAS 的影像學(xué)檢查方法較多, 臨床應(yīng)用較廣泛的有X 線、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超聲檢查等方法。

鼻咽側(cè)位X 線片能較好地顯示上氣道解剖結(jié)構(gòu)及狹窄阻塞部位, 具有方便、快捷、易獲得等優(yōu)點(diǎn)。與X 線相比, CT 具有掃描迅速、成像速度快等特點(diǎn), CT掃描顯著提高了組織對(duì)比度, 并可以精確測(cè)量不同平面的橫截面積及進(jìn)行三維重建和體積評(píng)估［11］。目前臨床用于睡眠呼吸障礙性疾病(sleep-disordered breathing,SDB)患者頭影測(cè)量評(píng)估的傳統(tǒng)CT 大多被錐形束CT(cone beam CT, CBCT)所取代。因CBCT 有設(shè)備結(jié)構(gòu)緊湊、價(jià)格較低等優(yōu)勢(shì), 在臨床環(huán)境或口腔診所中更為常用, 但CBCT 圖像的軟組織對(duì)比度卻劣于傳統(tǒng)CT［12］。

MRI 和CT 相比有軟組織分辨度高、可在無(wú)電離輻射的情況下獲取具有不同對(duì)比度特征的多個(gè)圖像并進(jìn)行上呼吸道的三維重建圖像等優(yōu)點(diǎn), 尤其是Eley 等［13］最近開(kāi)發(fā)的結(jié)合梯度回波成像(黑骨技術(shù))和超短或零回波時(shí)間成像技術(shù), 通過(guò)顯示深色或黑色的骨骼和均勻灰色的軟組織更準(zhǔn)確地區(qū)分骨骼和軟組織, 較好解決了MRI 分辨氣骨界面困難的問(wèn)題, 為老年人OSAS患者上呼吸道特征評(píng)估帶來(lái)了便捷。

超聲檢測(cè)在臨床上因其無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射、便宜便捷等優(yōu)點(diǎn)備受臨床醫(yī)生青睞, 但由于上氣道解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜,用于上氣道評(píng)估的超聲檢測(cè)并未寫(xiě)入診斷指南。Jain等［14］提出利用超聲檢測(cè)上氣道及其周?chē)M織情況實(shí)現(xiàn)對(duì)OSAS 的篩查, 并取得良好的臨床診斷效果。此外,超聲心動(dòng)圖檢查在老年人OSAS 患者心腦血管疾病的防治方面有著重大意義［15］。

然而影像學(xué)方式記錄的上氣道情況是在患者清醒并處于直立位置情況下進(jìn)行的, 并不能完全代表睡眠期間的狀況。因此, 原則上只要患者清醒, 獲取上氣道是否有塌陷性影像學(xué)圖像不可行, 故清醒患者評(píng)估上氣道情況時(shí)建議取仰臥位以提供更真實(shí)的顱面結(jié)構(gòu)解剖和氣道圖像, 盡可能做到與睡眠期間相似［16］。

1.6 藥 物 誘 導(dǎo) 睡 眠 內(nèi) 鏡(drug-induced sleep endoscopy, DISE)檢查 DISE檢查通過(guò)給予患者鎮(zhèn)靜藥物(多以咪達(dá)唑侖和丙泊酚等鎮(zhèn)靜藥物為主), 人為誘導(dǎo)睡眠狀態(tài), 再通過(guò)纖維鼻咽喉鏡觀察并記錄該狀態(tài)下上氣道情況, 以圖像形式直觀形象地提供OSAS 患者上氣道的阻塞部位、阻塞物的大小形態(tài)等圖像特征, 并進(jìn)行初步良惡性和是否可手術(shù)的輔助判斷［17］。但這種檢查方法誘導(dǎo)的睡眠狀態(tài)并非自然狀態(tài)下的睡眠, 誘導(dǎo)藥物劑量把控不精準(zhǔn)可能使上氣道肌肉過(guò)于松弛而出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果, 隨著鎮(zhèn)靜藥物的改善, 期待DISE 技術(shù)對(duì)老年患者的上氣道評(píng)估方面會(huì)有更好的發(fā)展。

1.7 家 庭 睡 眠 呼 吸 暫 停 監(jiān) 測(cè)(home sleep apnea test,HSAT) HSAT 是診斷OSAS 的另一種有效方法, 它的出現(xiàn)有望使老年人擺脫拖著疲倦身體去醫(yī)院才能診斷OSAS 的限制, 其在老年群體中應(yīng)用可能成本更低、效率更高［18］。在使用HSAT 前, 需要專業(yè)醫(yī)師對(duì)老年人身體狀況、病史等進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。HSAT 設(shè)備至少要記錄呼吸運(yùn)動(dòng)和氣流、血氧飽和度及脈率, 技術(shù)指標(biāo)要求和PSG 一致。Natsky 等［16］得出結(jié)論, 與PSG 相比,使用HSAT、呼吸心跳檢測(cè)儀等有限渠道診斷OSAS 可以降低醫(yī)療成本, 縮短檢測(cè)等待時(shí)間, 改善OSAS 患者獲得診斷機(jī)會(huì)少的現(xiàn)狀。

2 OSAS 診斷方法研究進(jìn)展

OSAS 的診斷基于記錄睡眠過(guò)程可以是完整的PSG, 也可以是基于檢測(cè)心臟、呼吸等部分PSG 生理信號(hào)。應(yīng)用上述原理制備的有檢測(cè)儀檢測(cè)和低生理負(fù)荷檢測(cè)方法。隨著研究深入, 也出現(xiàn)生物標(biāo)志物檢測(cè)和人工智能檢測(cè)等方法。

2.1 檢測(cè)儀檢測(cè) 目前常見(jiàn)的檢測(cè)儀有心沖擊圖信號(hào)(ballistocardiography, BCG)檢測(cè)和無(wú)電極方法檢測(cè),前者是通過(guò)一種BCG 信號(hào)采集床檢測(cè)人體振動(dòng)信號(hào),BCG 的原理是收集每一次心搏和體動(dòng)所造成的微小振動(dòng)信號(hào), 捕捉血液射入大血管時(shí)引起的心臟彈道力改變, 用以評(píng)估心臟舒縮力是否正常, 并結(jié)合其他振動(dòng)信號(hào)綜合評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量。近年來(lái), BCG 傳感器已被集成在床墊、枕頭、椅子、床甚至稱量秤等位置, 用來(lái)捕獲信號(hào), 進(jìn)而測(cè)量生命體征用于OSAS 相關(guān)信號(hào)檢測(cè)［19］。無(wú)電極方法以靜電荷靈敏床墊(static charge sensitive bed, SCSB)和 充 氣 式 微 動(dòng) 靈 敏 床 墊(micro movement sensitive mattress, MMSM)為代表［11］。SCSB 是一種由兩塊金屬極板和活性層構(gòu)成的電容式床墊；MMSM 是一種充氣床墊, 人體的微小動(dòng)作可以引起床墊發(fā)生形變, 從而引起活性層中電荷分布變化或氣袋內(nèi)壓力改變, 記錄電壓或氣體壓力變化可以反映被測(cè)者的BCG、心搏和呼吸等生理信號(hào), 實(shí)現(xiàn)對(duì)OSAS 的監(jiān)測(cè)及進(jìn)行睡眠質(zhì)量的評(píng)估。

近年在市面上較為流行的還有一種指套式睡眠監(jiān)測(cè)裝置Watch-PAT, 它是一種新型睡眠狀況初篩儀, 具有體積小、方便攜帶、監(jiān)測(cè)負(fù)荷低等顯著優(yōu)點(diǎn), 其通過(guò)測(cè)量手指末端指節(jié)處的動(dòng)脈血管容量大小信號(hào)來(lái)反映人體呼吸時(shí)被有效激活的交感神經(jīng)活性, 據(jù)此計(jì)數(shù)并分析睡眠時(shí)期的生理信號(hào)并對(duì)相關(guān)的呼吸事件進(jìn)行判定, 從而為OSAS 診斷和睡眠結(jié)構(gòu)分析等提供依據(jù)。王滿霞等［20］用Watch-PAT 監(jiān)測(cè)儀及PSG 檢查相比較,得出該檢測(cè)儀檢測(cè)OSAS 的特異性是82.5%, 敏感性是99.4%的結(jié)論, 特異性及敏感性均較好, 證實(shí)Watch-PAT 監(jiān)測(cè)儀對(duì)OSAS 診斷的價(jià)值。

用于診斷OSAS 的免接觸和可穿戴式的檢測(cè)儀是另一研究熱點(diǎn)。目前免接觸式檢測(cè)儀采用的方法有生物雷達(dá)、紅外線光譜和生物電磁波等。Li等［21］研究表明,生物雷達(dá)非接觸式睡眠監(jiān)測(cè)設(shè)備能夠診斷和評(píng)估老年人OSAS 的嚴(yán)重程度, 其特異性為100%, 而敏感性不足15%, 提示生物雷達(dá)在特異性方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì), 該設(shè)備有望用于OSAS 的臨床診斷、治療隨訪和基于人群的流行病學(xué)研究。Huang 等［22］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, 功能性近紅外光譜技術(shù)(fNIRS)系統(tǒng)能夠有效區(qū)分OSAS 和非OSAS 受試者, 準(zhǔn)確率為91.89%, 有望成為OSAS 患者在腦血流動(dòng)力學(xué)方面評(píng)估新的視角。生物電磁波經(jīng)過(guò)分析喉氣管數(shù)據(jù)診斷OSAS 的靈敏度為55.3%, 特異度為74.2%, 其對(duì)OSAS 患者的疾病初篩和普查具有良好的診斷價(jià)值［23］。

上述免接觸式檢測(cè)儀檢測(cè)時(shí)不需要與受試者直接接觸, 這對(duì)難以耐受PSG 檢測(cè)嚴(yán)格條件的老年人OSAS篩查中有廣闊的發(fā)展前景。近來(lái)可穿戴式檢測(cè)儀在OSAS 的診斷中也展現(xiàn)出巨大潛力。如Baty 等［24］提出可穿戴心電監(jiān)測(cè)設(shè)備用于診斷和評(píng)估OSAS, 經(jīng)臨床驗(yàn)證取得良好成效；Zhou 等［25］研發(fā)了可置入檢測(cè)呼吸心電信號(hào)傳感器的智能紡織品, 有望實(shí)現(xiàn)將檢測(cè)器變成日常穿戴衣物, 從而在完全真實(shí)的情況下獲取老年人OSAS 患者的PSG 信號(hào), 更廣泛地用于篩查和診斷。期望隨著研究的進(jìn)展, 以上檢測(cè)儀可以得到進(jìn)一步全面普及。

2.2 低負(fù)荷生理信號(hào)檢測(cè)OSAS 老年人由于難以耐受PSG 對(duì)夜間肢體活動(dòng)的嚴(yán)格限制, 低負(fù)荷檢測(cè)獲取PSG 信號(hào)用于老年人OSAS 診斷是趨勢(shì)所向。目前研究過(guò)程中采用的低負(fù)荷生理信號(hào)檢測(cè)主要基于心電、腦電信號(hào)的檢測(cè), 有通過(guò)心電信號(hào)中提取到的RR 特征或基于心率變異性(heart rate variability, HRV)時(shí)頻特征［26］判定心臟功能；基于繪制記錄呼吸氣流和聲音信號(hào)特征用于判定呼吸事件；還有基于脈搏和血氧信號(hào)的檢測(cè)較準(zhǔn)確地獲取血氧信號(hào)和脈搏信號(hào)［27］, 多方結(jié)合用于OSAS 的診斷和監(jiān)測(cè)。熊馨等［28］最新提出的多通道檢測(cè)是一種通過(guò)構(gòu)建睡眠呼吸暫停分類模型,將用低負(fù)荷方法獲取的信號(hào)經(jīng)過(guò)預(yù)處理, 然后進(jìn)行通道相加和信號(hào)疊加的診斷方法, 其顯著提高了低負(fù)荷檢測(cè)驗(yàn)證不同生理信號(hào)對(duì)睡眠呼吸暫停的檢測(cè)準(zhǔn)確率(最高準(zhǔn)確率90%以上), 為低負(fù)荷生理信號(hào)檢測(cè)診斷OSAS 提供了新思路。除此之外, 低負(fù)荷法采集到的生理信號(hào)也是人工智能構(gòu)建睡眠呼吸暫停模型, 實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化診斷OSAS 的數(shù)據(jù)來(lái)源基礎(chǔ)［29］。

2.3 生物標(biāo)志物對(duì)OSAS 的診斷作用 生物標(biāo)本在臨床上采集相對(duì)容易且對(duì)廣大就診的老年人而言方便友好, 故生物標(biāo)志物可能為老年人OSAS 患者的診斷帶來(lái)福音。目前常見(jiàn)的用于診斷OSAS 的生物代謝物標(biāo)本多來(lái)自血液、尿液及唾液等, 除常見(jiàn)的血液中蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物和尿液中兒茶酚胺、異前列腺素外［30］,最新有學(xué)者發(fā)現(xiàn)人紅細(xì)胞內(nèi)硫氧還蛋白過(guò)氧化物酶2(hyperoxidized Peroxiredoxin 2, Prx2)［31］高氧化水平與OSAS 的嚴(yán)重程度之間存在顯著相關(guān)性, Prx2 有望成為新的血液生物標(biāo)志物用于老年人OSAS 診斷。

尿液中用于診斷OSAS 的生物代謝標(biāo)志物除兒茶酚胺類、異前列腺素和氨基酸類等, 最新Shin 等［32］發(fā) 現(xiàn) 尿5- 二 十 碳 四 烯 酸(Urine 5-Eicosatetraenoic Acids, 5-HETE)的尿液水平與OSAS 嚴(yán)重患者的缺氧嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。且該代謝物水平在適當(dāng)?shù)暮粑┱?壓 通 氣(positive end-expiratory pressure, PEEP)治 療后降低。故5-HETE 可能用作OSAS 嚴(yán)重程度的診斷,還可以評(píng)估治療效果。

α-淀粉酶、唾液皮質(zhì)醇和髓過(guò)氧化物酶是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與OSAS 相關(guān)的唾液生物標(biāo)志物。Bencharit等［33］系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果得出, 胱抑素B、鈣粒蛋白A、細(xì)胞角蛋白和α-2-HS 糖蛋白在OSAS 患者中非靶向上調(diào), 并且唾液皮質(zhì)醇和ɑ-淀粉酶等與OSAS 和OSAS治療的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示將有可能在門(mén)診或難以獲得血清樣本的患者中開(kāi)發(fā)基于唾液的新型無(wú)創(chuàng)OSAS 診斷工具, 但由于上述結(jié)論來(lái)源的唾液收集和處理方案存在較大差異, 如何制定標(biāo)準(zhǔn)化唾液收集方案和樣品處理規(guī)范無(wú)疑是另一大挑戰(zhàn)。

2.4 人工智能在OSAS 診斷中的應(yīng)用 隨著科技日新月異的發(fā)展, 利用人工智能自動(dòng)診斷OSAS 的技術(shù)備受關(guān)注。人工智能診斷的基本過(guò)程為：研究人員通過(guò)標(biāo)記的特征數(shù)據(jù)事先在機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立好模型, 然后采集系統(tǒng)將采集的可用于識(shí)別的PSG 信號(hào)輸入分析系統(tǒng), 分析系統(tǒng)自動(dòng)相匹配的信號(hào), 從而實(shí)現(xiàn)自動(dòng)診斷OSAS［34］。但常見(jiàn)的呼吸氣流和聲音等PSG 信號(hào)采集過(guò)程容易被干擾, 用作診斷的人工智能設(shè)備負(fù)荷仍然較大, 數(shù)據(jù)隱私等諸多方面有許多挑戰(zhàn)［35］。隨著研究進(jìn)展, 用于PSG 信號(hào)的采集裝置更趨向于靈敏度高且輕薄柔軟的新材料, 這對(duì)老年人尤為適用。如Peng等［36］將光纖材料引入了采集系統(tǒng)；Lu 等［37］發(fā)現(xiàn)靈敏度極高的超薄MXene 納米片用作信號(hào)采集, 既使材料輕薄柔軟, 又提高靈敏度方便檢測(cè)。同時(shí)在分析系統(tǒng)方面, 期望更多基于智能手機(jī)的應(yīng)用程序被開(kāi)發(fā)出來(lái), 實(shí)現(xiàn)在足不出戶的情況下篩查出更多OSAS 病例,尤其是讓老年人群得到早期診斷。

目前臨床治療結(jié)果表明, 老年人OSAS 患者具有死亡率高、預(yù)后差、診斷率低的特點(diǎn), 對(duì)該疾病的早期診療尤為迫切。但老年人OSAS 并不能僅依靠單一指標(biāo)就確診, 而是要綜合從病史查體到各種檢查等諸多結(jié)論后才能予以綜合診斷。老年人對(duì)診斷的要求不僅要在早期, 更要便捷低負(fù)荷, 所以開(kāi)展更多的臨床研究, 盡可能發(fā)現(xiàn)敏感性、特異性高的診斷指標(biāo)和更適合、有效的檢測(cè)手段是必要的。在人工智能高度發(fā)達(dá)的今天, 期望出現(xiàn)僅憑智能手機(jī)就可以居家準(zhǔn)確診斷的方法, 讓更多的老年人OSAS 患者做到早篩查、早診斷并給予早期精準(zhǔn)化治療［38］。