周飛 艾霏兒 汪成洋 楊曉坤 畢清

2020年最新數(shù)據(jù)顯示:全球約有220萬肺癌新發(fā)病例和180萬肺癌死亡病例,肺癌成為全世界發(fā)病率排名第二和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。根據(jù)組織病理學(xué),肺癌大致分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大約占85%,估計(jì)有30%的患者被診斷為早期NSCLC,手術(shù)是早期NSCLC患者的主要治療方式[2-3]。然而,在完全手術(shù)切除(R0切除)的早期NSCLC患者中,ⅠB期患者5年生存率約60%,主要原因是疾病局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。因此針對(duì)ⅠB期NSCLC術(shù)后患者,為了降低復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)總生存期,臨床是否需要行術(shù)后輔助治療目前國(guó)內(nèi)外指南尚存在爭(zhēng)議。本文對(duì)ⅠB期NSCLC患者術(shù)后輔助治療相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

一、國(guó)際關(guān)于ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助治療的爭(zhēng)議

目前,國(guó)際針對(duì)R0切除的ⅠB期NSCLC輔助治療仍存在一定爭(zhēng)議。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的最新指南:針對(duì)R0切除的ⅠB期NSCLC患者可隨訪,但高危人群[如低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、臟層胸膜侵犯及淋巴結(jié)狀態(tài)不明(Nx)等]可行輔助化療或奧希替尼治療[人表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)第19外顯子缺失或L858R突變];針對(duì)既往接受過輔助化療或無法耐受含鉑方案化療的EGFR突變陽性的高危ⅠB期NSCLC患者可用奧希替尼維持治療。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)最新版指南指出:R0切除的ⅠB期NSCLC患者(包括有高危因素的肺癌)由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持,一般不推薦輔助化療和靶向治療等。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)發(fā)布的CACA指南建議:R0切除的EGFR突變陽性的ⅠB期NSCLC推薦奧希替尼輔助治療;R0切除的EGFR突變陰性的ⅠB期NSCLC一般不推薦輔助化療,對(duì)于其中存在高危因素(如微乳頭型腺癌、低分化腫瘤、臟層胸膜、脈管侵犯或氣腔內(nèi)播散等),推薦進(jìn)行多學(xué)科整合討論,結(jié)合評(píng)估意見及患者意愿,考慮術(shù)后是否輔助化療。

二、ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療

1. ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療無生存獲益

ANITA研究[5]于2006年挑選了840名R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受試者入組,隨機(jī)分配至長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的化療組(n=407)和觀察組(n=433)。中位隨訪時(shí)間77個(gè)月,化療組中位總生存期(overall survival,OS)獲益了22個(gè)月(65.7個(gè)月vs43.7個(gè)月,P=0.017)。研究結(jié)果揭示了輔助化療可明顯延長(zhǎng)患者生存期,但亞組分析示生存獲益主要集中在Ⅱ～ⅢA期的患者,尤其是ⅢA期患者,針對(duì)ⅠB期患者未觀察到輔助化療帶來的生存獲益。JBR10研究[6]和ANITA研究相似,使用的的化療方案均為長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑。該研究入組標(biāo)準(zhǔn)為R0切除的ⅠB～Ⅱ期NSCLC,共納入482名受試者隨機(jī)分配至化療組(n=242)和觀察組(n=240)。中位隨訪時(shí)間9.3年,Ⅱ期患者輔助化療有顯著中位OS獲益(6.8年vs3.6年,P=0.01);相比之下,ⅠB期患者化療組未取得OS獲益(9.9年vs11年,P=0.87)。與ANITA試驗(yàn)結(jié)果相似,JBR10試驗(yàn)帶來的生存獲益僅限于Ⅱ期NSCLC 患者,對(duì)ⅠB期患者無生存獲益。 兩項(xiàng)研究共同為ⅠB期患者術(shù)后輔助化療無生存獲益提供了證據(jù),但這樣的結(jié)果無疑是令人失望的。

CALGB9633[7]研究于2008年發(fā)表在《J Clin Onco》,是專門針對(duì)R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者344例,隨機(jī)分配至紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療組(n=173)和對(duì)照組(n=171)。中位隨訪時(shí)間74個(gè)月,化療組與對(duì)照組的中位OS(95個(gè)月vs78個(gè)月,P=0.125)和中位無病生存期(disease free survival,DFS)(89個(gè)月vs56個(gè)月,P=0.065)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明R0切除的ⅠB期NSCLC患者輔助化療既不能降低復(fù)發(fā),也不能延長(zhǎng)生存時(shí)間,未能為患者生存帶來實(shí)際獲益。同樣地,LACE協(xié)作組研究(一項(xiàng)Meta分析)[8]包括了5項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共篩選4584名R0切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者參與研究。研究表明:在總?cè)巳褐?含順鉑輔助化療5年OS獲益5.4%和5年DFS獲益5.8%;亞組數(shù)據(jù)分析:ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療OS和DFS有改善的趨勢(shì),但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究明確了以順鉑為基礎(chǔ)的化療在R0切除的ⅠB期NSCLC患者并無顯著療效,與CALGB9633研究結(jié)果一致,不能支持其在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。

2. ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療生存獲益

JLCRG(日本肺癌研究小組)[9]開展了一項(xiàng)針對(duì)R0切除的Ⅰ期NSCLC的Ⅲ期臨床研究,999例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)化分配,491名患者接受UFT(尿嘧啶+替加氟)治療,488 名患者接受觀察。在總?cè)巳褐?化療組的5年OS率較對(duì)照組提高了3%(88%vs85%,P=0.047);ⅠB期患者化療組5年OS率較對(duì)照組提高11%(85%vs74%,P=0.005)。關(guān)于R0切除的Ⅰ期NSCLC輔助UFT化療的薈萃分析[10]:包含6項(xiàng)臨床研究,共2003名符合條件的受試者參與。最終結(jié)果顯示:化療組7年OS率提高了7%(76.5%vs69.5%,P=0.001)。研究側(cè)面證實(shí)了輔助化療有利于R0切除的ⅠB期NSCLC的長(zhǎng)期預(yù)后,保障了廣大患者對(duì)長(zhǎng)久生存的需求,提供了一種全新的術(shù)后輔助治療選擇模式。

除此之外,多項(xiàng)研究表明以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以顯著降低R0切除的ⅠB期NSCLC患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并延長(zhǎng)生存期。早期Park S.Y.團(tuán)隊(duì)[11]啟動(dòng)了一項(xiàng)研究對(duì)象為R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),119例受試者隨機(jī)分為術(shù)后化療組(n=60)和觀察組(n=59),化療組患者給予含鉑化療方案。中位隨訪時(shí)間49.04個(gè)月,化療組5年OS率較對(duì)照組獲益23.5%(88.2%vs64.7%,P=0.01);化療組5年DFS率較對(duì)照組獲益22.7%(74.0%vs51.3%,P=0.011)。研究表明R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療具有顯著的OS率和DFS率獲益,印證了輔助化療能夠降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并且能延長(zhǎng)生存期,為早期患者術(shù)后治療提供了新的循證依據(jù)。最近北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院[12]針對(duì)R0切除的ⅠB期NSCLC基于含鉑化療方案的療效啟動(dòng)了一項(xiàng)回顧性研究,符合標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分配,285名患者接受化療和366名患者接受觀察。中位隨訪時(shí)間56個(gè)月,化療組5年OS率較對(duì)照組獲益6.6%(83.5%vs76.9%,P=0.026)。結(jié)果再次證實(shí)輔助化療可以延長(zhǎng)R0切除的ⅠB期NSCLC患者總生存期,為患者帶來實(shí)際療效。

目前,手術(shù)切除是ⅠB期NSCLC患者首選的治療方式,但是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高,為了降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)患者生存期,術(shù)后輔助化療開始啟動(dòng),但就上述國(guó)內(nèi)外的研究而言,R0切除的ⅠB期NSCLC患者是否需要輔助化療仍然具有較大爭(zhēng)議,因此國(guó)內(nèi)外需要繼續(xù)開展大量臨床試驗(yàn)來分析驗(yàn)證ⅠB期NSCLC患者能否從術(shù)后輔助化療中獲益。

三、ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助靶向治療

BR19研究[13]是2002年啟動(dòng)的全球首項(xiàng)評(píng)估吉非替尼療效的臨床試驗(yàn),共納入503例R0切除的ⅠB～ⅢA期的NSCLC受試者,按1 ∶1的比例非選擇性隨機(jī)分配接受吉非替尼治療和觀察。中位隨訪時(shí)間4.7年,靶向治療組和對(duì)照組的中位OS和中位DFS未呈現(xiàn)陽性結(jié)果;探索性分析表明:EGFR野生型和EGFR突變型NSCLC患者的OS或DFS同樣無臨床獲益。分析可能是病例篩選不嚴(yán)格、受試者人數(shù)不足和吉非替尼治療療程不足等造成研究結(jié)果呈陰性,由于研究存在缺陷,因此BR19研究結(jié)果并不能成為指導(dǎo)早期EGFR突變的NSCLC術(shù)后靶向治療的證據(jù)。同時(shí),另一項(xiàng)非選擇性NSCLC術(shù)后輔助EGFR-TKI的研究[14]共招募了973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC受試者,隨機(jī)分配到厄洛替尼治療組(n=623)和對(duì)照組(n=350)。研究結(jié)果顯示:中位隨訪時(shí)間47個(gè)月,EGFR突變的NSCLC患者治療后中位DFS相比對(duì)照組延長(zhǎng)了17.9個(gè)月(46.4個(gè)月vs28.5個(gè)月,P=0.039)。雖然研究表明EGFR突變的患者有DFS獲益,但同BR19研究一樣存在眾多弊端,此項(xiàng)研究結(jié)果并不能作為NSCLC術(shù)后靶向治療的依據(jù)。

SELECT研究[15]于2019年發(fā)表在Journal of Clinical Oncology,主要是針對(duì)R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突變NSCLC靶向治療的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn),研究共入組100例受試者接受厄洛替尼治療。研究顯示:厄洛替尼組的2年DFS率相比歷史對(duì)照組顯著獲益(88%vs76%,P=0.0047);值得注意的是:Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期2年DFS率分別為96%、78%和91%,厄洛替尼治療在Ⅰ期患者中DFS率明顯高Ⅱ、Ⅲ期患者,側(cè)面印證了早期EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療可能有生存獲益,但由于該研究為Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn),缺乏隨機(jī)對(duì)照組的長(zhǎng)期結(jié)果對(duì)比,仍然需要大量臨床對(duì)照研究來證實(shí)。

CORIN研究[16]是王思愚教授團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)的一項(xiàng)隨機(jī)、開放的Ⅱ期試驗(yàn)。研究專門針對(duì)R0切除的EGFR突變的ⅠB期NSCLC患者,隨機(jī)分配至埃克替尼治療組(n=63)和觀察組(n=65)。最新數(shù)據(jù)顯示:?？颂婺嶂委熃M的3年DFS較觀察組提高12.1% (96.1%vs84%,P=0.013)。研究證實(shí)了?？颂婺嶂委熌軌蛱嵘齊0切除的EGFR突變的ⅠB期NSCLC患者的DFS率,降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并可以解決中樞神經(jīng)系統(tǒng)的治療需求。但更加值得注意的是:ADAURA研究[17]為ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療提供了更高級(jí)別的循證依據(jù)。研究評(píng)估了R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變的NSCLC患者輔助靶向治療的療效,共招募682名受試者隨機(jī)分配至奧希替尼治療組(n=339)和對(duì)照組(n=343)。在總?cè)巳褐?奧希替尼治療的中位DFS顯著獲益(未達(dá)到 vs 27.5個(gè)月,P<0.001);針對(duì)ⅠB期NSCLC受試者,奧希替尼組的的3年DFS較對(duì)照組提高15%,為ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后治療帶來新的突破?；贏DAURA的陽性結(jié)果,奧希替尼被批準(zhǔn)用于ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性的NSCLC術(shù)后患者的治療[18]。研究最新生存分析[19]:針對(duì)ⅠB期NSCLC受試者,奧希替尼組的5年DFS較對(duì)照組提高20%。研究表明隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng),奧希替尼治療ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者的DFS率仍不斷獲益,減少了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而造福眾多患者,這更加有力的支撐了ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者術(shù)后靶向治療獲益的依據(jù)。

綜上所述,R0切除的ⅠB期NSCLC輔助靶向治療似乎可以改善DFS,減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,但是DFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益現(xiàn)仍未知。在這種情況下,ⅠB期NSCLC術(shù)后是否考慮輔助靶向治療,靶向治療能否使患者獲得更長(zhǎng)久生存益處,仍然面臨著爭(zhēng)議和挑戰(zhàn),需要更多的前瞻性和回顧性臨床研究來回答。

四、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

眾多臨床研究數(shù)據(jù)表明,雖然早期NSCLC即使行R0切除,但是術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍然很高,這提示可能存在微小殘留病灶(MRD)。目前,MRD的檢測(cè)已經(jīng)用于術(shù)后腫瘤殘余與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)指標(biāo)。MRD的檢測(cè)手段主要是游離出DNA片段(ctDNA)。最近,華西醫(yī)院?jiǎn)?dòng)的LUNGCA臨床研究是對(duì)NSCLC患者術(shù)后MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)且樣本量最大的前瞻性、多中心隊(duì)列:LUNGCA-1研究[20]證實(shí)術(shù)后1月內(nèi)MRD陽性患者復(fù)發(fā)率為80.8%,顯著高于陰性患者的16.2%;LUNGCA-2研究[21]隨訪35.9個(gè)月的結(jié)果顯示動(dòng)態(tài)MRD陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者23.5倍。MRD分析可識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群,并可為強(qiáng)化治療提供依據(jù),由此可見其具有廣泛應(yīng)用的前景和重要臨床價(jià)值,為早期NSCLC術(shù)后帶來全新的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

五、小結(jié)

文章總結(jié)了國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展,對(duì)于R0切除的ⅠB期NSCLC輔助化療或靶向治療是否能減少?gòu)?fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期仍存在一定爭(zhēng)議?；诖?期待國(guó)內(nèi)外開展更多的臨床研究,更加有利于評(píng)價(jià)R0切除的ⅠB期NSCLC輔助治療的臨床獲益,為臨床治療提供有力的科學(xué)依據(jù)和扎實(shí)的理論基礎(chǔ),這是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。