鐘成明, 羅 斌, 白熠洲

1 病例介紹

患者,女,37歲,2022年7月無誘因出現(xiàn)右肩胛部疼痛,其間出現(xiàn)低熱。外院檢查,血常規(guī)結(jié)果：Hb 97 g/L,考慮“骨質(zhì)疏松”,予碳酸鈣口服,疼痛未緩解,并逐漸出現(xiàn)肩部及腰背部疼痛。某次服藥后患者出現(xiàn)嘔吐,誘發(fā)左季肋部劇烈疼痛。2022年8月22日于外院行胸部CT檢查,結(jié)果提示：左第6肋骨骨折,胸腰椎椎體及胸骨改變,考慮多發(fā)性骨髓瘤。對癥治療疼痛后患者未復(fù)診。2022年9月28日患者因疼痛未緩解及半個月內(nèi)體重下降5 kg,就診于清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院。血常規(guī)結(jié)果：Hb 59 g/L。血生化結(jié)果：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)224 U/L,Cr 177 μmol/L,LDH 295 U/L,Ca 3.20 mmol/L。炎癥指標(biāo)PCT 0.162 ng/mL,CRP 9.80 mg/L。以“重度貧血,多發(fā)性骨髓瘤待除外”收入血液腫瘤科。入院后查血CA-125 110.3 U/mL,CYFRA21-1 20.29 ng/mL,CEA 13.24 ng/mL,CA15-3 52.5 U/mL。行骨髓穿刺涂片(見圖1)：骨髓轉(zhuǎn)移性癌。普通外科會診補充乳腺查體發(fā)現(xiàn)左外上象限質(zhì)硬腫物,大小為5 cm×4 cm,無壓痛,左腋下未觸及腫大淋巴結(jié),左側(cè)肋弓處隆起性改變。乳腺鉬靶示：左乳外上區(qū)域分布細(xì)小多形鈣化灶,乳腺影像報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System,BI-RADS)4a類。入院后患者呈極度衰弱、神志淡漠、尿量減少等惡液質(zhì)狀態(tài),血液腫瘤科予以輸血、補液、降鈣、雙膦酸鹽、營養(yǎng)支持等對癥治療后患者腎功能恢復(fù),一般狀態(tài)較前改善,轉(zhuǎn)入普通外科。2022年10月9日超聲提示患者左乳外上片狀低回聲2.4 cm×0.8 cm,伴點狀鈣化,BI-RADS 4a類,左腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)(皮質(zhì)明顯增厚)。左乳腫物穿刺活檢病理：乳腺浸潤性癌,非特殊類型,Ⅱ級,6分。免疫組化：ER(90%++)、PR(3%++)、HER2(1+)、Ki-67(30%+)。骨髓穿刺活檢病理回報骨髓轉(zhuǎn)移性癌,免疫組化提示可能為乳腺來源。免疫組化染色：AE1+AE3(+)、CK7(-)、CK20(-)、ER(中+)、PR(-)、GATA3(+)、E-Cad(+)、p120(膜+)、CD71(紅系+)、MPO(粒系+)、CD42b(巨核系+)、Ki-67(50%+)。特殊染色：網(wǎng)織(+++)、鐵染色(-)。全身骨顯像(見圖2)示：中軸、雙側(cè)肩胛骨異常,符合全身廣泛骨轉(zhuǎn)移。肺、肝、腦未見轉(zhuǎn)移,診斷為左側(cè)乳腺惡性腫瘤(Luminal B,cT2N1M1)。美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分3分。2022年10月13日開始化療,方案：白蛋白紫杉醇,0.1 g,1次/周,6周后改為0.2 g,1次/2周,同時繼續(xù)予唑來膦酸輸注。骨科協(xié)助評估脊柱穩(wěn)定性后予頸托、腰托持續(xù)佩戴?；熯^程中,查體患者左乳腫物明顯縮小,化療5個月時已不可觸及。腫瘤標(biāo)志物持續(xù)下降,一般情況明顯好轉(zhuǎn),ECOG評分0分。2023年3月6日行骨髓穿刺活檢,仍可見腫瘤細(xì)胞。此時停用化療,改為內(nèi)分泌治療,方案為卵巢功能抑制劑+芳香化酶抑制劑+CDK4/6抑制劑(戈舍瑞林3.6 mg+依西美坦25 mg+阿貝西利150 mg)。隨訪48周,患者血常規(guī)、ALP、血鈣等指標(biāo)都恢復(fù)至正常范圍。腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)分泌治療期間穩(wěn)定在正常范圍并繼續(xù)下降。本研究獲清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：23699-6-01)。

?可見大小不等的紅細(xì)胞;?箭頭所指為轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞,胞體大小不等,成堆分布,胞漿深染,細(xì)胞之間相互融合,并可見個別呈散在分布

患者中軸、雙側(cè)肩胛骨異常,符合全身廣泛骨轉(zhuǎn)移

2 討論

2.1本例患者以骨痛及貧血為主要表現(xiàn),入院后骨髓穿刺檢查排除多發(fā)性骨髓瘤,左乳穿刺活檢病理提示乳腺浸潤性癌。全身骨顯像提示患者中軸、雙側(cè)肩胛骨異常,符合全身廣泛骨轉(zhuǎn)移。骨髓穿刺活檢病理回報骨髓轉(zhuǎn)移性癌,免疫組化提示可能為乳腺來源,最終診斷為左側(cè)乳腺惡性腫瘤。確診后予以紫杉醇化療,患者左乳腫物明顯縮小,腫瘤標(biāo)志物下降至正常范圍,一般情況明顯好轉(zhuǎn)。后予以內(nèi)分泌治療,治療過程中患者一般情況較好,腫瘤標(biāo)志物穩(wěn)定在正常范圍并繼續(xù)下降,全身骨痛癥狀消失,ECOG評分已由入院時的3分下降至0分。

2.2乳腺癌是目前全世界女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1],乳腺癌患者晚期往往會出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移,但報道骨髓轉(zhuǎn)移伴血細(xì)胞下降的文獻較少。Rahmat和Ikhwan[2]回顧分析了12 970例乳腺癌患者資料,只有0.17%的患者存在有癥狀的骨髓轉(zhuǎn)移,以骨痛及貧血為首發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移則更為罕見。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期(overall survival,OS)為4～5年,而骨髓轉(zhuǎn)移患者的中位OS僅為1年[3]。發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的患者如果不能接受化療,中位OS僅為1個月[4]。因此,乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移后及早診治十分重要。

2.3骨髓轉(zhuǎn)移患者與骨轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,卻有所不同。骨轉(zhuǎn)移患者早期常有一系列骨相關(guān)事件,而骨髓轉(zhuǎn)移患者初期通常無特殊癥狀或體征[3]。骨髓穿刺活檢是診斷乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。但對于乳腺癌并不是常規(guī)的檢查手段[5],并且乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移缺乏特異性臨床表現(xiàn),難以進行早期診斷[3]。一些臨床癥狀提示乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移。文獻報道貧血是乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移最常見的癥狀,40%～60%乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移患者Hb低于120 g/L[6]。研究認(rèn)為,發(fā)熱與乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移有關(guān),特別是不明原因的弛張熱[7]。同時有研究認(rèn)為骨髓轉(zhuǎn)移會導(dǎo)致ALP升高[5]。本例患者入院時有貧血情況,且在病程中存在不明原因的低熱情況,與既往報道相符。有研究報道正電子發(fā)射斷層掃描/X射線計算機斷層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)可以同時檢測骨皮質(zhì)和髓質(zhì)的早期改變,診斷骨髓轉(zhuǎn)移的靈敏度高達(dá)90%[3]。但由于癌細(xì)胞的遺傳異質(zhì)性,乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的HR和HER2的免疫組織化學(xué)特征可能不同,目前只使用PET/CT成像評估乳腺癌患者的骨髓轉(zhuǎn)移是不夠的[8]。

2.4乳腺癌合并骨髓轉(zhuǎn)移已屬于晚期,中位生存時間短,目前尚未有明確的指南指導(dǎo)用藥,以個體化治療為主?；熆梢杂行У匮娱L患者的生存時間[9-10],但由于腫瘤對造血系統(tǒng)的破壞,發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者對化療的耐受程度較差。為此需要根據(jù)患者的基本狀態(tài)、腫瘤分子分型等進行個體化用藥。由于化療本身會抑制患者骨髓造血功能,加重患者貧血情況,推薦使用促紅細(xì)胞生成素或?qū)ΠY予以輸血以保障化療的有效進行。研究認(rèn)為,對于存在骨髓功能障礙,血常規(guī)異常的患者,小劑量紫杉醇單藥,給藥1次/周,是一種可適用方案[3]。本例患者治療初期采用紫杉醇進行治療,各項指標(biāo)恢復(fù)良好。內(nèi)分泌治療具有較好的耐受性,也可以提高患者的OS[5]。對于一些特定類型的乳腺癌如HR(+)/HER2(-)患者,內(nèi)分泌治療生存期高于化療[4]。但內(nèi)分泌治療起效慢,不利于危重患者的解救治療。因此,內(nèi)分泌治療通常進行腫瘤的維持治療。本例患者在解救化療指標(biāo)恢復(fù)后采用內(nèi)分泌治療,取得了滿意的治療效果,全身骨痛癥狀消失,腫瘤標(biāo)志物持續(xù)下降。有研究報道,使用來曲唑和亮丙瑞林加CDK4/6抑制劑帕博西尼,有顯著的臨床獲益[8]。對于骨髓轉(zhuǎn)移廣泛且臨床化療耐受性差的患者,可以采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療[10]。對于基礎(chǔ)情況差的HER2陽性的患者,曲妥珠單抗的使用能夠有效地控制腫瘤的進展[11]。唑來膦酸聯(lián)合化療可降低晚期乳腺癌患者骨髓中播散性腫瘤細(xì)胞的比例。由于骨髓轉(zhuǎn)移患者通常會造成骨質(zhì)破壞,雙膦酸鹽等抗骨吸收治療可減少骨骼相關(guān)事件,包括疼痛、骨折和高鈣血癥[12]。本例患者使用了唑來膦酸進行治療,骨痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

2.5以骨痛及貧血為首發(fā)表現(xiàn)的乳腺癌伴骨髓轉(zhuǎn)移,因其臨床表現(xiàn)不典型,若未及時診斷并進行積極治療,患者生存期短,預(yù)后差。臨床上如懷疑乳腺癌骨髓轉(zhuǎn)移,應(yīng)及早完善相關(guān)檢查,根據(jù)患者情況采用個體化治療方案。