肺癌免疫治療中分離反應(yīng)的研究進(jìn)展

陳可嬌 陳公琰

一、肺癌的免疫治療

在過去的十幾年間,肺癌在治療方法上有了很大程度的轉(zhuǎn)變,與傳統(tǒng)的化療和靶向治療比較,近年來興起的針對程序性死亡因子受體-1 (programmed death-1,PD-1)或程序性死亡因子配體-1(programmed death- ligand 1,PD-L1)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibi- tors,ICIs)成為了晚期非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)治療的重要和有效方式。越來越多的免疫治療藥物已被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的治療,例如帕博利珠單抗、阿特珠單抗、納武利尤單抗[2～5]。在治療效果方面,免疫治療相比化療和靶向藥物治療的一個突出優(yōu)點在于可以使一小部分患者在免疫藥物停止使用后其療效反應(yīng)可維持一段之間,甚至維持?jǐn)?shù)年之久,即可獲得持久的反應(yīng)[6]。除此之外,一小部分患者在應(yīng)用免疫藥物治療后,可表現(xiàn)為非典型反應(yīng),分離反應(yīng)(dissociated response,DR)則為其中報道相對較少的一種非典型反應(yīng)模式。

二、肺癌免疫治療的分離反應(yīng)

1．定義:由于目前對免疫治療出現(xiàn)分離反應(yīng)的研究報道依舊相對較少,所以尚未對其有明確的定義。DR首次被闡述并非在肺癌領(lǐng)域,而是在一項對黑色素瘤免疫治療的前瞻性臨床試驗當(dāng)中,被描述成“混合反應(yīng)”[7]。我們可以將其理解為在使用免疫藥物治療的同一個患者的不同病灶中,一些腫瘤病灶增大而另一些病灶縮小這兩種現(xiàn)象同時存在,這種反應(yīng)模式類似于化療和靶向治療的混合反應(yīng)[6,8]。由于定義的未標(biāo)準(zhǔn)化,所以不同的研究者在不同的實驗中對分離反應(yīng)的描述和使用也存在差異,例如在Sato等對納武利尤單抗單藥治療NSCLS患者的分離反應(yīng)的研究中將其定義分為兩種表現(xiàn)形式:①同時存在表現(xiàn)為CR/PR的靶病灶和表現(xiàn)為PD的靶病灶的患者;②所有靶病灶都表現(xiàn)為CR/PR,但是出現(xiàn)新病變或無法測量的病變出現(xiàn)明顯惡化的患者[9]。而Humbert等的觀點卻與上述略有不同,其認(rèn)為在使用CT檢查來定義分離反應(yīng)時應(yīng)該采用實體瘤療效評價(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST) V1.1標(biāo)準(zhǔn),定義為某些病變大小相對減少>30%,其他病變大小相對增加>20%[和(或)存在新病變];同樣在使用PET-CT檢查評價時,分離反應(yīng)的定義應(yīng)受百分比標(biāo)準(zhǔn)的啟發(fā),定義為某些腫瘤病變代謝(ΔSUV)相對降低>30%,其他病變代謝相對增加>30%[和(或)新的高代謝病變][10]。

2．原因:目前為止,對于免疫治療引起的分離反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不明確,其可能存在的原因有以下幾個方面:(1)自身免疫反應(yīng),也就是人體自身免疫系統(tǒng)對自身正常的組織器官產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。Jespeesen等在對一位接受帕博利珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的研究中,因其在FDG-PET/CT檢查中顯示縱膈淋巴結(jié)的增大并出現(xiàn)新發(fā)骨骼病變,判定為疾病進(jìn)展。但在增大的淋巴結(jié)和新的骨骼病變處重新進(jìn)行病理學(xué)檢查,其結(jié)果顯示為結(jié)節(jié)樣炎癥,并無惡性細(xì)胞成分[11]。出現(xiàn)這種現(xiàn)象可能的原因是免疫藥物可以使人體內(nèi)的T細(xì)胞激活,而激活的T細(xì)胞去攻擊殺傷腫瘤細(xì)胞的同時亦對正常的組織器官造成傷害,從而引起自身的免疫反應(yīng)。上述研究同時指出這種結(jié)節(jié)樣反應(yīng)往往與免疫治療的良好療效相關(guān)[11]。(2)腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)和異質(zhì)性, Osorio等[12]在對接受抗PD-1單藥治療轉(zhuǎn)移性NSCLC和接受帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性癌錯配修復(fù)缺陷患者研究中發(fā)現(xiàn),疾病進(jìn)展可分為混合模式和系統(tǒng)模式,兩種不同的進(jìn)展模式與不同的生存結(jié)果相關(guān)。故其推測,進(jìn)展可能更多地受到局部腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性和器官特異性的影響。Oliver等[13]研究也表明,生長在不同解剖部位的腫瘤有不同的腫瘤微環(huán)境,且不同腫瘤微環(huán)境可影響免疫治療的結(jié)果,認(rèn)為原位腫瘤的腫瘤微環(huán)境具有更強(qiáng)的免疫抑制性和致瘤性。Humbert等[10]研究還認(rèn)為,治療藥物在各種組織內(nèi)的滲透性的差異會影響不同部位腫瘤病灶對藥物的反應(yīng),從而可能會對相同藥物產(chǎn)生不同的療效,如藥物在骨組織病灶中滲透效率較低、血-腦脊液屏障的存在影響一些藥物滲透至腦內(nèi)病灶等。

3.評估:影像學(xué)檢查一直是評估肺癌療效的關(guān)鍵組成部分[14]。此外由于免疫抑制劑暫時還沒有準(zhǔn)確的臨床或生物學(xué)活性標(biāo)志物,故影像學(xué)檢查在評估肺癌免疫療效中更加起到至關(guān)重要的作用[2]。而由于免疫治療分離反應(yīng)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)較少,傳統(tǒng)的RECIST評估很難加以描述,所以需要對CT影像結(jié)果進(jìn)行深度仔細(xì)分析。

為了解決RECIST1.1在評估免疫治療受益時所存在的缺點,有研究者在2009年提出了免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria,irRC),這是對世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)的一次調(diào)整[15]。但因為存在二維測量的局限性,有研究者在2013年又提出了免疫相關(guān)RECIST(irRECIST),這與之前的評估標(biāo)準(zhǔn)比較,其具有降低測量變異性、高重現(xiàn)性和簡單性等優(yōu)點[16～18]。但在一項帕博利珠單抗治療肝細(xì)胞癌以及一項阿特珠單抗治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的實驗中都觀察到irRECIST的客觀緩解率(objective response rate,ORR)與RECIST1.1的相似[19,20]。為標(biāo)準(zhǔn)化評估免疫檢查點抑制劑對腫瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),在2017年RECIST工作組制定了免疫RECIST指南(iRECIST),這讓使用免疫藥物治療的試驗中腫瘤反應(yīng)數(shù)據(jù)的收集和分析具有了一致性[21]。但為了確保治療組之間評估的可比性,在比較ICIs與化療或靶向治療的隨機(jī)試驗中,RECIST1.1仍然是基于腫瘤的療效終點的首選標(biāo)準(zhǔn)。

以下幾項在使用ICIs治療NSCLC發(fā)生分離反應(yīng)的臨床實驗中也充分體現(xiàn)了上述評估標(biāo)準(zhǔn)在對分離反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)以及指導(dǎo)后續(xù)治療當(dāng)中的重要作用。Tazdait等[2]回顧性分析對于接受抗PD-1或抗PD-L1治療的NSCLC患者的CT圖像,比較RECIST1.1、irRECIST和iRECIST的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果報道有7.5%的NSCLC患者使用抗PD-1/PD-L1藥物治療出現(xiàn)分離反應(yīng),而與真正評價為疾病進(jìn)展PD的患者比較,他們有更好的總生存期 (overall survival,OS)[2,8,9]。這表明RECIST1.1可能低估了PD-1或PD-L1抑制劑在一小部分人群中的益處[22]。Sato等[9]對納武利尤單抗單藥治療NSCLS患者的分離反應(yīng)研究中也進(jìn)一步證實了這一結(jié)果。在其研究中所有表現(xiàn)為DR的患者均繼續(xù)接受納武利尤單抗治療,40%的患者獲得了持久的臨床獲益。Tozuka等[8]回顧性分析接受抗PD-1/L1抑制劑作為第二或側(cè)線治療的NSCLC患者,對首次CT圖像評估PD的患者再次獨立于RECIST1.1進(jìn)行評估,有17.7%的被評估為PD的NSCLC患者被評估為DR。上述結(jié)果與接受化療或EGFR-TKI治療后出現(xiàn)分離反應(yīng)結(jié)果有所區(qū)別,后一種分離反應(yīng)被認(rèn)為是無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)和OS的一個獨立的不利預(yù)后因素[23,24]。Humbert等[25]還指出了出現(xiàn)分離反應(yīng)的時間可能并不一定是在第1次進(jìn)行影像學(xué)檢查時就會被發(fā)現(xiàn)。該實驗對50例使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的NSCLC患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),分離反應(yīng)并不是在第1次進(jìn)行影像評估時發(fā)現(xiàn)的,而是在治療開始后3個月時再次進(jìn)行評估時發(fā)現(xiàn)。該研究進(jìn)行第1次影像評估的時間是在開始治療的7周后,50例患者中有29例(58.0%)表現(xiàn)為PD,10例由于臨床嚴(yán)重惡化停止治療,剩余19例進(jìn)行3個月后的第2次評估,5例(26.3%)表現(xiàn)出免疫分離反應(yīng),這些所有出現(xiàn)分離反應(yīng)的患者均繼續(xù)接受治療,都獲得了免疫治療的持久臨床效益。

如上述實驗表明,如果在患者接受治療的過程中未能準(zhǔn)確及時地識別和發(fā)現(xiàn)免疫治療過程中出現(xiàn)的分離反應(yīng),就可能導(dǎo)致這一部分患者過早地停止有效的治療,或是繼續(xù)進(jìn)行無效的治療,從而影響患者整體的療效。這就需要臨床醫(yī)生對于患者復(fù)查影像學(xué)檢查時,在根據(jù)傳統(tǒng)RECIST1.1可評估為PD的患者中,需要進(jìn)一步根據(jù)免疫治療相關(guān)的評估標(biāo)準(zhǔn),如免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irRC)、免疫相關(guān)RECIST(irRECIST)、iRECIST和免疫修飾RECIST(imRECIST)再次深入評估,或者可在4～8周后進(jìn)行進(jìn)一步評估,而不是立即宣布PD[26]。

4.免疫治療分離反應(yīng)后的后續(xù)治療:分離反應(yīng)的出現(xiàn)也帶來了關(guān)于后續(xù)治療方案的問題,此類患者是繼續(xù)原方案免疫治療,或是增加局部治療,亦或是停止免疫治療進(jìn)行下一線治療成為臨床醫(yī)生面臨的難題。

盡管在出現(xiàn)DR后是否繼續(xù)使用抗PD-1/L1抑制劑治療的標(biāo)準(zhǔn)仍未明確,但Tozuka等研究中5例DR患者中有3例抗PD-1/PD-L1抑制劑持續(xù)使用時間>6個月,而真正PD的5例患者中只有1例持續(xù)時間>6個月。因此,研究者認(rèn)為,初始CT圖像評估DR的出現(xiàn)對于判斷是否可以繼續(xù)使用免疫檢查點抑制劑有幫助作用,但后續(xù)具體治療方案需進(jìn)一步研究[8]。Zhou等[26]為比較在發(fā)生DR后繼續(xù)進(jìn)行初始ICIs治療的患者和轉(zhuǎn)向其他抗癌治療的患者之間的生存率研究中,對235例晚期肺癌患者進(jìn)行了評估,52例(22.13%)患者被估計為DR,其中32例(61.54%)繼續(xù)接受ICIs,20例(38.46%)更換治療方案。結(jié)果顯示,DR后持續(xù)進(jìn)行免疫治療組的生存率明顯優(yōu)于停用組,并指出DR后繼續(xù)進(jìn)行ICIs是DR患者生存的獨立預(yù)測因子。此實驗進(jìn)一步將評價為DR組的患者分別與評估為CR+PR+SD組和無新病變的PD組再次比較,發(fā)現(xiàn)DR組的中位OS明顯長于PD組,而短于CR+PR+SD組[26]。

由此可見對于一些體力狀態(tài)良好且未發(fā)生明顯的免疫相關(guān)不良事件的患者,DR后繼續(xù)應(yīng)用免疫檢查點抑制劑可能會為患者帶來長久的益處。雖然對于存在分離反應(yīng)的患者,發(fā)現(xiàn)并決定在真正可以獲得臨床獲益的患者中繼續(xù)進(jìn)行免疫治療至關(guān)重要。但對于在某一些部位的轉(zhuǎn)移病灶均已得到有效控制,而卻在其他部位的病灶存在少數(shù)進(jìn)行性病變,此類病例在進(jìn)行性病變病灶處進(jìn)行局部治療也是可行的[6]。有觀點認(rèn)為,由于這些少數(shù)進(jìn)行性病變部位在連續(xù)的檢查中對免疫治療表現(xiàn)出一致的耐藥性,在進(jìn)行免疫檢查點抑制劑的同時,對正在生長中的病變增加局部消融治療,可能是提高患者預(yù)后的一種方法,而在那種轉(zhuǎn)移性病灶的“一個接一個”的短暫免疫激活的病例中,這種模式非常接近標(biāo)準(zhǔn)的偽進(jìn)展模式,在這種模式下,應(yīng)繼續(xù)維持免疫治療,而不需要增加局部治療[10]。

三、展 望

迄今為止,人們對于肺癌免疫治療的了解還只是冰山一角,而對其使用后引起的分離反應(yīng)更是知之甚少,依然存在著一系列等待我們?nèi)ヌ剿餮芯康膯栴},例如如何進(jìn)一步準(zhǔn)確識別從免疫治療中獲益的患者;如何區(qū)分發(fā)生分離反應(yīng)與真正進(jìn)展的患者;進(jìn)行影像學(xué)檢查來評估分離反應(yīng)的時間點如何選擇?在第一次檢查時評估或者是在治療多久后進(jìn)行評估?出現(xiàn)分離反應(yīng)患者的預(yù)后如何?如何識別在使用免疫治療后出現(xiàn)分離反應(yīng)的患者繼續(xù)免疫治療可以受益的人群?在出現(xiàn)分離反應(yīng)的患者中什么樣患者需要進(jìn)行局部放療、微波消融治療或手術(shù)治療?而什么樣的患者需要更改為下一線方案治療等?