氨基葡萄糖的藥品臨床快速綜合評(píng)價(jià)

孔維崧，賈婷婷，張立超（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200071）

氨基葡萄糖是一種由葡萄糖合成的內(nèi)源性氨基單糖，作用于糖蛋白的生物合成以修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。在臨床上，氨基葡萄糖作為緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀的慢作用藥物，用于治療因關(guān)節(jié)變性和代謝功能衰退而導(dǎo)致的原發(fā)性或突發(fā)性的關(guān)節(jié)疾病。氨基葡萄糖的口服制劑主要有鹽酸鹽和硫酸鹽形式，其中硫酸氨基葡萄糖在制備時(shí)需要氯化鈉作為穩(wěn)定劑，故其原料藥為硫酸氨基葡萄糖氯化鈉。意大利羅達(dá)公司（Rottapharm）于1982年研制上市首個(gè)硫酸氨基葡萄糖膠囊（商品名Viartril-S/維固力），并于1996年獲批進(jìn)口我國(guó)[1]。國(guó)內(nèi)也有多個(gè)廠家生產(chǎn)氨基葡萄糖類藥品。然而，目前尚無(wú)對(duì)氨基葡萄糖開展臨床綜合評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)報(bào)道，醫(yī)療機(jī)構(gòu)在遴選此類藥品、優(yōu)化藥品目錄時(shí)也缺乏標(biāo)準(zhǔn)。2023年4月更新的《中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南（第二版）》（簡(jiǎn)稱《二版快速指南》）為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)與遴選提供了參考，并修訂與細(xì)化了評(píng)價(jià)體系[2]。本文參照《二版快速指南》，針對(duì)氨基葡萄糖的藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及其他屬性五大方面，結(jié)合上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院（簡(jiǎn)稱我院）與上海市的實(shí)際情況進(jìn)行快速評(píng)價(jià)，旨在為醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選氨基葡萄糖提供依據(jù)，也為有關(guān)部門開展氨基葡萄糖的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

選擇2023年7月上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)平臺(tái)上掛網(wǎng)采購(gòu)有效的氨基葡萄糖類藥品作為評(píng)價(jià)對(duì)象，見表1。當(dāng)特指該廠家生產(chǎn)的藥品時(shí)，以商品名描述評(píng)價(jià)對(duì)象。參照《二版快速指南》[2]，采用百分制的評(píng)價(jià)體系，評(píng)價(jià)工具和數(shù)據(jù)來(lái)源見表2；藥學(xué)特性權(quán)重體系與評(píng)分細(xì)則見表3；有效性方面收錄指南包括國(guó)家衛(wèi)生行政部門出臺(tái)的指導(dǎo)文件與權(quán)威學(xué)會(huì)發(fā)布的指南、共識(shí)等見表4；有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及其他屬性權(quán)重體系與評(píng)分細(xì)則見表5～8。OA多發(fā)生于中老年人，且老年人可能合并其他疾病需限制鈉攝入，故調(diào)整安全性方面特殊人群項(xiàng)的指標(biāo)系數(shù)，兒童由2分改為1分，加入需限制鈉攝入人群1分，見表6。其余指標(biāo)體系及權(quán)重系數(shù)與《二版快速指南》保持一致。為了保證藥品評(píng)價(jià)的公正、客觀，所有評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)均來(lái)源于可公開獲取的信息渠道。

表2 評(píng)價(jià)工具和數(shù)據(jù)來(lái)源Tab 2 Evaluation tools and data source

表3 氨基葡萄糖藥學(xué)特性具體評(píng)分情況(分)Tab 3 Scores of pharmaceutical properties of glucosamine (point)

表4 氨基葡萄糖在國(guó)內(nèi)的臨床路徑、診療指南與專家共識(shí)中的推薦情況Tab 4 Recommendation of glucosamine in clinical pathways，guidelines and consensus in China

表5 氨基葡萄糖有效性具體評(píng)分情況(分)Tab 5 Scores of effectiveness of glucosamine (point)

2 結(jié)果

2.1 藥學(xué)特性

2.1.1 藥理作用 根據(jù)藥品說(shuō)明書所述“骨關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖生物合成異常而呈現(xiàn)退行性變的結(jié)果。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是蛋白多糖合成的前體物質(zhì)，可以刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生有正常多聚體結(jié)構(gòu)的蛋白多糖，提高軟骨細(xì)胞的修復(fù)能力，抑制損傷軟骨的酶如膠原酶和磷脂酶A2，并可防止損傷細(xì)胞的超氧化自由基的產(chǎn)生，可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)的修復(fù)和重建，從而可延緩骨關(guān)節(jié)疼痛的病理過(guò)程和疾病的進(jìn)程，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)，緩解疼痛”。氨基葡萄糖的作用機(jī)制明確，評(píng)分為4分。

2.1.2 體內(nèi)過(guò)程 三康（修訂日期2021年02月10日）和伊索佳（修訂日期2020年12月24日）的說(shuō)明書未寫。而在過(guò)往版本的說(shuō)明書中提及了藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，體內(nèi)過(guò)程基本明確。仿制藥不能提供藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的視為參數(shù)缺失，評(píng)分均為3分。

2.1.3 藥劑學(xué)與使用方法 鹽酸氨基葡萄糖膠囊每粒含鹽酸氨基葡萄糖0.75 g，未添加輔料；硫酸氨基葡萄糖膠囊每粒含硫酸氨基葡萄糖氯化鈉0.314 g（相當(dāng)于硫酸氨基葡萄糖0.25 g），輔料為二氧化硅和羧甲淀粉鈉，主要成分與輔料均明確，評(píng)分均為2分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊均為口服劑型，評(píng)分均為2分。氨基葡萄糖為甲類OTC，患者可在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買服藥，使用方便，評(píng)分均為2分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊為每次1粒、每日2次給藥，給藥頻次評(píng)分為1.5分；硫酸氨基葡萄糖膠囊為每次2粒、每日3次服用，給藥頻次評(píng)分為1分。給藥劑量均固定，評(píng)分均為2分。根據(jù)說(shuō)明書的用法用量，氨基葡萄糖通常以6周為一個(gè)療程。三康30粒/瓶為15日量，每療程需3瓶，規(guī)格與包裝評(píng)分為2分；三康60粒/瓶為30日量，每療程需1.5瓶，規(guī)格與包裝評(píng)分為1.5分；伊索佳24粒/盒為4日量，每療程大約需要11盒，規(guī)格與包裝評(píng)分為1分。

2.1.4 貯存條件 鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊均要求25℃以下干燥處保存，2020年版《中國(guó)藥典》四部要求陰涼處為≤20℃，常溫處為10～30℃[3]，該藥品貯藏溫度要求介于陰涼與常溫之間，故評(píng)分均為2.5分。鹽酸氨基葡萄糖膠囊還要求遮光保存，評(píng)分為0分；硫酸氨基葡萄糖膠囊無(wú)此要求，評(píng)分為1分。

2.1.5 藥品有效期 藥品有效期為24個(gè)月。評(píng)分均為1分。

藥學(xué)特性的具體評(píng)分情況見表3。

2.2 有效性

檢索國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，近十年有1項(xiàng)臨床路徑、4篇臨床指南、1篇專家共識(shí)和1篇診療規(guī)范提及氨基葡萄糖，見表4。其中多數(shù)推薦選擇性使用氨基葡萄糖用于OA，有1篇指南明確不推薦氨基葡萄糖用于OA鎮(zhèn)痛。與之相比，非甾體抗炎藥（NSAIDs）用于OA的推薦級(jí)別更高，且外用NSAIDs多推薦為一線首選。

國(guó)外指南與共識(shí)中，2019年歐洲骨質(zhì)疏松及骨關(guān)節(jié)炎臨床與經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)（ESCEO）強(qiáng)烈推薦處方級(jí)硫酸氨基葡萄糖作為OA的第一步基礎(chǔ)治療藥物，在仍有癥狀的情況下，再逐步加用外用或口服NSAIDs，其證據(jù)來(lái)源于多項(xiàng)高質(zhì)量meta分析與RCT研究結(jié)果[11]。其中，一項(xiàng)發(fā)表于2018年的meta分析納入了33種藥物干預(yù)對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎12個(gè)月以上的研究，結(jié)果表明，對(duì)于主要療效終點(diǎn)指標(biāo)——疼痛而言，硫酸氨基葡萄糖和塞來(lái)昔布與疼痛減輕有關(guān)，在排除高偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究后，僅有硫酸氨基葡萄糖與疼痛改善有關(guān)，而塞來(lái)昔布不相關(guān)；硫酸氨基葡萄糖與次要療效終點(diǎn)指標(biāo)——改善身體功能和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)也有關(guān)，而包括塞來(lái)昔布在內(nèi)的10種NSAIDs與改善關(guān)節(jié)間隙變窄均無(wú)關(guān)；鹽酸氨基葡萄糖的療效仍需高質(zhì)量研究以進(jìn)一步分析[12]。

綜合考慮，有效性的具體評(píng)分情況見表5。

2.3 安全性

2.3.1 不良反應(yīng) 根據(jù)藥品說(shuō)明書所述，常見輕度的胃腸不適、頭痛、乏力和困倦，偶見輕度嗜睡，有可能出現(xiàn)皮膚過(guò)敏反應(yīng)，還有視覺障礙、脫發(fā)、支氣管哮喘和血糖升高的報(bào)道?，F(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析均認(rèn)為，氨基葡萄糖的安全性良好，與安慰劑無(wú)明顯差異[13]。因此，此項(xiàng)評(píng)分均為8分。

2.3.2 特殊人群 根據(jù)說(shuō)明書所述，18歲以下兒童及青少年不可用，妊娠期與哺乳期婦女禁用，以上評(píng)分均為0分。嚴(yán)重肝腎功能不全者慎用；國(guó)外藥品說(shuō)明書提到，氨基葡萄糖經(jīng)腎消除有限，且代謝產(chǎn)物為內(nèi)源性物質(zhì)，故未開展該類人群研究，鑒于其良好的安全性與耐受性，無(wú)劑量調(diào)整建議，但嚴(yán)重者應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下使用[14-15]；評(píng)分均為2.5分。老人為OA主要發(fā)病人群，視為可用，評(píng)分均為1分。需限制鈉攝入的患者應(yīng)考慮每日1500 mg硫酸氨基葡萄糖膠囊中含151 mg鈉，故硫酸氨基葡萄糖膠囊評(píng)分為0.5分，鹽酸氨基葡萄糖膠囊評(píng)分為1分。此外，由于氨基葡萄糖提取自蟹等甲殼類，對(duì)甲殼類過(guò)敏者禁用[16-17]。糖尿病或心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者需在醫(yī)師指導(dǎo)下使用氨基葡萄糖并監(jiān)測(cè)血糖或血脂。哮喘患者初始使用氨基葡萄糖出現(xiàn)癥狀惡化應(yīng)停藥并就醫(yī)。

2.3.3 藥物相互作用所致不良反應(yīng) 根據(jù)說(shuō)明書所述，氨基葡萄糖可增加四環(huán)素類藥物在胃腸道的吸收，減少口服青霉素或氯霉素的吸收；同時(shí)服用NSAIDs的患者可能需降低氨基葡萄糖或NSAIDs的服用劑量；氨基葡萄糖與利尿藥可能存在相互作用，兩藥同服時(shí)可能需增加利尿藥的服用劑量。有文獻(xiàn)提到氨基葡萄糖與華法林可能存在相互作用，但缺乏直接證據(jù)，聯(lián)用時(shí)需注意出血征兆[18]。未檢索到氨基葡萄糖與中藥存在相互作用的信息。此項(xiàng)評(píng)分均為2分。

2.3.4 其他 不良反應(yīng)可逆，評(píng)分均為1分。未在NMPA官網(wǎng)檢索到氨基葡萄糖致畸、致癌或特別用藥警示，以上評(píng)分均為1分。

安全性的具體評(píng)分情況見表6。

2.4 經(jīng)濟(jì)性

2.4.1 同通用名藥品 在上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)查找到10項(xiàng)“鹽酸氨基葡萄糖膠囊”，最低日均費(fèi)用為1.46元。其中，三康30粒/瓶零售價(jià)為22.52元，日均治療費(fèi)用為1.50元；三康60粒/瓶零售價(jià)為43.91元，日均治療費(fèi)用為1.46元。查找到6項(xiàng)“硫酸氨基葡萄糖膠囊”，最低日均費(fèi)用為4.56元。其中，伊索佳零售價(jià)為43.52元，日均治療費(fèi)用為10.88元。三康30粒/瓶評(píng)分為2.92分，60粒/瓶評(píng)分為3分，伊索佳評(píng)分為1.26分。

2.4.2 主要適應(yīng)證可替代藥品 查找到“鹽酸氨基葡萄糖膠囊”“鹽酸氨基葡萄糖片”“硫酸氨基葡萄糖膠囊”“硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊”“硫酸氨基葡萄糖片”共26項(xiàng)，最低日均費(fèi)用為1.46元。三康30粒/瓶評(píng)分為6.82分，三康60粒/瓶評(píng)分為7分，伊索佳評(píng)分為0.94分。經(jīng)濟(jì)性的具體評(píng)分情況見表7。

表7 氨基葡萄糖經(jīng)濟(jì)性具體評(píng)分情況(分)Tab 7 Scores of economy of glucosamine (point)

2.5 其他屬性

2.5.1 國(guó)家醫(yī)保 氨基葡萄糖在《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2022年）》中為無(wú)支付限制的乙類藥品[19]。評(píng)分均為2分。

2.5.2 基本藥物目錄 氨基葡萄糖不在《國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）》[20]，但在《上海市基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)增補(bǔ)藥物目錄（2010版）》[21]，評(píng)分均為1.5分。

2.5.3 國(guó)家集中采購(gòu)藥品 三康和伊索佳均為2020年國(guó)家第三批集采中選藥品[22]，而三康為供應(yīng)上海品種，評(píng)分為1分。伊索佳評(píng)分為0.5分。

2.5.4 一致性評(píng)價(jià) 三康和伊索佳均為通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品，評(píng)分為0.5分。

2.5.5 生產(chǎn)企業(yè)狀況 浙江海正藥業(yè)股份有限公司在工信部醫(yī)藥工業(yè)信息中心發(fā)布的2021年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)榜上居第40位[23]，評(píng)分為0.8分；浙江誠(chéng)意藥業(yè)股份有限公司未上榜，評(píng)分為0分。

2.5.6 全球使用情況 氨基葡萄糖在美國(guó)、歐洲、日本均上市，評(píng)分均為1分。

其他屬性的具體評(píng)分情況見表8。

表8 氨基葡萄糖其他屬性具體評(píng)分情況(分)Tab 8 Scores of other indicators of glucosamine (point)

2.6 總體評(píng)價(jià)結(jié)果

從上述五大方面進(jìn)行評(píng)價(jià)的總體情況見表9。根據(jù)《二版快速指南》，評(píng)價(jià)對(duì)象用于新藥引進(jìn)時(shí)，70分以上者為強(qiáng)推薦；評(píng)價(jià)對(duì)象用于藥品調(diào)出時(shí)，70分以上者為建議保留[2]。評(píng)價(jià)過(guò)程中所得的藥學(xué)信息均交由我院藥事會(huì)參考。三康30粒/瓶為我院現(xiàn)有唯一氨基葡萄糖品種，且為帶量采購(gòu)藥品。在其約定采購(gòu)量完成前，暫不考慮調(diào)出或引進(jìn)氨基葡萄糖類藥品。

表9 氨基葡萄糖總體評(píng)分情況(分)Tab 9 General scores of glucosamine (point)

3 討論

所評(píng)價(jià)的三款氨基葡萄糖藥品總分較為接近。其中，藥學(xué)特性、安全性和其他屬性的得分均較接近。由于安全性良好，氨基葡萄糖在我國(guó)按甲類OTC管理，其說(shuō)明書提供了充足信息以滿足患者購(gòu)買與服用時(shí)的需求。作者參考藥品說(shuō)明書，并結(jié)合相關(guān)資料，評(píng)價(jià)了氨基葡萄糖的藥學(xué)特性與安全性，結(jié)果顯示其藥學(xué)特性與安全性評(píng)分均較高。氨基葡萄糖目前為國(guó)家醫(yī)保乙類藥品、上?；舅幬?，屬于臨床廣泛應(yīng)用的藥物。

鹽酸氨基葡萄糖膠囊和硫酸氨基葡萄糖膠囊的有效性與經(jīng)濟(jì)性的評(píng)分差異較大。與伊索佳相比，三康的經(jīng)濟(jì)性評(píng)分極高，原因在于三康為供應(yīng)上海的集采帶量藥品，價(jià)格較低，而伊索佳在上海并無(wú)價(jià)格優(yōu)勢(shì)。作者注意到伊索佳在湖南等省為集中帶量采購(gòu)藥品[22]，在當(dāng)?shù)乜赡艿玫礁叩慕?jīng)濟(jì)性評(píng)分。

多個(gè)指南與共識(shí)均提到氨基葡萄糖的療效目前仍有爭(zhēng)議，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不一致。有觀點(diǎn)認(rèn)為，爭(zhēng)議的來(lái)源與地區(qū)和廠家有關(guān)。氨基葡萄糖在北美地區(qū)作為膳食補(bǔ)充劑銷售，缺乏類似藥品的嚴(yán)格質(zhì)量控制體系，但在歐洲，硫酸氨基葡萄糖以處方藥管理[16]。一項(xiàng)2005年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，羅達(dá)公司生產(chǎn)的氨基葡萄糖在緩解OA疼痛和改善功能方面效果優(yōu)于安慰劑，而非羅達(dá)公司制備的氨基葡萄糖在這兩方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)也被列入《中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理臨床實(shí)踐指南（2020年版）》中作為不推薦氨基葡萄糖用于OA鎮(zhèn)痛的循證依據(jù)之一[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者開展的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論認(rèn)為，山西中遠(yuǎn)威藥業(yè)有限公司的鹽酸氨基葡萄糖膠囊與意大利羅達(dá)公司的硫酸氨基葡萄糖膠囊在療效與安全性上相似[25]。2019版ESCEO指南提到，處方級(jí)結(jié)晶硫酸氨基葡萄糖的有效性明確，但鹽酸氨基葡萄糖與硫酸鹽混合物的有效性證據(jù)不充分[11]。在NMPA《仿制藥參比制劑目錄（第六批）》中，硫酸氨基葡萄糖膠囊的參比制劑（序號(hào)6-11）為意大利羅達(dá)公司原研進(jìn)口的0.25 g（以硫酸氨基葡萄糖計(jì)）規(guī)格藥品[26]。而在NMPA發(fā)布的2018年第136號(hào)通告卻提到，氨基葡萄糖類口服固體制劑可豁免人體生物等效性試驗(yàn)，不推薦參比制劑[27]。2021年CDE發(fā)布的《第一批擬不推薦參比制劑化藥品種藥學(xué)研究技術(shù)要求（征求意見稿）》中，對(duì)于硫酸氨基葡萄糖氯化鈉原料藥，要求證明結(jié)構(gòu)為共晶體復(fù)鹽而非鹽酸氨基葡萄糖與相應(yīng)硫酸鹽的簡(jiǎn)單物理混合物[1]。作者未在CDE官網(wǎng)查詢到公開的上市仿制藥審批材料，根據(jù)以上文件，推測(cè)伊索佳的原料藥為結(jié)晶型，其參比制劑為Viartril-S。故在評(píng)價(jià)其有效性時(shí)，采納了2019版ESCEO指南所列的循證依據(jù)。

臨床療效是《二版快速指南》新增的評(píng)分項(xiàng)目，旨在根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，評(píng)價(jià)藥品對(duì)同一適應(yīng)證主次要療效指標(biāo)的改善情況[2]。作者根據(jù)2018年的一篇高質(zhì)量meta分析[12]，以緩解疼痛、改善身體功能和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)分別作為OA的主次要療效指標(biāo)，評(píng)價(jià)了氨基葡萄糖治療OA的臨床療效。此外，一篇2022年的綜述概括到，氨基葡萄糖的攝入與27%的全因死亡率降低和58%的心血管疾病死亡率降低相關(guān)[13]。對(duì)死亡率的影響也是遴選OA治療藥物時(shí)需要考慮的因素之一。例如，多個(gè)指南均不推薦阿片類作為OA的一線藥物，原因之一在于有研究顯示曲馬多可顯著升高OA患者的全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率和髖關(guān)節(jié)骨折發(fā)生率[5，7]。

在實(shí)際工作中，所評(píng)價(jià)的藥品是否為基本藥物、集中帶量采購(gòu)藥品往往是藥事會(huì)在藥品遴選時(shí)的重要考量因素。目前，國(guó)內(nèi)的OA診療指南與共識(shí)多采用國(guó)外的循證依據(jù)，國(guó)內(nèi)的高質(zhì)量證據(jù)較少。有鑒于氨基葡萄糖在不同地區(qū)采取不同的藥品注冊(cè)政策，質(zhì)量存在差異，根據(jù)國(guó)內(nèi)的臨床研究結(jié)果進(jìn)行藥品臨床綜合評(píng)價(jià)，才更能反映我國(guó)氨基葡萄糖藥品的應(yīng)用現(xiàn)狀。在我國(guó)，氨基葡萄糖已上市多年，且常與NSAIDs或中藥聯(lián)用[28-30]，積累了大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)。建議開展大規(guī)模真實(shí)世界研究考察我國(guó)氨基葡萄糖藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，在研究設(shè)計(jì)中可對(duì)鹽酸氨基葡萄糖與硫酸氨基葡萄糖分類研究，將不同廠家、不同療效指標(biāo)、藥物聯(lián)合使用等因素納入考量，以獲得更充分的證據(jù)。在此基礎(chǔ)上，開展藥品臨床綜合評(píng)價(jià)，作為有關(guān)部門制訂基本藥物目錄、集中帶量采購(gòu)藥品目錄等政策的依據(jù)，供醫(yī)療機(jī)構(gòu)遴選藥品與優(yōu)化藥品目錄時(shí)參照?qǐng)?zhí)行。