毛俊雄,馬 琦,,彭朕磊,賈麒鈺,徐秋爽,羅 曉,張麗麗,伊琦忠(新疆精神(心理)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)中心,烏魯木齊 80054;新疆醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究院,新疆代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科;共同第一作者;通訊作者,E-mail:qizhongyi@6.com)

近年來,重度抑郁癥(major depression disorder,MDD)的發(fā)病率顯著增加,一項(xiàng)大規(guī)模的流行性病學(xué)調(diào)查研究顯示,中國MDD患者終身患病率為3.4%[1]。當(dāng)MDD伴有精神病性癥狀時(shí),被稱為伴有精神病性重度抑郁癥(psychotic major depression,PMD)[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國PMD患者約占MDD患者的9.2%[3],其病程及轉(zhuǎn)歸與MDD患者也有較大差異[4,5]。研究表明,PMD患者自殺風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)率更高,治療難度更大[6]。PMD的發(fā)生與多種因素密切相關(guān),遭受過童年不良事件(如性虐待、軀體虐待及忽視等)的患者更有可能伴有精神病性癥狀[6,7]。嚴(yán)重的焦慮抑郁情緒可能更容易誘發(fā)精神病性癥狀[8]。此外,血脂[9]及甲狀腺激素水平[10]的異常也可能影響PMD的發(fā)展,并在一項(xiàng)針對(duì)中年人群的研究中得到證實(shí)[11]。據(jù)報(bào)道,不同年齡段PMD患者的臨床表現(xiàn)存在差異,Sikich[12]的研究表明,在年輕人群中幻覺更為常見,提示不同年齡的PMD患者可能具有不同的危險(xiǎn)因素。

近年來,MDD發(fā)病人群趨于年輕化,青年P(guān)MD患者逐年增加。鑒于PMD的高危害,制定降低青年P(guān)MD發(fā)生率的有效措施迫在眉睫,其關(guān)鍵在于找尋MDD向PMD轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。然而年齡與代謝指標(biāo)之間存在較大的關(guān)聯(lián)性,因此相同的指標(biāo)在不同年齡段中的結(jié)果可能存在差異。本研究搜集了青年抑郁患者的一般資料及血糖、血脂、甲狀腺功能、泌乳素(PRL)和25-羥基維生素D[25(OH)D]水平,探尋青年首發(fā)PMD患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素,為PMD的早期預(yù)防提供理論基礎(chǔ),為制定新的PMD預(yù)防和治療策略提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

研究對(duì)象來自2021—2022年新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)中心,由2名副主任醫(yī)師以上職稱的精神科醫(yī)生根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5,5th Edition)對(duì)患者進(jìn)行獨(dú)立診斷,診斷為MDD。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):20201106-08),所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合DSM-5中MDD診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～45歲;③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD-17)≥24分;④入院前未經(jīng)過藥物治療;⑤無精神活性物質(zhì)濫用史;⑥無嚴(yán)重軀體疾病;⑦長期生活于新疆維吾爾自治區(qū)北部。

排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有其他精神疾病;②有頭部外傷史;③妊娠期、哺乳期、生理期。

1.3 分組

對(duì)符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行為期1年的隨訪,根據(jù)其是否繼發(fā)精神病性癥狀,分為伴有精神病性癥狀的重度抑郁癥組(PMD組,n=46)和不伴有精神病性癥狀的重度抑郁癥組(MDD組,n=186)。

1.4 基本信息的采集

收集所有參與者初次入院時(shí)的性別、年齡、種族、教育背景、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和婚姻狀況。

1.5 量表評(píng)分

在2名具有副主任醫(yī)師及以上職稱的精神科醫(yī)生的指導(dǎo)下對(duì)患者進(jìn)行HAMD-17及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)的評(píng)分,當(dāng)HAMD-17總分≥24時(shí),則認(rèn)為患者為重度抑郁;當(dāng)HAMA總分≥14時(shí),提示患者重度焦慮。兩量表經(jīng)過反復(fù)測量,評(píng)估結(jié)果的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)大于0.8。

1.6 血液指標(biāo)檢測

所有患者初次入院當(dāng)天禁食,次日上午8∶00—9∶00采集肘靜脈血3～4 mL,2 h內(nèi)由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心檢測。檢測指標(biāo)包括血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清總甲狀腺素(TT4)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、泌乳素(PRL)和25-羥基維生素D(25(OH)D)等。

1.7 聯(lián)合指標(biāo)的構(gòu)建

在單因素的基礎(chǔ)上采用Logistic回歸分析篩選出PMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,將所有的獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為預(yù)測變量,以PMD作為因變量建立Logistic回歸模型,將該模型的預(yù)測值作為本研究中的聯(lián)合指標(biāo)并進(jìn)行ROC曲線繪制。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般人口學(xué)資料比較

PMD組未婚人數(shù)占比高于MDD組(P<0.05),兩組間年齡、BMI、性別、民族及文化程度的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 兩組患者的一般人口學(xué)資料比較Table 1 Comparison of general demographic data between the two groups

2.2 兩組間臨床量表和血液常規(guī)代謝指標(biāo)比較

與MDD組相比,PMD組HAMD-17得分、血清TC、LDL-C及TSH水平升高,HDL-C及25(OH)D水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

表2 兩組間臨床量表及血液常規(guī)代謝指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical scales and metabolic indexes between the two groups

2.3 各指標(biāo)與精神病性癥狀之間的關(guān)聯(lián)性分析

婚姻狀況(已婚)(r=-0.208)、HDL-C(r=-0.258)及25(OH)D水平(r=-0.276)與精神病性癥狀呈負(fù)相關(guān)(P<0.01);HAMD-17得分(r=0.345)、TC(r=0.148)、LDL-C(r=0.162)及TSH水平(r=0.134)與精神病性癥狀呈正相關(guān)(P<0.05,見表3)。此外,本研究還表明婚姻狀況(已婚)與TC(r=0.223)、LDL-C水平(r=0.221)呈正相關(guān),25(OH)D水平與HAMD-17評(píng)分(r=-0.245)及TSH水平(r=-0.157)呈負(fù)相關(guān),TC與HDL-C(r=0.224)及LDL-C水平(r=0.916)呈正相關(guān)(P<0.05,見表3)。

表3 各指標(biāo)和精神病性癥狀之間的Spearman相關(guān)性分析 (r值)Table 3 Spearman correlation analysis between each index and psychotic symptoms (r value)

2.4 MDD患者精神病性癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

相關(guān)性分析提示各因素之間可能相互影響,為了降低其對(duì)結(jié)果的干擾,本研究將上述指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示未婚、HAMD-17、TC及低25(OH)D水平為MDD患者精神病性癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HDL-C為MDD患者精神病性癥狀的保護(hù)因素(P<0.05,見表4)。

表4 多因素Logistic回歸分析Table 4 Multinomial Logistics regression analysis

2.5 ROC曲線分析結(jié)果

為了進(jìn)一步驗(yàn)證上述危險(xiǎn)因素與PMD之間的關(guān)系并尋找最佳臨界閾值,本研究使用Prims9軟件繪制ROC曲線。ROC圖以其曲線下面積(AUC)反應(yīng)相關(guān)因素對(duì)MDD患者繼發(fā)精神病性癥狀的預(yù)測能力,結(jié)果見圖1。HAMD-17量表得分的最佳閾值為30.5分(AUC=0.748,95%CI:0.663～0.834),敏感性為0.587,特異性為0.812。TC的最佳閾值為4.155 mmol/L(AUC=0.607,95%CI:0.514～0.699),敏感性為0.609,特異性為0.627。HDL的最佳閾值為1.105 mmol/L(AUC=0.687,95%CI:0.591～0.783),敏感性為0.790,特異性為0.543。25(OH)D水平的最佳閾值為29.725 nmol/L(AUC=0.700;95%CI:0.620～0.779),敏感性為0.473,特異性為0.848。HAMD-17、TC、HDL、25(OH)D及婚姻狀況組成的聯(lián)合指標(biāo)的AUC為0.887(P<0.001,95%CI:0.835～0.940),敏感性為0.783,特異性為0.844。

注:婚姻狀況、HAMD-17得分、TC、HDL-C、25(OH)D及聯(lián)合指標(biāo)的AUC分別為0.624,0.748,0.607,0.687,0.700,0.887。圖1 各指標(biāo)預(yù)測青年首發(fā)MDD患者繼發(fā)精神病性癥狀的ROC曲線分析結(jié)果Figure 1 ROC curve analysis of each index in prediction of secondary psychotic symptoms in young patients with first-episode MDD

3 討論

已有的研究表明PMD患者發(fā)病年齡呈年輕化趨勢、預(yù)后更差、復(fù)發(fā)率及自殺風(fēng)險(xiǎn)更高[3,4],鑒于青年P(guān)MD臨床表現(xiàn)的特殊性及危害性,早期預(yù)測青年MDD患者精神病性癥狀引起廣大學(xué)者的重視,因此探尋與青年P(guān)MD患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素十分重要。本研究的結(jié)果表明,PMD的發(fā)生與多種因素相關(guān),具體而言,未婚的MDD患者更有可能繼發(fā)精神病性癥狀,與MDD組相比,PMD組HAMD-17量表評(píng)分、血清TC、LDL-C及TSH水平升高,與精神病性癥狀呈正相關(guān);血清HDL-C及25(OH)D水平降低,與精神病性癥狀呈負(fù)相關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果提示,未婚、HAMD-17評(píng)分、TC、低HDL-C及低25(OH)D水平是MDD患者精神病性癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線結(jié)果表明所有獨(dú)立危險(xiǎn)因素組成的聯(lián)合指標(biāo)能夠很好地預(yù)測MDD患者繼發(fā)精神病性癥狀的可能(AUC=0.887)。

在臨床實(shí)踐中,PMD與精神分裂癥(schizophrenia,SC)均存在異常的精神癥狀,提示兩者之間可能存在共同的發(fā)病機(jī)制。研究表明,婚姻狀況可能與精神病性癥狀之間存在關(guān)聯(lián),與MDD相比,PMD患者未婚占比升高,提示未婚可能是PMD發(fā)病的一個(gè)潛在因素[3]。本研究結(jié)果顯示,在青年人群中,未婚MDD患者出現(xiàn)精神病癥狀概率更高,經(jīng)Logistic回歸分析,未婚可能是PMD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與既往結(jié)果相同[13]。最近發(fā)表在Lancet Psychiatry雜志上的一項(xiàng)薈萃分析指出,家庭干預(yù)可以降低SC患者的復(fù)發(fā)率,提示良好的家庭環(huán)境可能是PMD的保護(hù)因素[14]。因此,未婚患者PMD患病率較高可能與缺乏伴侶的陪伴和支持有關(guān)。此外,多項(xiàng)研究證實(shí),在MDD的發(fā)作期間,病情的嚴(yán)重程度可能與精神病性癥狀相關(guān)[2,15]。在本研究中,PMD患者HAMD-17量表得分高于MDD患者,與既往結(jié)果保持一致[11]。

血脂代謝異常與眾多精神疾病密切相關(guān),既往研究表明血脂水平可能也是PMD的危險(xiǎn)因素[8]。在本研究中,與MDD相比,PMD患者TC、LDC-C水平升高,HDL-C水平降低,多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明,高TC水平及低HDL-C水平是PMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與Wang等[8]的研究相吻合。然而,既往關(guān)于血脂與精神疾病的研究結(jié)果與此并不一致,Misiak等[16]的一項(xiàng)薈萃分析表明,在首發(fā)精神疾病患者中,血清TC水平降低。流行病學(xué)報(bào)告顯示,血脂水平隨年齡的增加而升高,在Misiak等[16]的研究中,并未對(duì)研究對(duì)象的年齡加以限制,而本研究中入組患者均為青年人群,因此結(jié)果的差異可能由樣本的異質(zhì)性所致。然而血脂水平與精神病性癥狀之間的生理學(xué)機(jī)制暫不明確,有待后續(xù)深入研究。

研究表明,SC患者往往伴隨著25(OH)D水平的降低[17-19],因此25(OH)D水平與PMD可能也存在關(guān)聯(lián),然而在既往研究中并無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。25(OH)D是人體內(nèi)反映維生素D(VD)含量的主要指標(biāo),VD作為一種脂溶性維生素,可介導(dǎo)免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷吸收[20,21]。研究表明,光照對(duì)人體VD的產(chǎn)生具有重要作用[22,23],而不同緯度光照時(shí)間的差異可能導(dǎo)致人體內(nèi)25(OH)D水平的不同[24]。為了控制緯度變量,本研究中的所有參與者均長期生活在新疆維吾爾自治區(qū)北部,結(jié)果顯示,PMD患者的25(OH)D水平低于MDD患者,并且是精神病性癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。精神病性癥狀的發(fā)生可能與炎癥密切相關(guān)[25],作為一種先天性免疫調(diào)節(jié)劑,VD可以與不同的免疫細(xì)胞表面受體相互作用[20],其活性產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞中的Toll樣受體(TLR)2和TLR4從而減輕炎癥反應(yīng)[21]。此外,多巴胺假說認(rèn)為,精神分裂癥精神病性癥狀的出現(xiàn)是大腦中多巴胺功能亢進(jìn)和邊緣區(qū)投射功能異常的結(jié)果[26]。大鼠實(shí)驗(yàn)表明,VD缺乏可能會(huì)改變?cè)缙诎l(fā)育過程中大腦中的多巴胺系統(tǒng)[27],而VD補(bǔ)充通過改善TH基因(多巴胺合成限速酶)的表達(dá)來保護(hù)多巴胺神經(jīng)元[28]。因此,25(OH)D可能通過上述途徑參與PMD的發(fā)生。

既往在臨床診療過程中,抗抑郁藥物(如舍曲林、草酸艾司西酞普蘭等)聯(lián)合抗精神病性藥物(喹硫平、奧氮平等)是PMD的傳統(tǒng)治療手段[2]。然而,有研究提示,精神分裂癥患者輔以他汀類藥物(降脂藥)能夠改善其精神癥狀[29],VD的輔助治療能夠通過調(diào)控神經(jīng)生長因子水平及氧化應(yīng)激狀態(tài)從而降低精神分裂癥患者PANSS量表評(píng)分[30],提示他汀類藥物及補(bǔ)充VD可能有助于PMD患者的治療。本研究結(jié)果表明,血脂及25(OH)D的異?？赡芘cMDD患者精神病性癥狀的發(fā)生密切相關(guān),與Shen等[29]及喻灝等[30]的研究結(jié)果相吻合。

本研究的局限性在于以下幾點(diǎn)。首先,研究的樣本量較小,可能會(huì)在一定程度上影響統(tǒng)計(jì)效果,在進(jìn)一步的研究中,需要擴(kuò)大樣本量以獲得更可靠的結(jié)果;其次,不同季節(jié)導(dǎo)致陽光照射時(shí)間不同,可能會(huì)影響25(OH)D水平,在該研究中,由于樣本量的限制,未對(duì)患者入院的季節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格分類。

綜上所述,本研究表明未婚、HAMD-17評(píng)分、高TC水平、低HDL-C及低25(OH)D水平是PMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,血脂及25(OH)D水平可作為預(yù)測青年MDD患者繼發(fā)精神病性癥狀的的生物標(biāo)志物,為青年P(guān)MD患者的治療提供新啟示。此外,所有獨(dú)立危險(xiǎn)因素的聯(lián)合指標(biāo)有助于預(yù)測MDD患者精神病性癥狀的發(fā)生(AUC=0.887),提示在MDD的早期階段應(yīng)給予關(guān)注,以降低MDD向PMD轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)。