金屬元素應激的“四維理論”

鄒 鎮(zhèn),陳承志

(重慶醫(yī)科大學：1.生命科學研究院呼吸系統(tǒng)疾病分子生物學實驗室;2.公共衛(wèi)生學院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學教研室;3.環(huán)境與人群健康研究中心,重慶 400016)

目前,自然界已知的化學元素有118種,通常根據(jù)其性質和用途可分為金屬元素和非金屬元素。其中,金屬元素一般指具有特有光澤、延展性、導熱、導電性的化學元素。大多數(shù)金屬元素常以化合物的形態(tài)廣泛分布于自然界,部分以單體或游離形式存在。同時,小部分元素外表呈現(xiàn)金屬的特性,但在化學性質上卻表現(xiàn)出金屬和非金屬兩種性質,這類元素被稱為類金屬元素,如砷、硅、硼等。金屬元素和類金屬元素在維持人體健康和疾病發(fā)生發(fā)展中共同發(fā)揮著至關重要的作用。

人體主要由60多種化學元素組成,可分為常量元素和微量元素,其中常量元素通常指體內(nèi)含量超過體重0.01%的元素,微量元素則一般在體重中的占比為0.005%～0.010%。常量元素中鉀、鈉、鈣、鎂的含量可占體內(nèi)金屬元素總量的99%以上,其余金屬元素一般屬于微量元素。根據(jù)正常生命活動是否需要,金屬元素還可分為必需金屬元素和非必需金屬元素。如鉀、鈉、鈣、鎂、鐵、銅、錳、鋅、鈷、鉬、鉻、鎳、釩、硅、錫等屬于人體必需的金屬元素[1]。金屬元素含量過多或缺乏均會引起機體功能的紊亂,進而導致生長發(fā)育不良、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管疾病及各臟器腫瘤等多種疾病的發(fā)生[2]。因此,將金屬元素維持在適宜的生理濃度范圍內(nèi)顯得尤為重要。

必需金屬元素主要來源于食物,在人體多種生理功能中發(fā)揮重要作用。例如,鈉和鉀維持著細胞內(nèi)外的滲透壓和體液的酸堿平衡,參與細胞內(nèi)糖和蛋白質的代謝;鈣是骨骼和牙齒的主要組成成分;鐵是血紅蛋白的重要成分,參與氧氣的運輸,鐵缺乏可導致貧血;鋅是構成300多種金屬酶的主要元件,參與蛋白質和DNA的合成,缺乏可能導致生長發(fā)育遲緩;錳參與酶的催化反應,合成骨骼和結締組織;銅可以抑制血栓的形成,促進血管內(nèi)皮再生,反之銅缺乏可能導致免疫系統(tǒng)功能低下。除了人體必需金屬元素外,環(huán)境和職業(yè)暴露是體內(nèi)其他非必需金屬元素的重要來源。如環(huán)境中鉛、汞、鎘、鉻等重金屬污染,及職業(yè)場所中鋁、錳、砷、鎳等暴露,可通過呼吸道、胃腸道和皮膚接觸等途徑進入體內(nèi),造成多器官功能受損甚至病理性改變。由于重金屬一般難以在生態(tài)環(huán)境中自凈,因此會在食物鏈的生物放大效應下在生物體內(nèi)不斷蓄積,通過低濃度、長時間、持續(xù)應激的致病作用模式,對機體產(chǎn)生損害效應,引發(fā)各類疾病,甚至導致死亡[3]。

由此可見,無論是必需還是非必需金屬元素,均對健康生命活動產(chǎn)生十分復雜的生物學效應,需對“金屬元素-機體互作”從不同的層面進行深入剖析,明確其具體發(fā)展過程。據(jù)此,本文擬從生理、負荷、病理和疾病四個維度,提出了金屬元素應激的“四維理論”,旨在全面闡述金屬元素與人體相互作用的方式及不同階段產(chǎn)生的生物學效應,并為未來干預金屬元素應激帶來的機體損害提供理論依據(jù)。

1 金屬元素應激的“四維理論”

金屬元素應激(metal element stress response)是指當機體內(nèi)金屬元素含量低于或超過其特定范圍時,可在各類細胞、組織和器官中產(chǎn)生的一種全身性的應激反應。根據(jù)應激的程度,金屬元素應激可具體分為：生理應激、負荷應激、病理應激和疾病應激四個維度。其中,生理應激通常表現(xiàn)為適度的、短暫的良性或有益的生物學效應,可對身體產(chǎn)生積極的反饋;負荷應激則涉及機體某些特定組織或器官的生理功能和生化代謝的變化,但這些變化多為生理代償性,不會造成組織病理學改變。通過精準或適當干預,可以有效地逆轉這種生物學效應;病理應激則出現(xiàn)了較為明顯的病理生理學改變,此時機體處于病理性代償或調(diào)節(jié)狀態(tài),可能導致代謝紊亂和器官功能障礙,但尚未出現(xiàn)典型的臨床癥狀;疾病應激則表現(xiàn)為機體出現(xiàn)嚴重的生理功能失調(diào),可觀察到顯著病理學損害,同時出現(xiàn)一種或多種特定疾病的臨床癥狀,需要進行相應的干預治療來緩解癥狀。

1.1 第一維度：生理應激

金屬元素的生理應激通常不會導致明顯的生理功能和生化代謝的變化,而是產(chǎn)生一些特定的有益應激,幫助機體執(zhí)行正常生命活動,或提升機體抵御損害效應的能力。以金屬元素鈣為例,眾所周知鈣是人體骨骼和牙齒的主要無機成分,也是神經(jīng)傳導、肌肉收縮、激素釋放和乳汁分泌等所必需的常量金屬元素。健康成人體內(nèi)大約含有占體重1.5%～2.0%的鈣,主要以無機鹽和游離鈣形式存在于骨骼和血液中,并由甲狀腺與甲狀旁腺進行調(diào)節(jié),以維持骨鈣與血鈣之間的動態(tài)平衡。因此,補充適量的鈣可產(chǎn)生良性的生理應激,有助于促進機體正常發(fā)育,調(diào)控細胞功能和肌肉活動,增強人體生理功能[4]。另一種具有相似作用的常量金屬元素鎂,其主要儲存在骨骼和牙齒,與鈣元素共同維護人體生長發(fā)育,并能作為酶的激活劑,廣泛參與超過數(shù)百種酶促反應,被譽為“生命活動的激活劑”。因此,外源性補充鎂具有調(diào)節(jié)糖酵解、脂肪酸氧化和蛋白質合成等重要生理過程的作用[5]。此外,某些金屬元素還具有抗腫瘤等特殊的生理應激效應。如三氧化二砷過去被認為是劇毒的類金屬化合物,我國學者首次將其應用在急性早幼粒細胞白血病的臨床治療中,并取得了令人矚目的療效,現(xiàn)已成為抗白血病的一線化療藥物,并推廣到肝癌、胃癌等其他腫瘤的治療中[6]。值得注意的是,金屬的生理應激效應與其接觸或應用的濃度、作用時間和方式密切相關,有益的生理應激反應通常有其特定、局限的范疇,并且與金屬元素的種類、元素的價態(tài)和類型有關。

1.2 第二維度：負荷應激

金屬元素的負荷應激是指金屬元素的水平在生理應激條件下持續(xù)增高,體內(nèi)生理負荷進一步加劇,進而導致某些機體生理功能和生化代謝指標的明顯變化,但這種變化是生理代償性的增加或降低,不會引發(fā)明顯病理改變或顯著不良結局效應。具體來說,金屬元素含量一般在較低水平、較長時間,或較高濃度、較短時間的刺激條件下,會引起負荷應激。例如,鋰的低水平攝入能改善造血功能,提高機體免疫機能,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)活動。但長期鋰接觸會在不導致明顯病理性損傷的程度下,引起神經(jīng)肌肉興奮性增高及意識改變。這種介于良性生理效應和病理反應之間的過渡階段,即是典型的負荷應激[7]。另有一些研究表明,當無機砷經(jīng)胃腸道吸收進入人體后,可在肝臟等組織被代謝轉化為有機砷化合物,如單甲基胂酸鹽和二甲基胂酸鹽,但其中大部分會隨尿液和糞便排出體外。部分有機砷,如砷甜菜堿能快速從血液中清除,并通過腎臟排泄,從而造成尿液中砷的總含量升高[8]。砷在體內(nèi)的代謝通常對機體各臟器的影響較小,只有在長期累積和持續(xù)慢性刺激下,才會導致如抗氧化酶活性下降和腫瘤壞死因子、白細胞介素等炎癥因子增多等不良生物學效應[9]。此外,鋅作為一種人體必需金屬元素,適量的補充不僅能增強機體免疫力、抗氧化能力,還能降低一些慢性疾病的易感性。然而,過低的鋅水平或過多的鋅攝入?yún)s可誘導內(nèi)質網(wǎng)應激,并激活細胞凋亡信號通路[10]。這些負荷效應若持續(xù)存在,可能進一步發(fā)展,消耗機體的功能儲備和防御機制,直至造成代謝紊亂和器官功能障礙,形成病理損害效應,此時便很難進行自我修復或恢復至正常水平。負荷應激介于生理應激與病理應激之間,是進行干預的關鍵窗口期。

1.3 第三維度：病理應激

金屬元素導致的病理應激狀態(tài),通常表現(xiàn)為某些特定生化代謝或生理功能的明顯異常,以及某些組織或器官的病理學損害表型。此時,機體的功能異常較為嚴重,或處于代謝失代償狀態(tài),可無明顯的臨床癥狀或伴有一些輕微的臨床癥狀。病理應激是金屬元素過量或缺乏導致疾病的重要前提,同時也是某些金屬元素作用于靶器官后,引發(fā)特定疾病的病理學特征改變的基礎。金屬元素的病理應激一般具有兩個主要特征：一方面,病理應激主要圍繞金屬元素作用的靶器官發(fā)生形態(tài)結構、功能代謝變化和病理改變等;另一方面,病理應激可受多種因素的影響,如金屬元素的濃度和作用時間,以及人體暴露時的年齡和性別等。例如,鎘過量暴露會刺激呼吸系統(tǒng),導致骨質疏松和軟化;同時,鎘經(jīng)呼吸道和胃腸道吸收后,能夠在肝臟和腎臟積累,造成臟器功能損害,導致肝臟發(fā)生細胞凋亡和壞死,以及多尿、糖尿和蛋白尿等病理生理學改變[11]。在病理應激階段,通常只能延緩其發(fā)展為疾病,而干預措施在大多數(shù)情況下無法完全逆轉損害效應。更為重要的是,金屬元素的病理應激還可能受到包括年齡在內(nèi)的多種因素影響。有報道顯示,即使是低劑量的鉛暴露都足以導致兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常,進而對兒童智力、注意力和學習成績產(chǎn)生巨大影響;而成人在低劑量鉛暴露時主要導致腎功能受損和貧血,在高劑量鉛暴露時才會引起周圍神經(jīng)病變和神經(jīng)行為損傷[12]。與鉛暴露相似,錳暴露可能通過破壞髓鞘的形成,影響青少年前額皮層的結構和功能,進而影響智力和認知能力;而過量錳暴露則可能造成成年或老年個體的腦部β-淀粉樣蛋白或α-突觸核蛋白的堆積,進一步誘發(fā)認知障礙或帕金森癥等退行性病變[13]。

1.4 第四維度：疾病應激

金屬元素的疾病應激主要表現(xiàn)為過量或缺乏金屬元素的攝入引起的機體功能嚴重紊亂及特定的疾病臨床癥狀。在經(jīng)歷持續(xù)的生理、負荷、病理應激后,疾病逐漸進展到早、中、晚期的臨床表現(xiàn),這些癥狀基本符合該疾病的臨床診斷標準,且可在血液、尿液、頭發(fā)、指甲等生物標本中檢測到明顯超標或缺乏的金屬元素含量。流行病學調(diào)查已證實,汞、鉛、鉻等金屬元素的長期暴露與肺癌、喉癌、皮膚癌等惡性腫瘤的發(fā)病密切有關[14-16]。同時,確診的腫瘤患者生物標本中金屬元素含量明顯高于對照人群。值得一提的是,金屬元素含量與腫瘤之間存在相關性,不僅局限于上述的毒性重金屬元素,也包含人體必需的金屬元素[17]。有研究證實,長期過量吸入金屬鈷或硫酸鈷與肺癌和三陰性乳腺癌的發(fā)生概率增加有關[18-19]。此外,金屬元素的疾病應激還與人體多個臟器系統(tǒng)的疾病息息相關。例如,高水平的釩暴露可能會增加兒童注意缺陷多動障礙癥狀和育齡夫婦不孕不育的發(fā)生風險[20];長期吸入二氧化硅粉塵可導致肺部纖維化和引起矽肺,而長期攝入過量硅酸鹽可在泌尿系統(tǒng)堆積并導致尿結石和局灶性腎小球腎炎[21]。并且,金屬元素的缺乏也與多種疾病的發(fā)生緊密相關。如銅元素缺乏與生長發(fā)育停滯密切相關,還會引發(fā)血液、視力、中樞神經(jīng)等的功能指標異常,導致貧血、視力下降和癲癇等[22];當機體鋅元素缺乏時,免疫功能會受到明顯抑制,對外源性病原體的抵抗能力也會隨之降低,臨床上鋅缺乏的患者也更容易出現(xiàn)一系列的免疫異常癥狀,如淋巴細胞減少、自然殺傷細胞活性降低等。

2 展望與局限性

總而言之,人體內(nèi)金屬元素含量的過多或缺乏與生命健康息息相關。其中,必需的金屬元素可參與機體的組織結構、生理功能和生化反應,以維持正常的生命活動。然而,這些金屬元素的含量需受到嚴格控制,保證其水平都在一定有益于生命活動的范圍內(nèi)波動,一旦超過人體自我調(diào)節(jié)的閾值,那么這些金屬也會引發(fā)一系列不良的健康結局。除此之外,非必需金屬元素,如一些常見重金屬元素的暴露能夠引發(fā)不同類型的疾病,但其致病過程還與化學形態(tài)、接觸劑量、接觸時間、性別、年齡、行為方式、飲食習慣、年齡等諸多因素有關。重要的是,不論必需或非必需金屬元素所產(chǎn)生的應激過程,都是一種漸進式的演變過程,一般情況下需要經(jīng)歷生理、負荷、病理和疾病應激四個主要階段?；诖?本文提出了金屬元素應激的“四維理論”,具有十分重要的科學價值和意義。

首先,對金屬元素應激的概念和內(nèi)涵進行了定義和總結,將有助于深入系統(tǒng)地了解金屬元素與人體之間相互作用的方式和機制。在傳統(tǒng)研究范式中,人們對于金屬元素與機體效應的研究成果較為零散,一些研究常關注某一金屬元素的生物學效應,抑或是注重單一金屬元素的作用方式或機制,缺乏對劑量-時間-效應的系統(tǒng)研究,沒有相應的理論體系進行總結和歸納,無法全面了解并掌握金屬元素生物學作用效應的全貌,對不同金屬元素之間的相互作用亦缺乏深入闡釋。因此,從“金屬元素應激”的角度,以含量為依托,以時間為長軸,以應激程度來區(qū)分不同效應,可以較為全面、完整和系統(tǒng)地剖析金屬元素在人體生命活動中扮演的關鍵角色。

其次,從生理、負荷、病理和疾病四個層面,通過構建不同維度剖析金屬元素應激,進行金屬元素的生物學效應研究,一方面這可為未來金屬元素的生物學效應研究提供新的理論參考依據(jù),分析現(xiàn)有研究的現(xiàn)狀和不足,并指明具體的方向和重點。另一方面,理論中四個維度構建主要以“健康效應譜”為參考,采用的是負荷由少到多,效應從輕到重,應激由淺入深的方式進行維度劃分。該模式更符合自然界中物質作用的普遍規(guī)律,遵循循序漸進,由量變到質變的進程,可以為未來研究和總結工作提供更多的新思路和新方法。

第三,目前針對金屬元素對人體健康效應的研究主要采用的是整體性的思維策略,評估的方法也通常運用某一種金屬元素的特征性生物學效應分子作為單一指標,忽略了金屬元素不同含量可能對機體效應產(chǎn)生截然相反的生物學作用,對金屬元素缺乏或過多持續(xù)時間對結局影響的差異性認識也不夠,干預或治療的手段以螯合、清除、補充等策略為主,忽略了不同金屬元素生物效應在不同維度中的作用特點及不同金屬元素的潛在相互作用,造成了當前相關臨床治療或疾病防控中存在的普遍困境。因此,深入挖掘理論的內(nèi)涵和實質,將有助于篩選和發(fā)現(xiàn)嶄新的金屬元素應激不同維度的特異性生物標志物,研發(fā)針對性的干預策略,提升治療或預防的效果,具有十分積極的促進作用。

需要說明的是,金屬元素應激的“四維理論”是筆者基于近年來研究工作的一些歸納、總結與思考,目前形成的理論體系和框架仍可能存有不足或不當之處,如人體必需和非必需金屬元素的效應差異性、四個維度之間特征性事件或標志的確定、急性金屬中毒是否符合理論體系、金屬元素是否進行詳細分類后劃分維度分級等問題尚未得到較好解決和闡釋。這一理論的內(nèi)容未來仍需大量科學實踐和檢驗,不斷進行充實、完善和豐富,以期為金屬元素相關疾病的防治提供堅實的理論依據(jù)。