葉 天,杜金磊,葉 群,胡中華 綜述,鄒曉月 審校

(1.湖州師范學(xué)院,浙江 湖州 313200;2.自貢市第四人民醫(yī)院,四川 自貢 643000;3.湖州市第一人民醫(yī)院,浙江 湖州 313200)

再喂養(yǎng)綜合征(RFS)是機(jī)體在長期饑餓或營養(yǎng)不足狀態(tài)下經(jīng)口服、腸內(nèi)或腸外途徑再次喂養(yǎng)后出現(xiàn)的一系列癥狀,主要表現(xiàn)為電解質(zhì)代謝紊亂、體液紊亂、多系統(tǒng)功能障礙等癥狀,通常發(fā)生在保持饑餓狀態(tài)大于5 d或營養(yǎng)不良患者開始再喂養(yǎng)后的72 h內(nèi)[1-2]。由于其病情進(jìn)展迅速,在危重癥患者中死亡率高達(dá)83%[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,近年來國內(nèi)對RFS關(guān)注度逐漸提高,也有越來越多的學(xué)者對RFS展開調(diào)查研究。但是,目前研究主要聚焦于RFS早期預(yù)防措施,對已發(fā)病患者的管理及預(yù)后影響研究相對較少,管理措施仍然存在爭議,RFS預(yù)后研究的方法和結(jié)論同樣存在差異。因此,本文從ICU患者RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生現(xiàn)狀、管理現(xiàn)況、疾病預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)綜述,旨在為醫(yī)護(hù)人員就RFS的干預(yù)管理提供經(jīng)驗(yàn)借鑒,為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生現(xiàn)狀

隨著國內(nèi)外學(xué)者的不斷深入研究,RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)由早期再喂養(yǎng)患者出現(xiàn)單純低磷血癥[2]逐步演變?yōu)樵傥桂B(yǎng)72 h內(nèi)新發(fā)生的低磷血癥[4-5],并進(jìn)一步演化為在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)(低鉀、低鎂、心力衰竭、肺水腫等)[6]。但截至目前,臨床針對RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大差異,如美國腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ASPEN)將RFS定義為電解質(zhì)(磷酸鹽、鉀、鎂)中的一項(xiàng)及以上下降超過10%,或臨床癥狀中有硫胺素缺乏的相關(guān)表現(xiàn)[7],該定義同時考慮到電解質(zhì)、微量元素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn),較其他定義更加全面。然而,目前國內(nèi)外研究對RFS采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大差異,同時有大量研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)不同人群特征進(jìn)行分組后其發(fā)生現(xiàn)狀也有較大差距。VIRANI等[8]發(fā)現(xiàn)RFS在ICU患者中最常見,發(fā)生率為30.02%。XIONG等[4]的研究結(jié)果顯示,RFS在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙患者中發(fā)生率為17.1%。此外,由于老年人基礎(chǔ)疾病多、生理功能減退,是發(fā)生RFS的高危人群。國外學(xué)者通過臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),營養(yǎng)不良的老年患者RFS發(fā)病率高達(dá)75%[9]。由此可見,診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入人群的特征會對發(fā)病率調(diào)查結(jié)果產(chǎn)生影響。CIOFFI等[10]也在一項(xiàng)meta分析中證明了發(fā)病率高度依賴于RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入人群。然而目前,國內(nèi)外相關(guān)研究及指南對RFS尚缺乏統(tǒng)一評估診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此,在今后的研究中,如何對不同人群、不同疾病類型的患者制定RFS統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步研究。

2 管理現(xiàn)況

2.1早期篩查

2.1.1篩查工具 根據(jù)現(xiàn)有臨床研究報道,RFS臨床表現(xiàn)通常類似于多器官功能障礙,早期癥狀極易被掩蓋,直接增加了醫(yī)護(hù)人員精準(zhǔn)評估、有效識別的難度[1]。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一,篩查工具也尚未達(dá)成共識。2006年英國國家健康與臨床卓越研究所指南(NICE)首次將RFS根據(jù)體重指數(shù)、非主動體重下降、電解質(zhì)水平等劃分為低風(fēng)險及高風(fēng)險,但相關(guān)指標(biāo)缺乏具體量化數(shù)值,且分級僅有2個級別。2018年FRIEDLI等[11]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行補(bǔ)充修正后形成的mNICE在原有等級上加入了極高風(fēng)險,并首次明確了指標(biāo)中血磷、鉀、鎂水平的具體數(shù)值,為醫(yī)護(hù)人員對RFS的精準(zhǔn)識別提供更明確的參考。2020年ASPEN發(fā)布的專家共識[7]將各項(xiàng)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為根據(jù)患者個人情況可動態(tài)觀察的標(biāo)準(zhǔn),方便醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者具體病情判斷RFS的風(fēng)險因素。然而,以上評估工具雖得到了不斷完善,但并未有研究根據(jù)人群特征分組進(jìn)行其預(yù)測價值的檢驗(yàn)。近期國內(nèi)學(xué)者在危重癥神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙患者中對以上工具進(jìn)行了本土化效能檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積均較低(<0.6),且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其原因可能在于RFS患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,且危重癥患者通常自身情況復(fù)雜,混雜因素較多[12]。因此,未來還需進(jìn)一步明確適用于我國危重癥人群的RFS評估標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)不同的人群特征構(gòu)建RFS風(fēng)險預(yù)測模型。

2.1.2危險因素 危重癥患者由于各種原因易出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良,增加RFS發(fā)生風(fēng)險。從機(jī)體生理學(xué)角度來看,自身營養(yǎng)狀況較差患者若年齡大于65歲[13]、體重指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2[14]、再喂養(yǎng)前清蛋白濃度小于30 g/L、前清蛋白濃度小于150 g/L[15],再喂養(yǎng)時機(jī)體則需要更多營養(yǎng)補(bǔ)充消耗,RFS發(fā)生風(fēng)險更高。同時,神經(jīng)性厭食、膿毒癥、惡性腫瘤、重癥胰腺炎、糖尿病及長期機(jī)械通氣患者,均為發(fā)生RFS的高危人群[16-18],尤其在ICU患者中RFS發(fā)病率可達(dá)30.2%[6]。此外,腸內(nèi)營養(yǎng)治療過程中,營養(yǎng)液溫度過高(36～38 ℃)、喂養(yǎng)速度過快(≥20 mL/L)、蛋白質(zhì)含量過高(整蛋白型營養(yǎng)液喂養(yǎng))、熱量過高(>25%標(biāo)準(zhǔn)熱量)、通過鼻腸管喂養(yǎng)等治療方式均會使危重癥患者的RFS發(fā)生風(fēng)險增加[15]。近期國內(nèi)有學(xué)者基于循證證據(jù)在患者入院時早期識別RFS危險人群并進(jìn)行完善管理,最終成功降低了RFS發(fā)生率[19]。由此可見,早期識別危險因素及高危人群在預(yù)防RFS中具有重要意義,應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員對RFS相關(guān)知識的學(xué)習(xí)培訓(xùn),完善對高?；颊叩脑缙谠u估,從而降低RFS發(fā)生率,為后期干預(yù)治療奠定基礎(chǔ)。

2.2動態(tài)治療

2.2.1非限制性營養(yǎng)支持 RFS患者大多病情變化迅速且伴并發(fā)癥,因此干預(yù)方案需要根據(jù)病情變化及時調(diào)整。既往大量研究表明,限制初始熱量攝入可以降低RFS發(fā)生率,促進(jìn)患者康復(fù)[5,20]。ASPEN建議在1～2 d內(nèi)先補(bǔ)充目標(biāo)能量的33%,循序漸進(jìn)達(dá)到100%[7]。然而,危重癥患者大多由于自身疾病和治療原因伴營養(yǎng)攝入不足,需要充足的熱量支持,因此營養(yǎng)治療方案應(yīng)根據(jù)患者自身情況進(jìn)行動態(tài)調(diào)整[21]。近期有大量研究發(fā)現(xiàn),如果能對腸內(nèi)營養(yǎng)患者持續(xù)動態(tài)監(jiān)測,及時補(bǔ)充相關(guān)電解質(zhì),使用更高初始熱量的再喂養(yǎng)方案并不會提高RFS發(fā)生率,同時可以縮短營養(yǎng)不良患者的住院時間[22-24]。DRAFFIN等[25]在神經(jīng)性厭食癥患兒和青少年中進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)采用高熱量標(biāo)準(zhǔn)碳水化合物(提供總能量的50%～60%)喂養(yǎng)并不會增加RFS發(fā)生風(fēng)險。因此,建議對存在RFS風(fēng)險的危重癥患者進(jìn)行密切動態(tài)評估,監(jiān)測相關(guān)電解質(zhì)指標(biāo)及臨床表現(xiàn),實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療,實(shí)行個體化營養(yǎng)管理方案[21]。對于在動態(tài)監(jiān)測下進(jìn)行非限制性營養(yǎng)支持的具體實(shí)施方案,還有待進(jìn)一步開展隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行探究。

2.2.2營養(yǎng)支持途徑 為維持胃腸道正常的生理功能,歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(ESICM)提出相關(guān)指南[26],推薦危重癥患者應(yīng)首選早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持。然而,由于危重癥患者大多存在消化功能障礙,易引起腹瀉、嘔吐、誤吸等多種并發(fā)癥,進(jìn)一步加重營養(yǎng)不良。此外,腸內(nèi)營養(yǎng)引起的腸促胰島素效應(yīng)也會導(dǎo)致RFS的發(fā)生風(fēng)險增加[15]。針對此類問題,ALSHARIF等[27]研究結(jié)果指出,補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)在提高危重癥患者營養(yǎng)攝入的同時可有效降低感染率和死亡率。近期國外有學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)相對腸內(nèi)營養(yǎng),對RFS高風(fēng)險患者進(jìn)行補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)的短期療效效果不明顯,但是能顯著提高60 d生存率,改善預(yù)后[28]。目前,國內(nèi)對RFS患者營養(yǎng)支持途徑的關(guān)注度較低,針對患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行補(bǔ)充腸外營養(yǎng)的具體措施也缺乏循證依據(jù)。因此建議學(xué)者進(jìn)一步開展病情分級明確、干預(yù)措施具體的前瞻性研究,明確危重癥RFS患者最佳營養(yǎng)支持途徑及具體措施。

2.3液體管理 危重患者再喂養(yǎng)開始前的72 h內(nèi)應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血清電解質(zhì)和硫胺素,如果指標(biāo)低于正常水平則及時補(bǔ)充相關(guān)電解質(zhì),動態(tài)調(diào)整劑量。對于胃腸道功能完好且電解質(zhì)失衡較輕的患者,也可以口服補(bǔ)充電解質(zhì)[29]。同時,重癥患者進(jìn)行再喂養(yǎng)期間,易出現(xiàn)外周水腫、心力衰竭等癥狀,需嚴(yán)格控制補(bǔ)液量[17]。FRIEDLI等[30]根據(jù)風(fēng)險分級對RFS患者的液體管理擬定共識:對存在RFS風(fēng)險的患者,應(yīng)密切監(jiān)測體重保持液體出入平衡。低風(fēng)險患者再喂養(yǎng)開始后液體攝入量為30～35 mL/(kg·d);高風(fēng)險患者再喂養(yǎng)開始后1～3 d液體攝入量為25～30 mL/(kg·d),從第4天開始改為30～35 mL/(kg·d);極高風(fēng)險患者再喂養(yǎng)開始后1～3 d液體攝入量為20～25 mL/(kg·d),4～6 d為25～30 mL/(kg·d),從第7天開始改為30～35 mL/(kg·d)。胡燕等[31]根據(jù)該共識進(jìn)行RFS患者液體管理,臨床應(yīng)用效果良好。但是,由于缺乏臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),該種管理方案的有效性并未得到準(zhǔn)確證實(shí),因此還需進(jìn)一步明確再喂養(yǎng)過程中液體補(bǔ)充的最佳方案。

3 疾病預(yù)后

3.1多器官功能障礙 RFS發(fā)生時,微量元素和胰島素分泌的驟變可能導(dǎo)致低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥及水鈉潴留。這一系列反應(yīng)易引發(fā)充血性心力衰竭和肺水腫,甚至猝死[1]。同時,RFS引起的硫胺素缺乏會損傷腎小管細(xì)胞,引起急性腎小管壞死和急性腎損傷[32]。此外,電解質(zhì)和硫胺素的異常還會造成免疫系統(tǒng)損傷(免疫抑制、感染),神經(jīng)系統(tǒng)損傷(韋尼克腦病、共濟(jì)失調(diào)、譫妄),消化系統(tǒng)損傷(肝功能異?；蛩ソ?,血液系統(tǒng)損傷(貧血、白細(xì)胞及血小板功能障礙),最終可致多器官功能衰竭,使機(jī)械通氣時間延長,感染風(fēng)險增加,醫(yī)療負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重[1,33]。相關(guān)研究在對RFS患者進(jìn)行隨訪期間發(fā)現(xiàn),雖然其在臨床癥狀方面與普通患者沒有顯著差異,但在隨訪時確診為RFS的患者中心動過速更常見[34]。RFS是否會引起其他不良臨床結(jié)局,還有待進(jìn)一步開展大樣本量調(diào)查進(jìn)行探究。

3.2延長住院時間及機(jī)械通氣時間 近年來,針對RFS患者預(yù)后影響的研究逐漸增加,但觀察指標(biāo)較為單一,多以死亡率、ICU住院時間、機(jī)械通氣時間為主。WANG等[35]對ICU患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究,發(fā)現(xiàn)RFS與危重癥患者28 d死亡率獨(dú)立相關(guān),且RFS患者的ICU住院時間、機(jī)械通氣時間均高于血磷正常患者。同時,國外也有研究顯示RFS會延長患者ICU住院時間和機(jī)械通氣時間[16]。YOSHIDA等[14]則將ICU住院時間超過24 h的患者分為4個風(fēng)險等級(無風(fēng)險、低風(fēng)險、高風(fēng)險和非常高風(fēng)險),發(fā)現(xiàn)RFS風(fēng)險等級越高患者1個月死亡率更高。熊瑞琪[36]則在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室患者中進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)RFS與6個月死亡率獨(dú)立相關(guān)。此外,該學(xué)者還考慮到長期預(yù)后影響,將腦卒中mRS評分大于3分作為預(yù)測6個月預(yù)后不良因素納入分析,但并未發(fā)現(xiàn)其與RFS存在獨(dú)立相關(guān)性[36]。由此可見,目前雖然有大量研究關(guān)注RFS對預(yù)后的影響,但研究設(shè)計(jì)和樣本人群差異較大,研究結(jié)果也存在矛盾,且少有研究關(guān)注RFS病情嚴(yán)重程度對長期預(yù)后的影響。根據(jù)近期國內(nèi)外學(xué)者對大量預(yù)后研究的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn),RFS對短期死亡風(fēng)險和機(jī)械通氣時間的影響尚不明確,其原因可能在于RFS患者病情大多危急,醫(yī)務(wù)人員未能及時發(fā)現(xiàn)病情采取有效措施,導(dǎo)致病情迅速惡化[37-38]。雖然近年來對RFS的預(yù)后情況關(guān)注度逐漸提高,但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患者自身情況差異,增加了研究中的異質(zhì)性[37],導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生較大差異。此外,對RFS的預(yù)后研究大多聚焦在死亡風(fēng)險、住院時間、機(jī)械通氣時間這類短期預(yù)后指標(biāo),較少有研究關(guān)注RFS對患者生活質(zhì)量、康復(fù)情況的長期預(yù)后影響。未來仍需更多研究根據(jù)納入人群特征、RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行明確亞組分析,提供更加可靠的臨床證據(jù),指導(dǎo)RFS患者的康復(fù)治療。

4 小結(jié)與展望

RFS是嚴(yán)重營養(yǎng)不良患者開始再喂養(yǎng)后,以低磷血癥為特征的體液及電解質(zhì)代謝紊亂,是一種潛在危及生命的臨床癥候群。RFS多發(fā)生在危重患者中,臨床癥狀易被掩蓋,導(dǎo)致不良預(yù)后影響,不利于后期康復(fù)[38]。近年來,國內(nèi)外對RFS關(guān)注度逐漸上升,但相關(guān)研究方向存在局限,主要集中于RFS的危險因素、早期預(yù)防等方面。同時,由于RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異和危重癥患者自身的復(fù)雜病情,現(xiàn)有研究對管理方案的建議存在較大差異,相關(guān)研究多以觀察性研究為主,證據(jù)水平較低[17],因此尚無系統(tǒng)完善的特異性診療方案。未來還需統(tǒng)一RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn),明確以危重癥患者具體病情為依據(jù)的治療措施。同時,需進(jìn)一步開展針對RFS營養(yǎng)支持的相關(guān)研究,明確熱量攝入與營養(yǎng)支持途徑對RFS發(fā)病及預(yù)后的影響,從而統(tǒng)一治療管理方案,為醫(yī)護(hù)人員的臨床管理提供更加可靠的參考。在RFS的預(yù)后方面,目前研究主要局限于死亡率、住院時間、機(jī)械通氣時間等短期指標(biāo),較少有研究關(guān)注其對后續(xù)康復(fù)及長期生活質(zhì)量的影響,同時研究設(shè)計(jì)及納入人群也存在較大差異。后續(xù)研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)納入人群、臨床癥狀、診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行亞組分析,同時針對長期預(yù)后影響展開多中心、多層次的高質(zhì)量研究,以期改善RFS患者的預(yù)后。