蔣嬌 陸前進(jìn) （中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院，南京 210042）

免疫性皮膚病是一類由于機(jī)體免疫系統(tǒng)失衡，免疫細(xì)胞異常激活引起的皮膚病。免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳和環(huán)境因素的作用及T、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能失衡和過度活化等［1］。近年來，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、微生態(tài)及代謝組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展極大地推動(dòng)了免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制研究。免疫性皮膚病臨床異質(zhì)性大，表型復(fù)雜，精準(zhǔn)分型及生物標(biāo)志物有助于患者的診斷和治療。目前免疫性皮膚病的治療以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物為主，其療效具有異質(zhì)性，且長期使用可能導(dǎo)致感染等風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)免疫性皮膚病病理機(jī)制、診斷及治療策略的探索具有極大臨床意義。本文將我國學(xué)者對(duì)免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制、疾病診斷和治療策略的研究成果進(jìn)行回顧和總結(jié)，以幫助了解免疫性皮膚病的最新研究進(jìn)展。

1 紅斑狼瘡

紅斑狼瘡是一類病譜性疾病，一端為皮膚型紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE），僅存在皮膚損害；另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），存在多器官和多系統(tǒng)受累。紅斑狼瘡患者免疫系統(tǒng)過度激活，常伴有過量的細(xì)胞因子和自身抗體，最終導(dǎo)致各靶器官損害，臨床可表現(xiàn)為面部蝶形紅斑、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛，重者累及腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至導(dǎo)致患者死亡。紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素均參與紅斑狼瘡的發(fā)病過程。紅斑狼瘡的臨床異質(zhì)性大，其傳統(tǒng)治療包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥和免疫抑制劑等，長期服用存在感染等風(fēng)險(xiǎn)，且患者治療效果差異較大。探究其發(fā)病機(jī)制、診斷及治療策略非常重要。

1.1 紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制探究

1.1.1 遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)機(jī)制 2009年，我國首個(gè)SLE的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究發(fā)現(xiàn)了漢族人群中ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4、TNIP1等多個(gè)SLE易感基因［2］。2018年，我國研究者在Science期刊首次報(bào)道人膜聯(lián)免疫球蛋白IgG1重鏈基因IGHG1的rs117518546為提高SLE易感性的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，其與SLE患者體內(nèi)增多的IgG1型的自身抗體、炎癥反應(yīng)及升高的疾病活動(dòng)度有關(guān)［3］。該位點(diǎn)可能是漢族等東亞人群獨(dú)特的SLE易感位點(diǎn)，解釋了不同種族間產(chǎn)生臨床差異的可能原因［3］。2020年，F(xiàn)AN等［4］研究發(fā)現(xiàn)rs13259960與SLE發(fā)病顯著相關(guān)。這些結(jié)果為SLE的遺傳學(xué)研究提供了基礎(chǔ)。

表觀遺傳學(xué)指在基因的DNA序列不變的情況下，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，最終導(dǎo)致表型改變。表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。紅斑狼瘡好發(fā)于育齡期女性，然而其具體機(jī)制并不明確。我國學(xué)者首次證實(shí)紅斑狼瘡女性患者T細(xì)胞中非活躍的X染色體上CD40LG基因去甲基化導(dǎo)致CD40LG過表達(dá)，該發(fā)現(xiàn)解釋了紅斑狼瘡好發(fā)于女性的可能機(jī)制［5］。此外，異常的表觀遺傳學(xué)改變可能參與紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)亞急性CLE患者外周血CD4+T細(xì)胞存在DNA甲基化調(diào)節(jié)異常［6］。SLE患者外周血CD4+T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子RFX1的表達(dá)和活性降低，導(dǎo)致被募集到CD11a和CD70啟動(dòng)子區(qū)域的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）和組蛋白脫乙?；?（HDAC1）減少，進(jìn)而促進(jìn)了SLE患者中CD11a和CD70基因的過度表達(dá)［7］。異常的組蛋白修飾介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞中TNFAIP3表達(dá)下調(diào)，最終促進(jìn)SLE中炎癥細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17的過度分泌［8］。非編碼RNA中miR-7對(duì)PTEN的調(diào)控功能缺陷介導(dǎo)SLE患者中B細(xì)胞的高反應(yīng)性，TLR7信號(hào)通過下調(diào)B細(xì)胞中miR-15b導(dǎo)致SLE患者和模型鼠中B細(xì)胞功能失調(diào)［9-10］。2019年，Cell期刊報(bào)道SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中環(huán)狀RNA表達(dá)降低導(dǎo)致蛋白激酶PKR異常激活，增加環(huán)狀RNA可抑制PBMC中PKR及其下游免疫信號(hào)通路激活［11］。

1.1.2 免疫學(xué)機(jī)制

1.1.2.1 T細(xì)胞 紅斑狼瘡是一種自身免疫性皮膚病，免疫細(xì)胞異常激活在其發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。在急性CLE及慢性盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）患者皮損中CD4+駐留記憶T細(xì)胞（Trm）比例顯著增加，黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）在CD4+Trm細(xì)胞中的表達(dá)差異可用于區(qū)分不同類型的CLE患者［12］。細(xì)胞因子IL-15可通過促進(jìn)CD8+Trm細(xì)胞的形成和激活加速足細(xì)胞損傷和腎小球硬化，導(dǎo)致狼瘡性腎炎發(fā)?。?3］。炎癥小體NLRP3激活的Tfh細(xì)胞對(duì)SLE中高親和力抗體產(chǎn)生和生發(fā)中心形成等反應(yīng)十分重要，通過抑制NLRP3可減少SLE模型鼠中NLRP3活化的Tfh細(xì)胞并改善狼瘡表型［14］。自身DNA抗原可通過RORγt上調(diào)IL-17陽性Tfh細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)SLE中抗dsDNA抗體反應(yīng)產(chǎn)生［15］。轉(zhuǎn)錄因子E4BP4可負(fù)調(diào)控Tfh細(xì)胞分化，而SLE患者CD4+T細(xì)胞E4BP4的磷酸化水平缺陷導(dǎo)致其功能降低，進(jìn)而通過促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化導(dǎo)致SLE發(fā)病［16］。高鹽飲食可通過TET2介導(dǎo)的DNA去甲基化和驅(qū)動(dòng)Tfh誘導(dǎo)分化促進(jìn)SLE發(fā)?。?7］。此外，研究發(fā)現(xiàn)IL-6細(xì)胞因子通過降低RFX1基因表達(dá)導(dǎo)致Th17細(xì)胞異常分化，進(jìn)而參與SLE發(fā)病機(jī)制［18］。SLE患者骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）產(chǎn)生精氨酸酶1（ARG1）的水平顯著高于健康對(duì)照，而ARG1依賴的MDSC通過促進(jìn)Th17細(xì)胞分化參與SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制［19-20］。染色質(zhì)可及性測序技術(shù)（ATAC-seq）和單細(xì)胞測序結(jié)果顯示SLE患者的Treg細(xì)胞呈現(xiàn)出與干擾素（IFN）信號(hào)相關(guān)的衰竭特征［21］。

1.1.2.2 B細(xì)胞 在紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制中，B細(xì)胞的異常活化和功能失調(diào)可致自身抗體產(chǎn)生，并通過形成免疫復(fù)合物損害靶器官。新近發(fā)現(xiàn)CD11c+Tbet+年齡相關(guān)B細(xì)胞（ABC）在CLE模型鼠皮損及SLE患者外周血中顯著增多，過量ABC可能是紅斑狼瘡患者T細(xì)胞過度活化、Tfh細(xì)胞和自身抗體顯著增加、高親和力抗原特異抗體不足的原因之一［22-24］。SLE患者外周血B細(xì)胞中AIM2表達(dá)水平顯著增加，AIM2通過Bcl-6-Blimp-1軸促進(jìn)B細(xì)胞分化，進(jìn)而導(dǎo)致SLE發(fā)?。?5］。研究發(fā)現(xiàn)趨化因子CXCR4在B細(xì)胞中過度表達(dá)且與SLE患者疾病活動(dòng)度和腎臟受累呈正相關(guān)，而PI3K/Akt和JAK/STAT通路的過度激活及CD63合成缺陷可能是SLE患者中CXCR4失調(diào)的原因［26］。脾臟成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞來源的乙酰膽堿通過促進(jìn)脂代謝驅(qū)動(dòng)SLE的自身反應(yīng)性B細(xì)胞反應(yīng)［27］。

研究表明轉(zhuǎn)錄因子c-Myc通過驅(qū)動(dòng)糖酵解調(diào)控Breg細(xì)胞功能進(jìn)而參與SLE發(fā)病機(jī)制［28］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白（proBDNF）信號(hào)可促進(jìn)抗體分泌細(xì)胞（ASC）的增殖和分化，阻斷proBDNF能減少ASC比例、降低自身抗體并減少腎臟損傷，進(jìn)而減緩SLE模型鼠的疾病進(jìn)展［29］。TLR4+CXCR4+漿細(xì)胞在狼瘡性腎炎發(fā)展中發(fā)揮致病作用，使用TLR4抑制劑可顯著減少狼瘡小鼠自身抗體水平和腎臟損傷［30］。研究表明IL-17可通過p38介導(dǎo)的Bcl-xL轉(zhuǎn)錄本穩(wěn)定性促進(jìn)漿細(xì)胞的存活及產(chǎn)生自身抗體的功能，進(jìn)而參與SLE發(fā)病［31］。此外，研究發(fā)現(xiàn)CD24-CD20hi非典型記憶B細(xì)胞、CD20+IgG-IgA-CD27-CD24hiCD38hi過渡B細(xì)胞和無能B細(xì)胞均參與SLE的發(fā)病機(jī)制［32-34］。

1.1.2.3 其他免疫細(xì)胞 新近發(fā)現(xiàn)的NCF1基因突變可通過促進(jìn)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）活化加劇SLE模型鼠的疾病進(jìn)展［35］。?；撬岽x通過促進(jìn)pDC介導(dǎo)的I型IFN反應(yīng)參與SLE發(fā)展，靶向?；撬峄蛳拗婆；撬犸嬍硨?duì)SLE具有治療潛力［36］。高鹽飲食通過p38-MAPK和STAT1信號(hào)通路調(diào)控DC功能，進(jìn)而加速紅斑狼瘡模型鼠的疾病進(jìn)展［37］。巨噬細(xì)胞中凋亡細(xì)胞來源的“find me”分子S1P通過誘導(dǎo)EPOR通路，進(jìn)而在機(jī)體清除凋亡細(xì)胞和維持免疫耐受中起重要作用，為SLE等凋亡細(xì)胞清除障礙相關(guān)的自身免疫性疾病提供了治療靶點(diǎn)［38］。

1.1.3 干擾素信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)新型自噬受體CCDC50和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶CSNK1A1/CK1α可通過誘導(dǎo)STING的自噬降解抑制I型IFN反應(yīng)［39-40］。在SLE患者中，CCDC50表達(dá)下調(diào)與IFN信號(hào)通路的激活及疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［39］，而選擇性CSNK1A1激動(dòng)劑SSTC3可有效抑制SLE患者PBMC中IFN和干擾素誘導(dǎo)基因（ISG）產(chǎn)生［40］。研究表明，普遍表達(dá)的前折疊蛋白樣伴侶（UXT）可通過啟動(dòng)選擇性自噬的多功能蛋白sequestosome 1（SQSTM1）介導(dǎo)的STING1自噬降解進(jìn)而抑制Ⅰ型IFN信號(hào)的過度激活［41］。SLE患者呈現(xiàn)UXT表達(dá)受損，而UXT的補(bǔ)充可有效抑制SLE患者PBMC中IFN和ISG的產(chǎn)生［41］。轉(zhuǎn)錄因子Hes1通過VEGF-CWDFY1軸負(fù)向調(diào)控Ⅰ型IFN表達(dá)，缺失Hes1導(dǎo)致IFN信號(hào)增加和狼瘡性腎炎加劇［42］。

1.1.4 其他相關(guān)機(jī)制 鐵代謝在多發(fā)性硬化等多種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用［43］。研究發(fā)現(xiàn)鐵離子通過調(diào)控DNA去甲基化促進(jìn)致病性T細(xì)胞異常分化，進(jìn)而參與SLE發(fā)?。?4］。新近研究表明，血清自身抗體和IFN-α通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄抑制因子CREMα和谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）啟動(dòng)子間的結(jié)合，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞鐵死亡，進(jìn)而參與SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制［45］。鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1可顯著改善SLE模型鼠癥狀［45］。

狼瘡性腎炎患者細(xì)胞自噬水平升高能保護(hù)足細(xì)胞抵抗自身抗體和IFN-α誘導(dǎo)的損傷［46］。SGLT2抑制劑通過減少炎癥和增強(qiáng)自噬來減輕狼瘡性腎炎患者的足細(xì)胞損傷［47］。皮膚及腸道菌群組成和豐度改變可能參與SLE的發(fā)病機(jī)制［48-50］。SLE患者體內(nèi)氧化還原態(tài)失衡導(dǎo)致半乳糖凝集素1（Galectin-1）蛋白過度氧化，而無法與中性粒細(xì)胞表面免疫抑制性受體V集合跨膜結(jié)構(gòu)域1（VSTM1）結(jié)合，引起中性粒細(xì)胞ROS水平升高和中性粒細(xì)胞死亡，進(jìn)而參與SLE發(fā)病過程［51］?？紫缎纬傻鞍譍asdermin D（GSDMD）是中性粒細(xì)胞和溶解性細(xì)胞死亡釋放核DNA和氧化的線粒體DNA過程中的關(guān)鍵蛋白，GSDMD可能是SLE的潛在治療靶點(diǎn)［52］。鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白偶聯(lián)雌激素受體1（GPER1）是雌激素的跨膜受體，GPER1自身抗體通過阻斷GPER1信號(hào)通路促進(jìn)IFN-α、TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生，并與SLE的疾病活動(dòng)性相關(guān)［53］。

1.2 紅斑狼瘡的診斷進(jìn)展 我國學(xué)者通過DNA甲基化芯片技術(shù)篩選出SLE患者外周血DNA中差異的甲基化位點(diǎn)IFI44L，IFI44L基因甲基化水平可用于區(qū)分SLE患者與健康人及其他自身免疫性疾病，其敏感度達(dá)94.1%，特異度達(dá)98.2%［54］。我國學(xué)者通過利用人工智能對(duì)不同CLE類型紅斑狼瘡患者及其他易混淆的皮膚病（如銀屑病和離心性環(huán)狀紅斑）等的臨床圖像進(jìn)行分析，建立了皮膚病輔助診療的智能化綜合服務(wù)平臺(tái)，其總體準(zhǔn)確率達(dá)90.67%，為皮膚病診斷提供了極大的臨床輔助價(jià)值［55］。三維基因組學(xué)顯示SLE患者T細(xì)胞的三維基因組改變與疾病活動(dòng)性有關(guān)［56］。SLE患者及健康人的T細(xì)胞受體（TCR）β鏈的V區(qū)、J區(qū)、V-J區(qū)存在顯著差異，有助于SLE患者的精準(zhǔn)分類，并提供潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)［57］。

單細(xì)胞測序技術(shù)顯示SLE患者皮損區(qū)免疫細(xì)胞組成與DLE存在顯著差異，皮損區(qū)增多的CCL20+角質(zhì)形成細(xì)胞、CXCL1+成纖維細(xì)胞、ISGhiCD4或CD8+T細(xì)胞、ISGhi漿細(xì)胞、pDC和NK細(xì)胞有助于區(qū)分DLE、SLE患者及健康對(duì)照［58］。CD8+CD27+CXCR3-T細(xì)胞在SLE患者外周血中比例升高且功能失調(diào)，可能是SLE潛在的預(yù)后及診斷標(biāo)志物［59］。代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)和蛋白組學(xué)為不同活動(dòng)度和不同靶器官受累的SLE類型提供了潛在生物標(biāo)志物［60-61］。

1.3 紅斑狼瘡的治療進(jìn)展

1.3.1 紅斑狼瘡的臨床前治療進(jìn)展 臨床前實(shí)驗(yàn)顯示靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法可有效治療SLE小鼠模型，其具有臨床應(yīng)用潛力［62］。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）抑制可改善紅斑狼瘡鼠模型的自身免疫狀態(tài)［63］。巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的清除能力降低是SLE患者患病的原因之一，制備提高巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞能力的金納米籠有助于穩(wěn)定自身免疫耐受和緩解狼瘡鼠自身抗體和腎臟病變，為SLE治療提供了新策略［64］。研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素封裝的共刺激性分子ICOS/CD40L雙特異性納米顆粒通過抑制致病性Th細(xì)胞和B細(xì)胞的相互作用及mTOR信號(hào)通路延緩了SLE模型鼠的疾病進(jìn)展［65］。利用基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)對(duì)IL-2蛋白進(jìn)行聚乙二醇修飾可通過持久性地激活Treg細(xì)胞進(jìn)而改善SLE等疾病的炎癥反應(yīng)［66］。通過納米載藥系統(tǒng)裝載microRNA-125a至T細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡，進(jìn)而治療SLE模型鼠［67］。青蒿琥酯和青蒿素衍生物SM934可以緩解紅斑狼瘡小鼠模型疾病進(jìn)展［68-69］。

1.3.2 紅斑狼瘡的臨床治療進(jìn)展 泰它西普是由我國自主研發(fā)的全球首個(gè)獲批用于活動(dòng)性SLE患者的雙靶點(diǎn)生物制劑，可同時(shí)靶向B細(xì)胞活化因子（BlyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），從而抑制B細(xì)胞的異?；罨c分化，在SLE患者的臨床研究中顯示了良好的安全性和治療效果［70］。臨床研究表明低劑量IL-2治療選擇性地升高SLE患者外周血中Treg細(xì)胞比例，降低Tfh及Th17細(xì)胞比例，并顯著改善患者疾病活動(dòng)度［71-72］。同種異體MSC移植可通過上調(diào)耐受性DC抑制SLE患者炎癥狀態(tài)［73］，且能顯著改善難治性狼瘡患者疾病活動(dòng)度、血清學(xué)標(biāo)志物及腎臟損傷，為難治性SLE患者提供了治療方案［74］。病例報(bào)道表明MSC移植可用于治療SLE患者的彌漫性肺泡出血［75］。近年來，糞菌移植治療在代謝綜合征等多種疾病中呈現(xiàn)出良好的治療作用［76-77］。我國學(xué)者在活動(dòng)性SLE患者中進(jìn)行的單臂臨床研究顯示，糞菌移植治療在SLE患者疾病活動(dòng)性、腸道微生物組、代謝特征、干擾素相關(guān)基因表達(dá)及異常低甲基化狀態(tài)顯示出良好的改善效果［50，78-79］。

2 銀屑病

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于頭皮和四肢伸側(cè)等部位，其臨床表現(xiàn)以邊界清楚的紅斑和丘疹為主，上覆鱗屑，患者自覺瘙癢［80］。嚴(yán)重或治療不當(dāng)者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛及腫脹或全身紅皮病表現(xiàn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，遺傳因素、環(huán)境因素及角質(zhì)形成細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞間的異常相互作用等被認(rèn)為在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起重要作用［80］。銀屑病的傳統(tǒng)藥物包括外用糖皮質(zhì)激素、維生素D衍生物和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。然而，傳統(tǒng)治療方式存在療效不佳及毒副作用等風(fēng)險(xiǎn)。因此，銀屑病治療仍需要更安全、有效的方案。

2.1 銀屑病的發(fā)病機(jī)制探究

2.1.1 遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)機(jī)制 我國學(xué)者通過GWAS研究發(fā)現(xiàn)中國漢族銀屑病人群中的IL23R、GJB2、LCE3D、ERAP1、CARD14和ZNF816A等多個(gè)銀屑病易感基因［81］。通過外顯子組測序技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)7個(gè)易感基因編碼區(qū)功能性變異與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)［82］。中國漢族人群主要組織相容性復(fù)合物（MHC）區(qū)域全覆蓋深度測序的研究結(jié)果顯示MHC區(qū)域HLA-C、HLA-B、HLA-DPB1和BTNL2等多個(gè)銀屑病易感基因［83］。這些發(fā)現(xiàn)揭示了中國漢族人群銀屑病患者易感基因位點(diǎn)，有助于幫助闡明銀屑病的發(fā)病機(jī)制。

甲基化DNA免疫共沉淀測序（MeDIP-seq）結(jié)果顯示尋常型銀屑病患者皮損中異常的DNA甲基化狀態(tài)，表觀基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究（EWAS）揭示了銀屑病患者中DNA甲基化介導(dǎo)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)［84-85］。此外，研究表明絲氨酸缺乏通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞DNA甲基化和NF-κB信號(hào)通路的激活進(jìn)而加劇銀屑病的皮膚炎癥［86］。組蛋白去甲基化酶JMJD3在銀屑病Th17細(xì)胞分化的調(diào)控中起關(guān)鍵作用，DC中E3泛素連接酶FBXW7通過降解SUV39H2 組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)銀屑病皮損IL-23表達(dá)［87-88］。非編碼microRNA-31通過抑制蛋白磷酸酶-6（PP6）促進(jìn)銀屑病表皮增生，microRNA-210通過誘導(dǎo)Th1和Th17細(xì)胞分化促進(jìn)銀屑病炎癥反應(yīng)［89-90］。此外，我國學(xué)者首次揭示了circRNA在銀屑病及特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展中的重要作用［91］。

2.1.2 免疫學(xué)機(jī)制 自Th17細(xì)胞特性被首次報(bào)道以來［92］，一系列研究發(fā)現(xiàn)IL-23/Th17軸在銀屑病病程中起關(guān)鍵作用［80］。我國學(xué)者首次證實(shí)導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的IL-17由真皮中的γδT細(xì)胞產(chǎn)生，在IL-23刺激下，真皮γδT細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-17，進(jìn)而促進(jìn)銀屑病發(fā)生［93］。γδT細(xì)胞中mTORC信號(hào)與銀屑病樣小鼠模型的發(fā)病密切相關(guān)［94-95］。再者，我國學(xué)者首次鑒定細(xì)胞因子受體IL-17RD并發(fā)現(xiàn)IL-17A可通過IL-17RD參與銀屑病發(fā)?。?6］。細(xì)胞因子IL-17D、IL-23和IL-25均通過不同途徑參與銀屑病發(fā)?。?7-99］。此外，質(zhì)譜流式結(jié)果顯示表皮免疫微環(huán)境在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用［100］。

2.1.3 免疫代謝 研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺酶（GLS1）介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝途徑通過促進(jìn)Th17和γδT17細(xì)胞分化參與銀屑病病程［101］。Arg1及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC38A5上調(diào)參與銀屑病病理機(jī)制［102］。研究顯示必需氨基酸、支鏈氨基酸及肉堿代謝在銀屑病中發(fā)生顯著改變，并揭示了銀屑病的代謝特征［103］。脂質(zhì)代謝小分子溶血磷脂酸（LPA）可通過促進(jìn)LPAR5/PKD1信號(hào)通路活化角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)銀屑病發(fā)生發(fā)展［104-105］。

2.2 銀屑病的診斷進(jìn)展 我國學(xué)者基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別臨床銀屑病皮損圖像，建立了銀屑病智能輔助診斷系統(tǒng)，可輔助臨床醫(yī)生識(shí)別和診斷銀屑病［118］。此外，研究者通過利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)銀屑病患者皮膚鏡圖像進(jìn)行訓(xùn)練，建立了區(qū)分銀屑病和其他皮膚病的皮膚鏡圖像智能輔助診斷系統(tǒng)，為臨床醫(yī)生診斷銀屑病提供幫助［119-120］。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清β-防御素2水平與IL-17A及銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI評(píng)分）呈正相關(guān)，血清β-防御素2可能是IL-17A驅(qū)動(dòng)的銀屑病易于檢測的生物標(biāo)志物［121］。泛發(fā)性膿皰型銀屑病是銀屑病中最嚴(yán)重的亞型之一，阿維A是目前包括泛發(fā)性膿皰型銀屑病在內(nèi)的銀屑病的主要治療方式，然而，大劑量或長期用藥會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)血漿視黃醇可作為兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病嚴(yán)重程度和對(duì)阿維A療效的生物標(biāo)志物［122］。

近年來，新型技術(shù)的發(fā)展促進(jìn)了銀屑病診斷的研究進(jìn)展。研究表明，通過皮損組織的單細(xì)胞測序技術(shù)可以幫助區(qū)分慢性炎癥性皮膚病，如銀屑病和特應(yīng)性皮炎等［123］。利用機(jī)器學(xué)習(xí)和多模態(tài)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析技術(shù)能幫助早期精準(zhǔn)預(yù)測關(guān)節(jié)型銀屑病及其進(jìn)展，并分析藥物療效［124］。iTRAQ定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)提供了鑒定關(guān)節(jié)型銀屑病和不伴有關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者的潛在生物標(biāo)志物［125］。利用DNA甲基化芯片檢測可幫助區(qū)分關(guān)節(jié)型銀屑病及健康對(duì)照或?qū)こＰ豌y屑病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患者［126］。數(shù)據(jù)非依賴采集（DIA）新興質(zhì)譜采集技術(shù)，通過利用DIA技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)三種血清蛋白（PI3、CCL22、IL-12B）與銀屑病患者PASI評(píng)分呈正相關(guān)，或可作為銀屑病及中藥治療療效評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物［127］。

2.3 銀屑病的治療進(jìn)展

2.3.1 銀屑病的臨床前治療進(jìn)展 臨床前實(shí)驗(yàn)表明L-薄荷醇可通過結(jié)合Hes1促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中PP6的表達(dá)，進(jìn)而改善銀屑病樣小鼠［128］。新型S1P1調(diào)節(jié)劑 IMMH002可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分布位置改善多種銀屑病動(dòng)物模型皮損表現(xiàn)［129］。此外，我國學(xué)者創(chuàng)新性地利用納米微針給藥技術(shù)、凝膠微針貼片技術(shù)及結(jié)合基因標(biāo)記技術(shù)改善銀屑病藥物的局部和經(jīng)皮給藥［130-133］，通過微針穿孔遞送Treg細(xì)胞、構(gòu)建高表達(dá)PD-L1的細(xì)胞外囊泡、外用陽離子聚合物納米顆粒及復(fù)合材料STT治療可有效緩解銀屑病動(dòng)物模型的炎癥癥狀［134-138］。

2.3.2 銀屑病的臨床治療進(jìn)展 本維莫德是我國自主研發(fā)的全球首個(gè)有治療作用的芳香烴受體調(diào)節(jié)劑類藥物，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)PSOARING 1（NCT03956355）和PSOARING 2（NCT03983980）顯示本維莫德軟膏可顯著緩解輕至重度斑塊狀銀屑病患者的發(fā)病，且安全性良好［139］。2019年，本維莫德乳膏在國內(nèi)獲批上市，用于成人輕至中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病的局部治療。2022年，本維莫德乳膏被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于成人斑塊型銀屑病的局部治療。此外，我國學(xué)者通過對(duì)乙酰基-11-酮基-β-乳香酸（ABKA）進(jìn)行改良，研發(fā)了賽克乳香酸（CKBA）軟膏，并在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的安全性和療效［140］。目前，CKBA軟膏已完成銀屑病患者的I期和IIa期臨床試驗(yàn)。我國學(xué)者首次在國際上完成了人臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療銀屑病的1/2a期單臂臨床研究（NCT03765957），并顯示出良好的安全性和部分有效性［141］。研究發(fā)現(xiàn)脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可用于銀屑病的治療［142］。此外，國產(chǎn)靶向TNF-α的阿達(dá)木單抗如IBI-303等獲批用于銀屑病的治療并已上市，靶向IL-17A的單抗如GR1501等現(xiàn)已處于申請(qǐng)上市階段，目前國產(chǎn)靶向IL-12/23單抗等正在進(jìn)行銀屑病的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)［143］。我國自主研發(fā)的小分子抑制劑如JAK抑制劑LNK01004軟膏和PDE4抑制劑Hemay005也在進(jìn)行銀屑病的臨床藥效評(píng)價(jià)［144］。

3 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，常自嬰幼期開始發(fā)病，臨床表現(xiàn)為皮膚干燥、劇烈瘙癢和濕疹樣皮疹，部分患者伴有過敏性哮喘和過敏性鼻炎等［145］。AD的病理生理學(xué)復(fù)雜，與遺傳因素、表皮屏障功能受損、Th2細(xì)胞等介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)及皮膚微生態(tài)異常等有關(guān)［146］。AD的傳統(tǒng)治療包括清潔和潤膚治療、外用糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等［146］。近年來，生物制劑及JAK抑制劑等在AD中顯示了較好的治療效果［146］。

3.1 AD的發(fā)病機(jī)制探究

加大整合力度。采取市縣自查、縣際交叉檢查、專項(xiàng)巡查督辦等多種方式，定期調(diào)度，重點(diǎn)檢查，強(qiáng)化監(jiān)管。要求各地根據(jù)脫貧攻堅(jiān)規(guī)劃、年度目標(biāo)任務(wù)，加快推進(jìn)項(xiàng)目前期工作，規(guī)范建設(shè)項(xiàng)目庫。以具體項(xiàng)目為載體，做到方案到項(xiàng)目、實(shí)施到項(xiàng)目、考核到項(xiàng)目。58個(gè)資金整合縣均依據(jù)當(dāng)?shù)孛撠毠?jiān)規(guī)劃，制定了財(cái)政涉農(nóng)扶貧資金整合實(shí)施方案。同時(shí)，指導(dǎo)資金整合縣做到資金“應(yīng)納盡納”、“應(yīng)整盡整”，切實(shí)加快整合資金支付進(jìn)度。加大對(duì)貧困縣傾斜力度，確保納入整合范圍的資金分配給24個(gè)國定貧困縣和片區(qū)縣增長比例高于該項(xiàng)資金的平均增幅。

3.1.1 遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)機(jī)制 我國學(xué)者利用GWAS技術(shù)發(fā)現(xiàn)中國漢族AD患者人群中存在5q22.1（TMEM232/SLC25A46）和20q13.33（TNFRSF-6B/ZGPAT）等易感基因［147］。此外，研究發(fā)現(xiàn)10q21.2（rs2393903）和20q13.33（rs6010620）分別對(duì)不伴隨哮喘的AD和散發(fā)性AD患者具有保護(hù)作用［148］。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）可通過激活pSTAT5招募TET2，進(jìn)而誘導(dǎo)FCER1G去甲基化，參與AD發(fā)病機(jī)制［149］。環(huán)狀RNA Hsa_circ_0004287可通過m6A依賴性方式抑制AD和銀屑病中M1型巨噬細(xì)胞的激活，或可作為AD潛在治療靶點(diǎn)［91］。

3.1.2 免疫學(xué)機(jī)制 皮膚組織的單細(xì)胞測序結(jié)果顯示AD患者皮損中IL19+IGFL1+角質(zhì)形成細(xì)胞可能與皮膚屏障破壞、Th2和Th17炎癥反應(yīng)和皮膚瘙癢有關(guān)［150］。研究發(fā)現(xiàn)IL-17D可通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中DDX5表達(dá)加劇AD和銀屑?。?7］。凝集素通過促進(jìn)過敏原誘導(dǎo)的IL-25、IL-33和TSLP表達(dá)參與AD的2型反應(yīng)［151］?？缒さ鞍?32（TMEM232）通過NF-κB和STAT3信號(hào)通路參與AD的發(fā)病機(jī)制［152］。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（B10細(xì)胞）在AD患者中降低［153］，CD266缺失通過升高細(xì)胞因子IL-22、IL-4、IL-17水平、增加B細(xì)胞IgA水平及損害Treg細(xì)胞功能，導(dǎo)致AD模型鼠皮損加重和促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)［154］。老年AD患者血清中的IL-17A、IL-22、IL-33和TSLP等水平明顯高于健康對(duì)照組，表明存在Th2/Th17/Th22混合炎癥［155］。IL-13Rα2在AD患者的皮膚-神經(jīng)免疫中發(fā)揮重要作用，為慢性瘙癢和神經(jīng)性炎癥治療提供了新靶點(diǎn)［156］。

3.1.3 其他機(jī)制 研究表明感染、代謝狀態(tài)及皮膚微生態(tài)改變等參與AD的病理機(jī)制。嬰幼兒時(shí)期感染及金黃色葡萄球菌感染與AD發(fā)病有關(guān)［157-158］。AD患者升高的血清IgE與居住環(huán)境的衛(wèi)生水平、腸道菌群和氨基酸代謝有關(guān)［159］。在重度外源性AD患者中，TLR2和FcεRI間的相互作用可能是細(xì)菌感染加劇AD臨床癥狀的機(jī)制之一［160］。研究表明皮脂-微生物代謝物-IL-33軸的失調(diào)可能是AD發(fā)病的啟動(dòng)因素［161］。長雙歧桿菌CCFM1029促進(jìn)色氨酸代謝并產(chǎn)生色氨酸代謝物吲哚-3-甲醛（I3C），從而抑制異常Th2型免疫反應(yīng)，并通過腸道-皮膚軸改善腸道微生物的色氨酸代謝相關(guān)毛螺旋菌科的豐度，進(jìn)而緩解腸道炎癥和AD癥狀［162］。線粒體DNA及琥珀酸在AD的腸道炎癥中起重要作用［163］。

3.2 AD的診斷進(jìn)展 近幾十年來，AD的發(fā)病率不斷升高，但診斷率較低。國際上AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括英國Williams標(biāo)準(zhǔn)和Hanifin＆Rajka標(biāo)準(zhǔn)等。部分診斷標(biāo)準(zhǔn)雖全面，但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用困難，且可能存在對(duì)中國人群不敏感的問題。2016年，張建中教授對(duì)臨床病例進(jìn)行分析總結(jié)，提出了AD診斷的“張氏標(biāo)準(zhǔn)”［164］。張氏標(biāo)準(zhǔn)為中國AD患者提供了中國標(biāo)準(zhǔn)，大大提高了我國AD的診療水平。2020年，我國學(xué)者姚志榮教授建立中國兒童AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，較Hanifin＆Rajka標(biāo)準(zhǔn)顯示出顯著升高的敏感度［165］。一項(xiàng)多中心、前瞻性臨床研究顯示，中國兒童AD診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于輕中度成年及老年AD患者的診斷［166］。

抗IL-4/IL-13單抗度普利尤常被用于治療傳統(tǒng)藥物療效不佳的AD患者。我國學(xué)者通過檢測血清生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)AD患者血清中高水平的CD25/sIL-2Rα、IL-31和IL-36β或可作為度普利尤單抗療效的早期預(yù)測標(biāo)志物［167］。

3.3 AD的治療進(jìn)展

3.3.1 AD的臨床前治療進(jìn)展 我國學(xué)者首次證明利多卡因可以調(diào)節(jié)AD模型鼠中Th1、Th2細(xì)胞及IL-17A和IL-17E等細(xì)胞因子的失衡、調(diào)控Treg細(xì)胞功能，從而改善皮膚損傷和炎癥反應(yīng)［168］。研究發(fā)現(xiàn)皮膚菌群的色氨酸代謝物可顯著緩解AD模型鼠皮損炎癥［169］。MSC治療可調(diào)節(jié)AD小鼠模型的免疫和炎癥反應(yīng)［170-171］。此外，一項(xiàng)研究通過可溶性微針貼片實(shí)現(xiàn)CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)對(duì)皮下免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)NLRP3基因進(jìn)行編輯，加強(qiáng)了地塞米松對(duì)銀屑病和AD皮損的治療效果［132］。多功能水凝膠敷料、基于蜂毒主要成分蜂毒肽的納米免疫療法及導(dǎo)電微針貼片等也在AD治療中取得了良好療效［172-174］。

3.3.2 AD的臨床治療進(jìn)展 目前，生物制劑和小分子抑制劑在AD治療中取得了良好的效果。臨床研究表明度普利尤單抗在AD患者中顯示出良好的療效和安全性［175-177］。我國自主研發(fā)的抗IL-4R單抗CM310在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示出其對(duì)中重度AD患者有顯著療效［143］。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥物對(duì)照的Ⅱ期臨床研究表明芳香烴受體調(diào)節(jié)劑本維莫德在改善AD患者瘙癢癥狀和提高生活質(zhì)量方面具有顯著效果，并且安全性良好［178］。JAK抑制劑通過靶向IL-4、IL-13、IL-31、IL-22和TSLP等多種細(xì)胞因子在AD中發(fā)揮良好的治療效果。臨床研究表明我國自主研發(fā)的JAK1抑制劑SHR0302對(duì)成年中重度AD患者的Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示有效且耐受性良好［179］。在度普利尤單抗療效不佳的中重度AD患者中，JAK抑制劑阿布昔替尼治療或度普利尤單抗聯(lián)合JAK抑制劑（托法替尼或巴瑞替尼）治療顯示出良好的治療效果和安全性，為度普利尤單抗療效不佳的AD患者提供了新方案［180-181］。隊(duì)列研究顯示烏帕替尼顯著改善中重度AD患者的瘙癢癥狀［182］。

4 白癜風(fēng)

白癜風(fēng)是一類自身免疫性色素性皮膚病，表現(xiàn)為局部或廣泛性色素脫失白斑。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為是在遺傳和環(huán)境因素等作用下，皮膚組織中自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞通過產(chǎn)生IFN-γ等結(jié)合并攻擊黑素細(xì)胞，病灶周圍的角質(zhì)形成細(xì)胞在IFN-γ誘導(dǎo)下分泌CXCL9和CXCL10等趨化因子，進(jìn)而通過正反饋回路進(jìn)一步募集CD8+T細(xì)胞到皮損部位，促進(jìn)白癜風(fēng)的發(fā)展［183］。白癜風(fēng)的傳統(tǒng)治療方式為糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和維生素D3衍生物等。

4.1 白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制探究

4.1.1 遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)機(jī)制 我國學(xué)者使用GWAS技術(shù)對(duì)1 117例白癜風(fēng)患者和1 429例健康人進(jìn)行全基因組SNP分析，并將獲取的34個(gè)SNP在漢族和維吾爾族中進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示MHC基因的rs11966200位點(diǎn)和rs9468925位點(diǎn)及位于6q27的rs2236313可能是白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)［184］。此外，研究發(fā)現(xiàn)4q13～q21可能是中國人群白癜風(fēng)的易感基因位點(diǎn)［185］。

白癜風(fēng)患者PBMC中異常的DNA甲基化參與其發(fā)病機(jī)制［186］。氧化應(yīng)激通過促進(jìn)黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中miR-25的啟動(dòng)子區(qū)域去甲基化，促進(jìn)miR-25的表達(dá)［187］。表達(dá)增多的miR-25可促進(jìn)黑素細(xì)胞變性和損害角質(zhì)形成細(xì)胞的旁分泌保護(hù)作用，進(jìn)而促進(jìn)白癜風(fēng)發(fā)?。?87］。長鏈非編碼RNA miR17hg通過抑制TGFβR2在白癜風(fēng)黑素合成過程中起重要調(diào)控作用［188］。

4.1.2 免疫學(xué)機(jī)制 2021年，Nature期刊報(bào)道了成纖維細(xì)胞可招募和激活自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞，不同部位的成纖維細(xì)胞對(duì)IFN-γ的響應(yīng)程度影響其招募CD8+T細(xì)胞的能力，進(jìn)而影響白癜風(fēng)的發(fā)病部位［189］。CXCL16-CXCR6介導(dǎo)了白癜風(fēng)患者CD8+T細(xì)胞的皮膚遷移［190］。膜整合蛋白Occludin上調(diào)通過HIF-1α信號(hào)通路可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和黑素細(xì)胞間黏附參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制［191］。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）可能通過抑制自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞活化和增殖來改善白癜風(fēng)［192］。角質(zhì)形成細(xì)胞中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化通過促進(jìn)皮膚T細(xì)胞反應(yīng)參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制［193］。白癜風(fēng)患者外周血Treg細(xì)胞功能失調(diào)且血清中向Th1傾斜的炎癥微環(huán)境導(dǎo)致T-bet+IFN-γ+Th1樣Treg細(xì)胞的產(chǎn)生［194］。Th1和Th17細(xì)胞參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制［195］。

4.1.3 其他機(jī)制 同型半胱氨酸通過白癜風(fēng)中PERK-eIF2α-CHOP途徑誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞凋亡［196］。白癜風(fēng)中壞死細(xì)胞通過RIP1信號(hào)通路促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞死亡，可能參與了白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制［197］。此外，腸道微生態(tài)及代謝改變和細(xì)胞自噬等可能參與白癜風(fēng)病理［198-200］。

4.2 白癜風(fēng)的診斷進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)CXCL10/CXCR3軸參與白癜風(fēng)皮損區(qū)域CD8+T細(xì)胞的募集，血清CXCL10可能是監(jiān)測疾病活動(dòng)和白癜風(fēng)療效監(jiān)測的新型生物標(biāo)志物［201］?；顒?dòng)期白癜風(fēng)患者血清CCL20水平顯著高于穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，治療后白癜風(fēng)患者CCL20水平降低，血清CCL20可能是活動(dòng)性白癜風(fēng)的重要生物標(biāo)志物［195］。目前，循環(huán)外泌體microRNA已報(bào)道可用作多種疾病的潛在生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)miR-493-3p/HNRNPU/COMT/多巴胺軸可能是節(jié)段型白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞功能失調(diào)的原因之一，miR-493-3p或可作為節(jié)段型白癜風(fēng)的生物標(biāo)志物［202］。研究發(fā)現(xiàn)血清S100B、S100A9和HMGB1蛋白水平可能是診斷和評(píng)估非節(jié)段性白癜風(fēng)疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物［203］。一項(xiàng)初步研究表明血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）水平可作為預(yù)測自體黑素細(xì)胞移植治療預(yù)后的血清生物標(biāo)志物［204］。

4.3 白癜風(fēng)的治療進(jìn)展

4.3.1 白癜風(fēng)的臨床前治療進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)MC1R多肽激動(dòng)劑水凝膠通過上調(diào)酪氨酸酶及酪氨酸酶相關(guān)蛋白促進(jìn)黑色素合成，可用于白癜風(fēng)的治療［205］。白癜風(fēng)模型中甲硫氨酸亞砜還原酶A對(duì)于黑素細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激十分重要，增加甲硫氨酸亞砜還原酶A可能具有治療白癜風(fēng)的潛力［206］。衣康酸4-辛酯（4-OI）是一種可滲透的衣康酸酯衍生物，研究發(fā)現(xiàn)4-OI可保護(hù)黑色素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞抵抗UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，葉酸通過激活Nrf2和抑制HMGB1抵抗黑素細(xì)胞的氧化損傷，可能是白癜風(fēng)等氧化應(yīng)激相關(guān)的皮膚疾病的潛在治療藥物［207-208］。辛伐他汀通過激活Nrf2保護(hù)黑素細(xì)胞抵抗過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，和厚樸酚可通過重塑SIRT3依賴的線粒體動(dòng)力學(xué)失衡改善白癜風(fēng)中氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的黑色素細(xì)胞變性，可能是白癜風(fēng)的潛在治療藥物［209-210］。

4.3.2 白癜風(fēng)的臨床研究進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑烏帕替尼單藥治療可改善白癜風(fēng)患者的白癜風(fēng)面積評(píng)分指數(shù)（VASI）和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評(píng)分［211］。病例報(bào)告顯示PDE4抑制劑克立硼羅軟膏成功治療兩例白癜風(fēng)患者［212］。此外，我國學(xué)者通過使用大氣壓冷等離子體處理的水凝膠可通過抑制免疫細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子產(chǎn)生，顯著緩解進(jìn)展期白癜風(fēng)患者皮損表現(xiàn)［213］。此外，CKBA軟膏等目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)探究。

5 研究動(dòng)向與未來展望

免疫性皮膚病病因復(fù)雜，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，免疫學(xué)機(jī)制在其發(fā)病中起著重要作用。免疫性皮膚病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制探究有助于理解疾病的發(fā)展過程，并有望為探索新的治療策略提供重要的啟示。免疫性皮膚病臨床異質(zhì)性大，精準(zhǔn)診斷和分型的方法或生物標(biāo)志物探索對(duì)于患者的早期預(yù)防、針對(duì)性治療、改善預(yù)后及防范藥物不良事件等至關(guān)重要。目前，傳統(tǒng)治療方案在安全性和療效方面仍存在問題，尋求更加安全有效的治療方案是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)代謝重編程、微生態(tài)、細(xì)胞自噬、細(xì)胞衰老及鐵死亡等在許多疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些新興研究領(lǐng)域可能從不同角度揭示免疫性皮膚病的潛在發(fā)病機(jī)制［214-218］。單細(xì)胞測序組學(xué)免疫組庫測序技術(shù)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、三維基因組學(xué)及質(zhì)譜流式等新興技術(shù)的發(fā)展有助于紅斑狼瘡等免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制及診斷策略研究［219-223］。人工智能技術(shù)可為免疫性皮膚病的輔助診斷、疾病分型、精準(zhǔn)治療及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測等方面提供可行方案［224］。此外。抗體治療、CAR-T細(xì)胞等細(xì)胞療法、基因治療、核酸藥物治療等方式為免疫性皮膚病提供了治療的新方案，但大多以臨床前實(shí)驗(yàn)為主［225-228］，仍需要更多的治療策略的探索及大樣本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)紅斑狼瘡、銀屑病、AD和白癜風(fēng)等免疫性皮膚病的精準(zhǔn)治療。