張順宵,惠登城,孫明瑜

張順宵,上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科 上海市 201999

惠登城,孫明瑜,上海中醫(yī)藥大學肝病研究所,肝腎疾病病證教育部重點實驗室 上海市 201203

惠登城,孫明瑜,上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病二科 上海市 201203

0 引言

糖尿病在全球范圍呈蔓延趨勢,根據國際糖尿病聯(lián)盟最新統(tǒng)計,2021年全球有5.37億糖尿病患者,預計到2030年,該數字將上升到6.43億;到2045年將上升到7.83億,而中國糖尿病患病人數仍穩(wěn)居第一,有1.409億[1].每年新增的患者階梯式上漲,其發(fā)病率僅位于心腦血管疾病和腫瘤的發(fā)病率之后.2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一種終身性疾病,它的主要病理特征是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β細胞損傷.隨著病情的進展患者可并發(fā)多組織器官并發(fā)癥,嚴重威脅患者的生命健康[2].

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的臨床病理綜合征[3].隨著病毒性肝炎的減少及肥胖癥的流行,脂肪性肝病已成為全球最常見的肝臟疾病.在不同程度上,脂肪肝會減少肝細胞的解毒和代謝,引起肝纖維化,有些患者還會發(fā)展成肝硬化或合并肝炎.如未能及時有效地治療,易發(fā)生肝衰竭甚至肝癌,嚴重影響患者的生命安全.

流行病學顯示,T2DM患者合并 NAFLD的患病率為55.5%-80%[4-6].在NAFLD發(fā)病機制的多重打擊中,肥胖、IR和T2DM是其進展的主要驅動因素.T2DM的主要發(fā)病機制為胰島細胞功能障礙和IR.NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝臟、脂肪組織均存在IR,故IR為二者共同的發(fā)病機制,相互影響.T2DM患者大多存在脂代謝紊亂、IR等,使胰島素抑制脂肪分解的作用減弱,更易發(fā)生NAFLD[7],促進其進展為肝硬化,并將肝臟相關死亡率和全因死亡率的風險提高兩到三倍[8].NAFLD存在也對T2DM的發(fā)病率和相關的不良臨床結果產生負面影響,會進一步加重內分泌代謝紊亂,引起糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生風險加劇,全因死亡率增加2.2倍[9,10].

1 現代醫(yī)學對T2DM合并NAFLD 的認識

1.1 發(fā)病機制 T2DM合并NAFLD二者有共同的發(fā)病機制,這些機制相互促進、相互影響,共同促進T2DM及NAFLD發(fā)生與發(fā)展,T2DM合并NAFLD病因眾多,首先,IR與T2DM、NAFLD的發(fā)展均密切相關,IR會加重肝臟炎癥和游離脂肪酸向肝臟的轉運,肝內脂肪的積累在肝臟水平上改變胰島素信號,促進糖異生增加肝臟內源性葡萄糖生成的增加,進而引發(fā)高血糖并增加風險.其次氧化應激和炎癥反應也是T2DM和NAFLD發(fā)病機制中的起始和關鍵因素[11,12].促炎因子會干預胰島素信號,加重脂肪組織IR和體內炎癥的惡性循環(huán),從而導致全身IR和全身炎癥的加速發(fā)展.肝細胞因子分泌水平的變化也會參與代謝功能障礙的發(fā)生.肝細胞因子是一類是由肝細胞分泌的蛋白質,可以通過自分泌、旁分泌和內分泌信號影響糖脂代謝的過程,參與調節(jié)肝臟及肝外組織的糖與脂質代謝[13].此外,脂肪組織會分泌大量脂肪細胞因子,如脂聯(lián)素、抵抗素、瘦素、內脂素等,若其受損,也會誘導IR的發(fā)生,進一步促進肝臟脂肪變性、炎性反應及纖維化的發(fā)生及發(fā)展,改變細胞因子的表達,影響其活化和增殖,加速病情發(fā)生發(fā)展[14,15].目前研究發(fā)現疾病的風險受基因多態(tài)性的影響,成軍團隊發(fā)現調節(jié)HCBP6可以改善糖脂代謝,治療NAFLD[16,17].文獻報道運用中藥治療后,通過激活AMPK通路,下調下游脂蛋白SREBP-1蛋白表達,減少肝臟脂質蓄積,提高胰島素敏感性,進而達到改善糖脂代謝的目的[18,19].同時也有研究發(fā)現腸道菌群等為二者的共同機制,肝臟與腸道之間有著緊密的結構及功能關系,即“腸肝軸”,腸道屏障的破壞或能引起腸道微生物的易位,過度活化免疫系統(tǒng),從而影響肝臟糖脂代謝,導致肝臟IR及IR相關性非酒精性脂肪性肝病發(fā)生[20,21].

1.2 臨床治療 NAFLD與T2DM有著緊密的關系,共同的發(fā)病機制即IR及其繼發(fā)的糖脂代謝障礙.目前尚無醫(yī)治NAFLD專業(yè)藥品,當前醫(yī)治T2DM合并NAFLD多從糾正糖代謝紊亂、控制IR及逆轉肝脂肪變性等關鍵步驟入手.

1.2.1 生活方式干預: 生活方式調整是NAFLD的基礎療法.飲食控制和運動減重等干預措施既是糖尿病防治措施中的重要環(huán)節(jié),也是NAFLD非藥物治療措施中的主要內容.研究發(fā)現患者應用飲食干預效果明顯,能幫助其控制血糖與血脂,提高其生活質量[22,23].歐洲肝臟協(xié)會和美國肝臟協(xié)會建議該類患者每周采取大于150 min的中等強度的有氧運動,通過運動可以提高外周胰島素敏感性,增加極低密度脂蛋白的清除率,幫助肝臟輸出甘油三酯,對抗肌減少癥,其中肌減少癥已經被證實是NAFLD的獨立危險因素[24].

1.2.2 特異性藥物治療: (1)GLP-1受體激動劑.利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)類似物之一,通過葡萄糖依賴方式刺激內源性胰島素的分泌,刺激胰島β細胞分泌胰島素,抑制胰高糖素釋放,同時增加胰島素敏感性,促進外周組織葡萄糖消耗,可雙重作用降糖.利拉魯肽還能降低游離脂肪酸,減少肝內脂質和內臟脂肪組織.目前研究發(fā)現利拉魯肽多靶點改善NAFLD,其可能通過降低FGF21水平來減少脂肪質量和緩解病情[25];可能通過PPARα下調HIF-2α,誘導脂肪酸β-氧化相關基因表達,進而改善NAFLD的進展[26];可能通過改變腸道菌群豐度和構成[27];也可能通過改善氧化應激,治療疾病[28].張文君等[29,30]研究發(fā)現其可降低體重和炎性因子水平、降低IR、改善肝功能.另一項研究顯示利拉魯肽治療組能顯著改善T2DM合并超重/肥胖的NAFLD患者體重、血糖、血脂,腹部彩超觀察到脂肪肝程度明顯改善[31].司美格魯肽也是一種GLP-1RA,指南推薦可考慮用于非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)合并T2DM或肥胖患者[32].2020年公布的該藥治療NASH患者的Ⅱb期臨床試驗結果(NCT02970942),顯示230例NASH伴纖維化患者的療效顯著優(yōu)于安慰劑,其Ⅲ期臨床試驗正在進行中(NCT04822181)[33];(2)SGLT-2抑制劑.鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑(sodium-d ependent glucose transporters 2 inhibitors,SGLT-2i)通過抑制腎近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收,降低腎糖閾,促進尿糖排泄,發(fā)揮降糖作用.同時還可降低體重、血壓和尿酸水平,通過減少內臟脂肪明顯改善IR,因此可應用于T2DM合并NAFLD患者改善IR狀態(tài)[34].SGLT-2i可以降低NAFLD患者肝細胞內質網應激[35]、減輕肝臟炎性反應[36]、減少膠原和纖維化蛋白生成改善肝纖維化、上調肝細胞自噬較少凋亡,從而改善肝臟脂質沉積[37].研究發(fā)現報道發(fā)現恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍可以顯著改善血糖、體重指數、甘油三酯、胰島素抵抗指數,并且不良反應少,是治療T2DM合并NAFLD的安全且有效的方法[38,39].另一項研究表明,達格列凈在降糖、減重,降脂,減輕肝臟脂肪變性,改善肝臟氧化應激、炎癥反應及肝纖維化等方面均具有一定的作用[40];(3)吡格列酮.吡格列酮是一種噻唑烷類胰島素增敏劑,可以高選擇性地激動過氧化物酶體增殖物激活受體-γ,調節(jié)控制糖脂代謝等胰島素相關基因的轉錄,從而達到改善人體、IR.2023年ADA指出吡格列酮能夠調節(jié)T2DM或糖尿病前患者糖脂代謝、改善NASH甚至可能阻止患者的肝纖維化進展[41].2022年AACE指南推薦吡格列酮可用于NASH合并T2DM患者,不僅能夠改善肝臟病理,同時可以降低NAFLD的心血管事件風險[42].Lian等[43]的薈萃分析結果顯示,吡格列酮能通過改善肝脂肪變性從而發(fā)揮保肝作用.研究發(fā)現在常規(guī)治療NAFLD的基礎上聯(lián)合應用吡格列酮治療,可有效治療NAFLD,尤其在改善患者的肝功能、血糖、血脂水平以及IR指數較為明顯優(yōu)勢[44,45].

雖然國內外醫(yī)家針對藥物治療T2DM合并NAFLD展開了大量研究,但現代醫(yī)學缺乏直接治療NAFLD藥物,容易導致患者無法第一時間診治.近年來,中西醫(yī)對T2DM合并NAFLD的研究取得新的進展,現對其相關文獻在病因病機、辨證論治、臨床治療等方面進行梳理、歸納,以期為臨床研究者提供一定的參考及借鑒意義.

2 中醫(yī)學對T2DM合并NAFLD的認識

中醫(yī)學并無“糖尿病”合并“非酒精性脂肪性肝病”病名.T2DM屬中醫(yī)“消渴”、“消癉”范疇.《素問·奇病論篇》記載: “此肥美之所發(fā)也,此人必數食甘美而多肥也,肥者令人內熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴.” 消渴的典型癥狀有多飲、多食、多尿和形體消瘦,即通常所說的“三多一少”.

NAFLD在中醫(yī)古籍并沒有直接對應病名,在《素問》中有類似癥狀記錄: “肝壅者,兩脅痛”.臨床常見腹悶脹滿、脅肋部憋脹疼痛不適、口苦,舌紫暗、或可見齒痕,苔黏膩,脈弦.“十一五”國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病協(xié)作組將NAFLD的中醫(yī)病名確定為“肝癖”.2009年發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》將NAFLD的病名定為“肝癖”、“脅痛”、“積聚”范疇[46].《靈樞·本藏》云: “肝脆則善病消癉”.劉完素亦云: 七情無度,喜怒不節(jié),肝失條達,氣機阻滯,由火化熱,熱盛而陰傷.清代黃元御在《素靈微蘊·消渴》載: “消渴之病,則獨責肝木,而不責肺金”,表明了消渴與肝病的相關性,以上皆說明消渴病的發(fā)生與肝有著緊密的聯(lián)系.

2.1 病因病機 早在內經中就有對該病病因的記載,《靈樞·五變》云: “五臟皆柔弱者,善病消”,提示先天稟賦不足是本病的核心因素.《素問·痹論》言: “飲食自倍,腸胃乃傷.” 提示長期過度食用肥美油膩或辛辣香燥等食物,導致中焦受納功能損傷,脾胃運化失司,水谷精微不得散布,積聚體內,發(fā)為此病,反映出飲食不節(jié)是誘發(fā)本病的后天要素.肝主疏泄,條暢一身之氣機,是脾胃正常運化的重要保障,若肝郁氣滯,脾胃失調,蘊為痰濕,阻礙氣機,氣滯血瘀,致使氣、血、痰濁互相搏結,痹阻于肝而成該病.正如《靈樞》所述: “若內傷于憂怒,則氣上逆......凝血蘊裹而不散,津液濇滲,著而不去,而積皆成矣.” 長期久坐少動,勞逸失度.《溫熱經緯》曰: “過逸則脾滯,脾氣滯而少健運,則飲停濕聚矣.” 脾主肌肉四肢,久臥久坐,氣機升降失司,從而影響脾胃運化,郁于肝中而發(fā)此病.最后年老體邁者,腎氣不足.《素問·陰陽應象大論》曰: “年四十而陰氣自半,起居衰矣.” 人過中年,臟腑功能減退,腎精逐漸衰退,各臟腑失于濡養(yǎng),邪濁蓄積于肝絡而發(fā)此病.清代名醫(yī)黃元御承“四圣”心法,創(chuàng)“一氣周流”之論,對疾病的認識和診療均有獨到見解.黃元御先生云: “中氣者,和濟水火之機,升降金木之軸,中氣衰則升降窒,腎水下寒而精病,心火上熱而神病,肝木左郁而血病,肺金右滯而氣病.脾胃之氣充足則能和濟水火,升降金木,反之若中土脾胃斡旋失司則氣機升降失調,左路木火升發(fā)無力,右路金水斂降不能,則謂之百病由生”.強調了在機體中脾胃的核心地位,氣機運轉需環(huán)環(huán)相扣,周而復始,故顧護脾胃,氣機通達,療效可佳.綜上所述,T2DM合并NAFLD主要由稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調、勞逸過度等因素導致肝郁脾虛,濕熱內蘊,甚則痰瘀互結,停滯于肝所發(fā)為此病.

2.2 辨證論治 辨證論治是中醫(yī)學獨特理論的內在核心,是中醫(yī)診斷治療疾病過程中必不可少的一部分.但是T2DM合并NAFLD目前還沒有統(tǒng)一的標準.

李勤等認為脾胃虧虛,脾為濕困是T2DM合并NAFLD的始動因素,痰、濁、濕、瘀等病理產物蘊積于肝,故常見病機改變?yōu)楦问栊?因此臨床治療中常使用益氣健脾、疏肝理氣、化痰祛濕、活血化瘀之法[47].趙晨等研究北京社區(qū)85例NAFLD合并T2DM證候特點后發(fā)現中醫(yī)證型主要分為痰濕內阻證、肝郁脾虛證、濕熱內蘊證、肝腎虧虛證、痰瘀互結證,其中痰濕內阻證、肝郁脾虛證為主要證候[48].郁強等認為本病以肝郁脾虛為主要證型,調肝理脾方結合生活方式干預共同治療NAFLD肝郁脾虛證,能夠安全、有效地改善患者臨床癥狀,提高其肝脾CT比值,起到保肝抗炎和降脂的作用[49].吳新顏[50]提出本病以濕熱瘀阻證為主,大多因嗜食肥甘厚膩、過度肥胖、情志失調所致脾失健運、肝失疏泄,進而導致痰濁、瘀血、濕熱郁結于肝臟,肝失疏瀉,治療常以健脾清化、清熱利濕、祛瘀泄?jié)嶂╗50].史麗偉等[51]認為此病早期以肝郁氣滯、肝郁脾虛為主;若早期未得到積極治療,肝郁則脾虛,肝失于疏泄,脾失于健運,三焦不利,津液輸布轉化失常,水濕內生,釀濕成痰,濕郁化熱,可導致痰濕內阻、濕熱內蘊,脂肪肝進一步加重,繼而出現NASH;在疾病后期,常在肝郁脾虛、濕熱內蘊或痰濕內阻基礎上,日久血行不暢,瘀血內阻,痰瘀互結于肝而痹阻脈絡,出現肝纖維化;病程日久,肝腎陰虛或脾腎陽虛亦是疾病后期常見證型.通過研究證實,此病的中醫(yī)證型主要包括肝郁脾虛證、痰濕內阻證、濕熱內蘊證、痰瘀互結證等[51].故總結該病證型如下: (1)肝郁氣滯證: 治法: 疏肝理氣.多見于此病的早期;(2)肝郁脾虛證: 治法: 疏肝健脾.多見于此病的早期;(3)痰濕內阻證: 治法: 健脾益氣,化痰祛濕.多見于此病的早中期(4)濕熱內蘊證: 治法: 清熱利濕.多見于此病的中期;(5)痰瘀互阻證: 治法: 活血化瘀、祛痰散結.多見于此病的晚期;(6)肝腎陰虛證: 治法: 滋補肝腎.多見于此病的晚期.主要表現為躁易怒、口渴欲飲、脅下隱痛;(7)脾腎陽虛證: 治法: 溫腎健脾.多見于此病的晚期.

2.3 單藥及單藥提取物 中藥方劑對T2DM合并NAFLD的已經有顯著的療,但中藥單藥及單藥提取物因其使用方便,也漸漸得到了更多的關注與應用.通過小鼠試驗發(fā)現鐵皮石斛聯(lián)合二甲雙胍可顯著調節(jié)T2DM合并NAFLD小鼠的糖脂代謝,改善其肝臟功能,其作用機制可能與其調控m TORC1/SREBP、Tyk2/STAT3信號通路相關蛋白表達相關[52].黃芩苷可以有效降低糖尿病合并NAFLD的大鼠瘦素、炎癥因子和游離脂肪酸的水平[53].芍藥色素對T2DM合并NAFLD小鼠具有抗炎、抗氧化、調節(jié)血糖和胰島素的作用,進一步研究提示芍藥色素可能是通過NF-κB通路來發(fā)揮抗炎作用的,表明芍藥色素可能是治療T2DM合并NAFLD的一個潛在的藥物,作為常用的食品添加劑,芍藥色素在飲食和健康領域未來可發(fā)揮更大的作用[54].黃芪甲苷可以通過激活AMPK通路來影響脂質類蛋白的表達,從而改善脂質代謝[18].

2.4 中成藥物治療 中成藥的服用方便給現代人提供了諸多便利,但目前治療此疾病的中成藥并不多,且在嘗試階段,故需要加快開展嚴格臨床設計和確定療效指標評定的中藥治療T2DM合并NAFLD的有效成分機制研究,以便研制出有效改善NASH或晚期肝纖維化的中成藥.目前臨床常用的有水飛薊賓膠囊聯(lián)合二甲雙胍治療初診T2DM合并NAFLD,能有效改善患者肝功能,降低血脂,提高脂肪肝治療效果,且不增加不良反應發(fā)生率[55].津力達顆粒可明顯改善T2DM合并NAFLD患者糖脂代謝水平,降低IR水平,減少肝細胞內脂質堆積[56].

2.5 外治法 針刺技術作為一種安全、有效、綠色的中醫(yī)非藥物治療手段之一,其在IR相關性疾病的防治中成為重要治療手段.針刺可能通過不同靶點協(xié)同作用于機體改善代謝紊亂狀態(tài),調整促炎癥因子表達,提高肝組織抗氧化水平,改善肝細胞形態(tài)結構,減少二次打擊造成的損傷[57].研究發(fā)現電針聯(lián)合健脾祛濕方治療T2DM合并NAFLD效果顯著,能糾正患者糖脂代謝紊亂,保護胰島功能并顯著改善其血脂水平和肝臟功能,使整個機體的氣血陰陽恢復平衡[58].

3 結論

隨著現代社會的快速發(fā)展,物質生活水平的不斷提高和日漸加快的生活工作節(jié)奏,肥胖和代謝性疾病呈現了逐年增長的趨勢.如本文所述,T2DM和NAFLD的患病率也呈現快速上升趨勢,兩者不僅具有共同的危險因素,也常?；楹喜Y.T2DM合并NAFLD的出現則將明顯增加患者的不良風險,如肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等.因此,要重視T2DM合并NAFLD的篩查、診斷和治療.西醫(yī)治療方面除加強健康教育和進行有效的生活方式干預外,應選擇合理的降糖、降脂、降壓和保肝藥等以控制T2DM和NAFLD的進展,同時還應控制其他危險因素如肥胖等.而中醫(yī)中藥在中國已經有2000多年的應用歷史,在整體綜合調治、未病先防方面具有巨大的優(yōu)勢.但是目前對T2DM合并NAFLD的中醫(yī)疾病病名、病因病機、辨證分型、理法方藥等大樣本、多中心、前瞻性研究仍有欠缺,對環(huán)節(jié)和靶點的研究也缺乏.因此,未來應盡早完善中醫(yī)理法方藥體系,充分發(fā)揮中西醫(yī)結合治療本病的優(yōu)勢,盡快出具明確的中醫(yī)指南以供臨床借鑒.T2DM合并NAFLD是現代社會中較為常見的代謝疾病,應充分認識對T2DM病患進行NAFLD篩查的重要性,積極對T2DM病患進行NAFLD的監(jiān)測,這對延緩NAFLD的發(fā)展意義重大.