犬疑似發(fā)作性睡病的病例報(bào)告

林 喬,陳詩(shī)佳音,林珈好,3

(1. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,北京 海淀 100193 ; 2. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)院,北京 海淀 100193 ;3. 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)中獸醫(yī)藥創(chuàng)新中心,北京 海淀 100193)

發(fā)作性睡病是一種以睡眠-覺(jué)醒周期異常為特征的綜合征,其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,以日間發(fā)作性過(guò)度睡眠、猝倒和入睡時(shí)出現(xiàn)快速動(dòng)眼(Rapid eye movement,REM)睡眠等睡眠過(guò)度異常表現(xiàn)為主要臨床癥狀[1]。發(fā)作性睡病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,可能發(fā)生于犬、貓、馬、羊和公牛等[2-6]。目前,國(guó)內(nèi)犬發(fā)作性睡病的病例報(bào)道較為少見(jiàn),人醫(yī)領(lǐng)域也僅僅是將犬類作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行研究。本病例患犬出現(xiàn)猝倒和白天過(guò)度嗜睡的癥狀,結(jié)合其病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果,綜合診斷患犬疑為發(fā)作性睡病,經(jīng)2周治療后痊愈,現(xiàn)將其診斷與治療結(jié)果進(jìn)行報(bào)告。

1 病例基本信息

法國(guó)斗牛犬,8歲,雄性,未絕育,體重12 kg。主訴該犬走路時(shí)會(huì)突然倒地,1 d內(nèi)多次發(fā)作,持續(xù)數(shù)日,遂來(lái)本院就診。就診當(dāng)日,患犬在短時(shí)間活動(dòng)(如走路、喝水和玩耍等)過(guò)程中猝倒,倒下初期意識(shí)清醒,四肢肌肉出現(xiàn)快速細(xì)微的震顫,隨后患犬逐漸陷入昏睡狀態(tài)并伴隨REM,主人輕喚、觸摸或周?chē)霈F(xiàn)較大噪音時(shí)會(huì)突然驚醒。

2 檢查

2.1 體格檢查 患犬清醒時(shí)精神狀態(tài)良好,體格檢查未見(jiàn)明顯異常,聽(tīng)診未見(jiàn)異常心肺雜音,心率和體溫均正常。神經(jīng)學(xué)檢查結(jié)果顯示,腦神經(jīng)和脊神經(jīng)反射均正常。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 血常規(guī)檢查 血常規(guī)檢查異常結(jié)果見(jiàn)表1,異常結(jié)果可能與患犬當(dāng)日未進(jìn)食,導(dǎo)致機(jī)體處于脫水狀態(tài)有關(guān),對(duì)本病診斷不具有臨床提示意義。

表1 血常規(guī)檢查異常結(jié)果

2.2.2 生化檢查 生化檢查結(jié)果未見(jiàn)明顯異常。

2.2.3 腦脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)檢查 采樣部位為小腦延髓池,樣本量為1.1 mL,蛋白定量結(jié)果為30 mg/dL(參考范圍為<25 mg/dL),CSF顏色呈無(wú)色,透明度呈清亮,顯微鏡檢查未見(jiàn)細(xì)胞成分。

2.3 影像學(xué)檢查

2.3.1 X線檢查 結(jié)果顯示T5～T9和T12為半錐體,考慮與品種相關(guān);L2～L4椎間隙輕度狹窄,結(jié)合臨床評(píng)估此結(jié)果與本病的診斷無(wú)關(guān)。

2.3.2 核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)檢查 結(jié)果顯示,雙側(cè)大腦半球灰白質(zhì)對(duì)比清晰,腦膜未見(jiàn)異常增厚,T1W、T2W和DWI序列各腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常信號(hào)。各腦室和腦池大小形態(tài)未見(jiàn)異常,幕下小腦和腦干影像未見(jiàn)異常。未見(jiàn)增強(qiáng)影像。

3 診斷

結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)癲癇和暈厥等發(fā)作性疾病進(jìn)行排除性診斷,通過(guò)影像學(xué)檢查對(duì)顱內(nèi)疾病(如腦炎等)進(jìn)行排除,最終綜合診斷患犬疑為發(fā)作性睡病。

4 治療和轉(zhuǎn)歸

口服潑尼松龍1.5 mg/(kg·bw),1次/d,開(kāi)始用藥后次日患犬精神明顯好轉(zhuǎn),未見(jiàn)猝倒發(fā)作。2周后停藥,停藥后未見(jiàn)復(fù)發(fā)。1個(gè)月后回診,患犬該病未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

5 討論

犬發(fā)作性睡病可分為家族型和散發(fā)型。家族型病例最早可于4周齡出現(xiàn)癥狀,輕癥可在6月齡出現(xiàn)明顯癥狀,多發(fā)生于拉布拉多尋回獵犬和杜賓犬,臘腸犬偶見(jiàn),是一種與食欲素受體2(Orexin receptor 2,OX2R)突變相關(guān)的常染色體隱性遺傳病[7]。散發(fā)型可見(jiàn)于任何品種,常發(fā)生于成年犬,由食欲素神經(jīng)元缺失所致,CSF中食欲素的水平較低。食欲素是一種由下丘腦外側(cè)神經(jīng)元合成的神經(jīng)肽,因此又稱為下丘腦分泌素(Hypocretin,Hcrt),可分為食欲素-A(Orexin A,OXA)和食欲素-B(Orexin B,OXB)2種小分子肽[8]。發(fā)作性睡病的動(dòng)物模型研究已證明,食欲素對(duì)于睡眠-覺(jué)醒狀態(tài)的正常調(diào)節(jié)尤為重要[9]。此外,在病理生理學(xué)中,犬發(fā)作性睡病是神經(jīng)化學(xué)失衡的結(jié)果,其中伴隨著單胺能系統(tǒng)張力的降低(單胺能低動(dòng))和腦干膽堿能系統(tǒng)張力的升高(膽堿能超敏反應(yīng))[10]。

猝倒是犬發(fā)作性睡病最典型的特征,指不伴有意識(shí)喪失的短暫癱瘓,一般表現(xiàn)為后肢屈曲,部分或全身肌肉突然無(wú)力[11]。猝倒通常是由情緒興奮引起的,如食物或玩具等,也可自發(fā)發(fā)生,癥狀可突然發(fā)生并突然終止,有研究表明,猝倒的程度可以通過(guò)高度標(biāo)準(zhǔn)化的食物誘發(fā)猝倒測(cè)試(Food elicited cataplexy test,FECT)進(jìn)行評(píng)估[12]。本病例中患犬被主人輕喚時(shí)情緒興奮多次猝倒,走路時(shí)也會(huì)出現(xiàn)自發(fā)猝倒的情況,但由于條件受限,沒(méi)有進(jìn)行FECT來(lái)評(píng)估猝倒程度。猝倒發(fā)作持續(xù)時(shí)間為幾秒至幾十分鐘不等,發(fā)病初期患犬意識(shí)尚存,但若持續(xù)發(fā)病,患病動(dòng)物將會(huì)進(jìn)入睡眠狀態(tài)并伴隨REM以及面部和四肢的肌肉抽搐,若觸摸患犬或發(fā)出噪聲可能會(huì)終止發(fā)作。研究表明,許多發(fā)作性睡病患犬除會(huì)發(fā)生猝倒外,還可能出現(xiàn)過(guò)度嗜睡的現(xiàn)象,且能夠觀察到明顯的睡眠碎片化[13]。

本病例患犬就診當(dāng)日所出現(xiàn)的多次猝倒同時(shí)伴隨REM,面部和四肢肌肉出現(xiàn)震顫符合發(fā)作性睡病的典型特征。猝倒的發(fā)生提示著患犬需進(jìn)行全面的顱內(nèi)外排除性檢查,對(duì)于散發(fā)型的發(fā)作性睡病伴猝倒病例,應(yīng)強(qiáng)烈建議進(jìn)行腦部MRI檢查,以排除顱內(nèi)病因[14]。本病例實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示,CSF蛋白含量有輕度升高,但未見(jiàn)細(xì)胞成分,提示該患犬可能出現(xiàn)了蛋白細(xì)胞解離現(xiàn)象,由于患犬后續(xù)對(duì)潑尼松龍反應(yīng)良好,綜合考慮需進(jìn)行鑒別診斷的疾病有腦部腫瘤和血管性疾病,如腦膜多發(fā)性特發(fā)性動(dòng)脈炎(Idiopathic polyarteritis)和類固醇反應(yīng)性腦膜炎-動(dòng)脈炎(Steroid-responsive meningitis-arteries,SRMA)。本病例根據(jù)MRI檢查結(jié)果可排除腦部腫瘤性疾病,根據(jù)臨床癥狀可排除急性腦膜多發(fā)性特發(fā)性動(dòng)脈炎和SRMA,前者臨床特征主要為急性弛緩性四肢輕癱,慢性并不常發(fā),主要有單核細(xì)胞浸潤(rùn)和髓鞘再生的特點(diǎn)[15-16];后者臨床特征主要為嚴(yán)重的頸椎感覺(jué)過(guò)敏、抑郁和發(fā)熱,且一些腦炎患犬可能會(huì)出現(xiàn)CSF細(xì)胞增多癥[17],與本病例并不相符。此外,本病需與其他發(fā)作性疾病進(jìn)行鑒別診斷,其中癲癇發(fā)作時(shí)患犬通常表現(xiàn)為突然倒地、驚厥、強(qiáng)直性或陣發(fā)性痙攣、全身抽搐僵直、口吐白沫和大小便失禁等強(qiáng)烈的臨床癥狀;暈厥的主要癥狀為突然暈倒并迅速恢復(fù),神經(jīng)肌無(wú)力則表現(xiàn)反射減弱和肌肉萎縮等,以上疾病的臨床癥狀均與本病例不符,且患犬并無(wú)癲癇發(fā)作史[18-19]。故本病例基于病史、臨床癥狀、CSF和MRI檢查結(jié)果判定,不傾向于腦炎、腫瘤和癲癇等疾病。在人類醫(yī)學(xué)中,診斷發(fā)作性睡病伴猝倒的金標(biāo)準(zhǔn)為CSF中OXA濃度不高于110 pg/mL[20]。對(duì)于散發(fā)型發(fā)作性睡病患犬,定量檢測(cè)CSF中OXA濃度是最敏感和特異的診斷工具之一,散發(fā)型發(fā)作性睡病患犬的OXA濃度呈低值,而患有家族型發(fā)作性睡病患犬的OXA濃度正常(250～350 pg/mL)[21]。然而,目前獸醫(yī)臨床尚無(wú)該疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn),這也為獸醫(yī)臨床診斷提供了新的研究方向。

發(fā)作性睡病可通過(guò)對(duì)癥療法進(jìn)行治療,三環(huán)類抗抑郁藥常用于治療猝倒,如丙咪嗪、氟西汀和普羅替林等,均為非選擇性單胺攝取抑制劑,通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)中的細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素(Noradrenaline,NA)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的再攝取,增加突出間隙2種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度來(lái)發(fā)揮作用[22]。同時(shí),丙咪嗪也能夠通過(guò)阻斷血清素的再攝取,減輕猝倒癥狀[22]。過(guò)度嗜睡通常使用興奮劑治療,如哌醋甲酯和右旋安非他命[22]。司來(lái)吉蘭是選擇性B型單胺氧化酶(Monoamine oxidase-B,MAO-B)抑制劑,作用是阻斷多巴胺的代謝,抑制多巴胺的降解,從而提高CNS的多巴胺水平[23]。本病例使用潑尼松龍進(jìn)行治療,2周后患犬痊愈,此藥物低劑量可抗炎,高劑量則具有免疫抑制的作用。人醫(yī)臨床中發(fā)現(xiàn),發(fā)作性睡病患者經(jīng)潑尼松龍治療后猝倒癥狀可得到改善[24]。在一項(xiàng)回顧性病例分析中,1只獲得性發(fā)作性睡病患犬初次治療同時(shí)使用丙咪嗪和抗炎劑量的潑尼松龍,5個(gè)月后猝倒癥狀未得到明顯改善,后續(xù)治療保持丙咪嗪劑量不變,使用免疫抑制劑量的潑尼松龍治療后猝倒發(fā)作頻率下降[25]。研究表明,在患有遺傳性疾病的患犬中,小膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)了主要組織相容復(fù)合體Ⅱ類的表達(dá),并且免疫抑制治療對(duì)臨床癥狀的發(fā)作和嚴(yán)重程度均有影響,故免疫抑制療法可能在治療獲得性發(fā)作性睡病患犬中發(fā)揮作用[26]。另外,食欲素補(bǔ)充劑療法在發(fā)作性睡病犬模型中取得了不同程度的進(jìn)展,研究表明,全身給予OXA能夠顯著降低發(fā)作性睡病患犬的猝倒頻率,并改善患犬清醒持續(xù)時(shí)間和睡眠連續(xù)性,但仍需要進(jìn)一步確定OXA全身給藥的安全性和有效性[27]。目前,治療發(fā)作性睡病的獸用藥物較少,故具有較大的研究潛力。

目前,國(guó)內(nèi)犬發(fā)作性睡病病例報(bào)道較少,臨床上對(duì)此類病例的診療思路尚不清晰,但在人醫(yī)領(lǐng)域,犬發(fā)作性睡病模型已成為研究該病的病理機(jī)制和潛在治療方法的常用成熟模型。望通過(guò)對(duì)此病例和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型相關(guān)研究的總結(jié)和討論,為臨床獸醫(yī)對(duì)該病的診療提供思路。