張一帆，李程飛，盧怡陽，王永春，閆 銘

(空軍軍醫(yī)大學(xué)：1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員三大隊，2航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天醫(yī)學(xué)訓(xùn)練教研室，3西京醫(yī)院骨科，陜西 西安 710032)

太空微重力環(huán)境對航天員的心血管功能及穩(wěn)定狀態(tài)提出了新挑戰(zhàn)。失重會導(dǎo)致低血容量和體液再分配，失重條件下體液向上半身轉(zhuǎn)移的直接后果之一是飛行后心血管功能失調(diào)。雖然交感神經(jīng)興奮性降低、β-腎上腺素能受體的敏感性增高等多種因素都與飛行后心血管功能失調(diào)有關(guān)，但體液分布改變這一重要因素同樣不容忽視。微重力環(huán)境造成的體液轉(zhuǎn)移會使不同部位血管所受到的跨壁壓和剪切力發(fā)生明顯變化，上半身的血管處于持續(xù)的“高血壓”環(huán)境中，而下半身血管則是在持續(xù)的“低血壓”狀態(tài)中，而這正是微重力引起血管區(qū)域特異性重塑變化的始動因素[1]。因此，上下半身不同部位血管的結(jié)構(gòu)和功能可能會產(chǎn)生不同甚至相反的變化[2]。本文概括了參與失重下血管功能改變的最新通路，如離子通道變化、線粒體應(yīng)激等，另外，基于近幾年空間技術(shù)飛速發(fā)展的背景下，總結(jié)了國內(nèi)外空間站一些真實太空環(huán)境下人體血管結(jié)構(gòu)功能的變化。

1 失重對血管結(jié)構(gòu)和功能的影響

1.1 失重對動脈血管結(jié)構(gòu)的影響

研究表明4周尾懸吊大鼠的腦基底動脈血管壁厚度和橫截面積、血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的體積以及膠原蛋白的含量均有增加，而股動脈的中層膜厚度是降低的，推測黏著斑可能是這種變化的力學(xué)感受器[3]，另外腸系膜動脈壁厚度和橫截面積減少[4]。然而在空間站的人體研究結(jié)果與地面模擬失重大鼠稍有差異，航天員經(jīng)過6個月的太空飛行后頸動脈和股動脈的直徑?jīng)]有變化，但兩者的中層膜厚度和血管壁僵硬度增加[5]，這可能與研究對象以及太空真實失重環(huán)境及地面模擬方法的差異有關(guān)。

1.2 失重對動脈血管功能的影響

研究表明，尾懸吊模擬失重大鼠腦動脈的血管肌源性緊張度增強(qiáng)，收縮反應(yīng)性升高，而后半身的中、小動脈的肌源性緊張度減弱，收縮反應(yīng)性降低[4]，血管功能的改變與上述失重引起的血管結(jié)構(gòu)改變相對應(yīng)。20 d尾懸吊大鼠股動脈的主動或被動長度-張力關(guān)系與對照組相比無明顯變化，但收縮反應(yīng)性降低，而頸動脈除收縮反應(yīng)性降低之外，長度-張力關(guān)系也發(fā)生變化，表現(xiàn)為動脈順應(yīng)性降低，這種順應(yīng)性降低可對抗一部分收縮性降低。以上變化可能與尾懸吊模擬失重大鼠血管Rho激酶Ⅱ表達(dá)明顯減少和Rho激酶對肌球蛋白輕鏈磷酸酶和肌球蛋白輕鏈的影響有關(guān)[6]。尾懸吊模擬失重基底動脈和頸動脈內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，ECs)上的血管細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)增加，這可能與動脈血管重塑后，血管高反應(yīng)性改變有關(guān)[7]。人體模擬失重試驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過頭低位臥床試驗和干浸試驗的受試者體循環(huán)血管阻力升高，原因可能與ECs依賴的NO水平關(guān)系不大而更多與前列腺素和內(nèi)皮超極化因子表達(dá)異常有關(guān)[8]。不同器官的血液循環(huán)狀態(tài)在失重或模擬失重環(huán)境下的變化特點(diǎn)也不盡相同，如腦部血管的自主調(diào)節(jié)功能會發(fā)生改變而腎循環(huán)不受影響。另外，研究發(fā)現(xiàn)人體頸動脈的炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素2和前列腺素等在太空飛行期間增高，氧化應(yīng)激水平增高[9]。

1.3 失重對靜脈系統(tǒng)的影響

通過在禮炮7號及和平號軌道站上收集的26名航天員在軌8～438 d血液動力學(xué)數(shù)據(jù)來看，微重力環(huán)境會引起機(jī)體動脈阻力下降，與有關(guān)動脈的數(shù)據(jù)對應(yīng)，KOTOVSKAIA等[10]發(fā)現(xiàn)機(jī)體靜脈血流動力學(xué)對重力也非常敏感，表現(xiàn)為靜脈回流減慢、下肢血管阻力下降以及腿部靜脈網(wǎng)容量增加等。下體負(fù)壓的功能測試顯示，隨著飛行時間的進(jìn)一步延長，依賴重力的反應(yīng)性退化變得更加明顯。太空飛行可能會導(dǎo)致頭靜脈系統(tǒng)膨脹、靜脈壓力、內(nèi)皮損傷等引起靜脈系統(tǒng)凝血狀態(tài)增強(qiáng)[11]。FORTRAT等[12]在太空飛行中觀察到下肢靜脈順應(yīng)性顯著增加，靜脈流量減少。國際空間站長期任務(wù)研究表明，使用超聲波測量11名國際空間站機(jī)組人員在發(fā)射前、飛行中和著陸后頸內(nèi)靜脈數(shù)據(jù)，結(jié)果表明航天員出現(xiàn)頸靜脈橫截面積增加、靜脈壓增加和靜脈排空/流量減少等變化[13]。

2 失重對血管ECs結(jié)構(gòu)和功能的影響

血管內(nèi)皮是單層的ECs，構(gòu)成了動脈、靜脈和毛細(xì)血管的內(nèi)膜，與血液中的成分和細(xì)胞直接接觸，因此ECs作用廣泛，不僅僅是作為血液和組織之間的屏障，同時還具有內(nèi)分泌功能。它積極控制血管的松弛和收縮程度，通過對血管張力的控制，調(diào)節(jié)區(qū)域血流。此外，ECs可以控制血液中溶質(zhì)、液體、大分子、激素和血細(xì)胞等的外滲，保持凝血和纖維蛋白溶解之間的平衡，在免疫反應(yīng)、炎癥和血管功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[14]。ECs具有巨噬細(xì)胞所具有的許多先天免疫功能，包括細(xì)胞因子分泌、吞噬功能、抗原呈遞、病原體相關(guān)分子模式和危險相關(guān)分子模式感應(yīng)、促炎癥、免疫增強(qiáng)、抗炎癥、免疫抑制、遷移、異質(zhì)性和可塑性等[15]。ECs還通過分泌作用于平滑肌細(xì)胞的血管活性分子，如內(nèi)皮素-1、NO和血管緊張素Ⅱ來精細(xì)控制血管舒縮反應(yīng)，它還可以調(diào)控平滑肌細(xì)胞的增殖[3]。同時，ECs對重力高度敏感，在失重或模擬失重中會出現(xiàn)結(jié)果及功能的改變。

2.1 失重對血管ECs結(jié)構(gòu)的影響

失重后ECs的細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯變化，呈現(xiàn)出染色質(zhì)的凝聚和邊集、凋亡小體增多、線粒體數(shù)目減少、線粒體空泡化等改變[16-17]，這種變化可能與失重引起的細(xì)胞中PI3K/Akt通路的下調(diào)、NF-κB的表達(dá)增加和F-肌動蛋白的解聚有關(guān)[18]。細(xì)胞骨架在細(xì)胞適應(yīng)機(jī)械應(yīng)力的過程中起著重要的作用，失重可引起ECs肌動蛋白重構(gòu)、肌動蛋白含量減少，對肌動蛋白的排列也有顯著影響。在SJ-10返回式衛(wèi)星科學(xué)實驗中發(fā)現(xiàn)ECs的細(xì)胞核輪廓變得不明顯，細(xì)胞膜周圍有小泡聚集、細(xì)胞骨架重塑，具體表現(xiàn)在β肌動蛋白和α微管蛋白總量減少，以及波形蛋白總量增多，然而在ECs分泌的外泌體中發(fā)現(xiàn)肌動蛋白和微管蛋白的基因表達(dá)升高，除了細(xì)胞骨架成分的總量變化之外，也發(fā)生了骨架重排，表現(xiàn)為F-肌動蛋白分布在細(xì)胞的邊緣，波形蛋白則分布在細(xì)胞核周圍，黏附分子的分布也發(fā)生了變化[19]。

2.2 失重對血管ECs功能的影響

在空間站培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)表現(xiàn)出類似處于湍流的ECs變化，且呈現(xiàn)線粒體功能降低、衰老和凋亡前的特征[20]。我國天宮2號空間實驗室發(fā)現(xiàn)前臂動脈對乙酰膽堿的舒張反應(yīng)性減弱，反映了血管ECs分泌NO的功能受到損傷[8]。12 d的空間站實驗發(fā)現(xiàn)失重環(huán)境導(dǎo)致HUVECs的細(xì)胞骨架破壞和細(xì)胞通透性增強(qiáng)，且返回地面后細(xì)胞骨架改變未恢復(fù)，細(xì)胞增殖和代謝能力減弱[8]。頭低位臥床試驗和浸水試驗中發(fā)現(xiàn)機(jī)體循環(huán)的ECs增多，特別是具有凋亡表型的ECs增多，循環(huán)中具有血管生成特征的ECs減少。另外，血管內(nèi)皮生長因子、CD146和E選擇素等血管細(xì)胞標(biāo)志分子均有明顯變化[8]。模擬微重力效應(yīng)對不同類型ECs的遷移能力影響不同，回轉(zhuǎn)模擬失重促進(jìn)HUVECs的遷移和血管生成能力[21]，然而有研究發(fā)現(xiàn)模擬失重效應(yīng)對人皮膚微血管ECs遷移能力無明顯影響[22]，這種不同的結(jié)果可能與不同的模擬失重方式及ECs異質(zhì)性有關(guān)。徐麗群等[23]發(fā)現(xiàn)在模擬失重環(huán)境下促進(jìn)了miR-212-3p表達(dá)，而抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(silent information regulator 1，SIRT1)表達(dá)；miR-212-3p通過直接負(fù)調(diào)控SIRT1抑制ECs的增殖，提示血管ECs增殖功能的改變可能與miR-212-3p/SIRT1通路有關(guān)。

3 失重對VSMCs結(jié)構(gòu)和功能的影響

VSMCs位于動脈最厚的中膜，在不同刺激下通過收縮和舒張調(diào)節(jié)血管的血流和血壓，在血管重塑中起著至關(guān)重要的作用。在病理條件下，VSMCs失去其“收縮”表型，增殖能力增強(qiáng)，細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生增多，向“合成”表型轉(zhuǎn)變，這個過程又稱為去分化。在失重環(huán)境下，VSMCs會發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能重塑。

3.1 失重對VSMCs結(jié)構(gòu)的影響

長時間太空飛行會使頸動脈僵硬度增高，頸動脈的鈣化是重要的原因。28 d尾懸吊大鼠的頸動脈表現(xiàn)出平滑肌細(xì)胞成骨分化和動脈中層鈣化的特征，這種變化可能與OPG/RANKL/RANK以及NF-κB的改變有關(guān)[24]。除此之外，4周尾懸吊大鼠胸主動脈、腹主動脈和頸動脈VSMCs中細(xì)胞小凹結(jié)構(gòu)變少，從而影響血管緊張素受體與血管緊張素的結(jié)合，調(diào)控VSMCs的收縮反應(yīng)性[25]。

3.2 失重對VSMCs功能的影響

VSMCs的表型改變是失重對VSMCs最重要的影響之一。相比于對照組，尾懸吊大鼠腦動脈VSMCs中的α-肌動蛋白、鈣調(diào)蛋白、肌球蛋白重鏈和鈣調(diào)蛋白結(jié)合蛋白降低，而骨橋蛋白和彈性蛋白的水平增高，有研究認(rèn)為這種由收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇偷臋C(jī)制與線粒體氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的PERK-eIF2a-ATF4-CHOP通路有關(guān)[26]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)模擬失重促進(jìn)血管平滑肌的收縮反應(yīng)性。3周尾懸吊大鼠的腦動脈的收縮反應(yīng)性增高，與VSMCs線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致的鈣離子分布變化有關(guān)[27]。在細(xì)胞回轉(zhuǎn)模擬失重模型中，大鼠主動脈VSMCs的增殖和遷移能力降低，回轉(zhuǎn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和NO產(chǎn)生，并破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，大于72 h的長時程回轉(zhuǎn)會增加VSMCs的收縮性[28]。另外，研究發(fā)現(xiàn)失重大鼠尾吊模型中對VSMCs中的電壓依賴性鈣離子通道包括L型和T型鈣通道有明顯影響，在去分化的合成表型的VSMCs中L型鈣通道表達(dá)降低，而在收縮型VSMCs中L型和T型鈣通道表達(dá)增高[29]，這些鈣離子通道通過調(diào)控鈣離子和鈣調(diào)磷酸酶，進(jìn)一步影響VSMCs的增殖和表型轉(zhuǎn)換。

4 結(jié)束語

隨著載人航天事業(yè)的發(fā)展，航天員參與航天活動時具有在軌時間增多、運(yùn)動時間與運(yùn)動強(qiáng)度增加、出艙活動增多等特點(diǎn)。因此保證長期處在失重環(huán)境下的航天員的健康狀態(tài)非常重要，其中尤以維護(hù)受影響程度較大的血管系統(tǒng)和運(yùn)動系統(tǒng)最為重要。盡管近年來微重力對血管系統(tǒng)影響的研究不斷深入，但其作用機(jī)制以及對抗措施的研究仍較為薄弱。對于失重或模擬失重對血管系統(tǒng)的影響研究，在目前動脈系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，應(yīng)深入研究微重力環(huán)境對于靜脈系統(tǒng)和微循環(huán)的影響，以深入了解失重后心血管去適應(yīng)等影響的機(jī)制。此外，除ECs和VSMCs外，還應(yīng)加強(qiáng)對血管其他細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞等研究，全面了解不同部位血管及其構(gòu)成細(xì)胞的失重生理效應(yīng)及其機(jī)制，將有利于開發(fā)綜合在軌防護(hù)手段，保障航天員的健康與航天任務(wù)的順利完成。