局部進(jìn)展期直腸癌的全程新輔助治療模式

周荻，周珺珺，胡斌，陳海燕

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射診療科，上海 200127

2022年結(jié)直腸癌居全球惡性腫瘤總體發(fā)病率第3位，全球常見癌癥死亡原因第3位，確診時(shí)近1/3的患者為局部 進(jìn)展[1]。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)，新輔 助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)的多學(xué)科治療策略顯著提高了腫瘤局部控制率，改善了患者預(yù)后。其中nCRT是指以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)前同步放化療，通常采用卡培他濱或5‐氟尿嘧啶(5‐fluorouracil，5‐FU)輸注或5‐FU推注+亞葉酸鈣(leucovorin，LV)聯(lián)合長程放療的方案，也稱為標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療。這一診療方式雖可降低LARC的局部復(fù)發(fā)率，但治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)29%～39%[2]，成為治療失敗的主要原因[2‐3]，直接影響總生存率。如何有效降低LARC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)是提高療效、改善生存的關(guān)鍵。對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的LARC患者(盆腔MRI定義為cT4a/b、cN2、直腸系膜筋膜受累、壁外血管侵犯陽性或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)已成為新標(biāo)準(zhǔn)，是指在LARC圍手術(shù)期治療中，將更多或全部術(shù)后輔助化療前移至術(shù)前與放療結(jié)合再進(jìn)行TME 手術(shù)的綜合治療策略[4‐5]。本文對(duì)此作一詳細(xì)闡述，同時(shí)探討未來TNT研究發(fā)展的方向。

1 TNT模式

TNT的常用模式包括：(1)短程大分割放療后序貫鞏固化療，再進(jìn)行TME；(2)長程同步放化療后序貫鞏固化療，再進(jìn)行TME；(3)誘導(dǎo)化療后行長程同步放化療，再進(jìn)行TME。TNT模式中，新輔助化療根據(jù)其在放療前或放療后進(jìn)行的順序，分別稱為誘導(dǎo)化療和鞏固化療(后文中誘導(dǎo)化療和鞏固化療均特指在TNT治療的前提下)。目前有關(guān)TNT中化療的具體方案及療程等暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，參考既往隨機(jī)對(duì)照研究，可選化療方案包括CAPOX、FOLFOX等兩藥方案，以及FOLFIRINOX三藥方案[6‐10]。研究發(fā)現(xiàn)，TNT可有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南(European Society for Medical Oncology，ESMO)推薦應(yīng)用于LARC 的治療[11]。與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療相比，TNT化療強(qiáng)度高，且延長了放療至手術(shù)的時(shí)間。此外，TNT還具有降低腫瘤分期、增加患者治療依從性、早期有效地針對(duì)隱匿性微轉(zhuǎn)移、有助于評(píng)估化療敏感性等優(yōu)點(diǎn)。

早在2017年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)即提出改進(jìn)LARC的治療模式，近年來越來越多的國內(nèi)外研究證實(shí)TNT模式能明顯增加患者的依從性，提高腫瘤緩解率，改善生存獲益率，提供更多器官功能保留的機(jī)會(huì)。

2 TNT近期療效

術(shù)前新輔助治療多以病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)率作為近期療效評(píng)估的指標(biāo)。pCR是指手術(shù)切除樣本(包括病灶瘤床區(qū)及其相應(yīng)淋巴結(jié))均無腫瘤細(xì)胞浸潤，即腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grade，TRG) 0級(jí)。標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的pCR率為4.2%～21.3%[12]，與新輔助化療強(qiáng)度明顯相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，通過增強(qiáng)同步放化療時(shí)的化療強(qiáng)度有助于提高pCR率。如CAO/ARO/AIO‐04[13]和FOWARC[14]研究顯示，加用奧沙利鉑可使pCR率從17.0%提高至27.5%。Des Guetz 等[15]的Meta分析也支持該結(jié)論。除在5‐FU或卡培他濱的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑外，另一種常用的聯(lián)合治療藥物為伊立替康，我國CinClare研究[16]顯示，卡培他濱同期聯(lián)合伊立替康的同步放化療可獲得極高的pCR率(33.8%)，該研究的亮點(diǎn)為根據(jù)UGT1A1的基因型調(diào)整伊立替康用藥劑量，且發(fā)現(xiàn)伊立替康在新輔助治療中存在劑量效應(yīng)關(guān)系，劑量越高，pCR率越高；同時(shí)試驗(yàn)組在同步放化療的基礎(chǔ)上序貫Xeliri 方案的鞏固化療，進(jìn)一步提高了pCR 率?？傊?，TNT 通過將全身化療前移，實(shí)現(xiàn)了更高的新輔助化療強(qiáng)度。

越來越多的證據(jù)表明，與放療后12周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)相比，放療后延遲3個(gè)月或更長時(shí)間進(jìn)行手術(shù)可獲得更高的反應(yīng)率[17‐18]。Calvo 等[19]發(fā)現(xiàn)，由于誘導(dǎo)化療的參與，TNT 組接受手術(shù)的時(shí)間較標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組延遲1個(gè)月，且術(shù)后腫瘤降期情況明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組。TIMING研究顯示，術(shù)前較多的mFOLFOX6周期數(shù)以及較長的術(shù)前放化療與手術(shù)時(shí)間間隔均與pCR 率增高明顯相關(guān)[20]。斯隆‐凱特林癌癥研究所(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)的一項(xiàng)回顧性分析顯示，TNT組近50.0%的患者放療與手術(shù)間隔時(shí)間為8～12周，19.1%的患者＞12周，而標(biāo)準(zhǔn)治療組51.7%的患者＜8周，僅14.5%的患者＞12周。治療模式的差異導(dǎo)致TNT 組放療與手術(shù)的間隔時(shí)間明顯延長，同時(shí)TNT 組完全緩解率[pCR+臨床完全緩解(clinical complete response，cCR)]明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(35.7%vs.21.3%)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的術(shù)前長程放療(long‐course preoperative radiotherapy，LCRT)相比，延長術(shù)前短程放療(short‐course preoperative radiotherapy，SCRT)與手術(shù)間隔時(shí)間可誘導(dǎo)較大的腫瘤退縮，且pCR率增高(10.4%vs.2.2%)[22]。基于此，RAPIDO研究[7]比較了短程放療后序貫鞏固化療(CAPOX或FOLFOX方案)聯(lián)合TME(TNT組)與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療聯(lián)合TME(標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組)的療效，結(jié)果顯示，TNT 組pCR 率較標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組增高1 倍(28%vs.14%，P＜0.001)。中國的多中心STELLAR 研究[8]比較了LARC患者SCRT后序貫鞏固化療(4周期CAPOX方案)與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的近期療效，證實(shí)SCRT序貫鞏固化療的TNT治療模式的pCR+cCR率高于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療(22.5%vs.12.6%，P=0.036)。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Data Base，NCDB)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在LARC患者中，nCRT的pCR率約為13%，TNT則可達(dá)29.9%[23]。有Meta分析顯示，TNT治療后pCR率為17.2%～38.5%[12]。

3 TNT遠(yuǎn)期療效

標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后獲得pCR的患者局部腫瘤復(fù)發(fā)的可能性低，且較未達(dá)到pCR的患者生存預(yù)后好[24]。有研究分析標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療后患者的生存情況，結(jié)果顯示，獲得pCR患者的5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為88.8%和87.6%，明顯優(yōu)于非pCR患者[25]。德國CAO/ARO/AIO‐94研究[26]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，pCR患者和非pCR患者5年無疾病生存率分別為86%和63%。

TNT的生存獲益并非局限于達(dá)到pCR或cCR的患者。雖然TNT與nCRT在局部復(fù)發(fā)率方面無明顯差異，但目前已有多項(xiàng)研究提示TNT能夠明顯提高患者的無病生存率。2017年Markovina等[27]比較了TNT與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療的長期療效，發(fā)現(xiàn)TNT 組3 年無病生存率(85%vs.68%，P=0.032)和3 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(88%vs.70%，P=0.028)均明顯高于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組，但兩組3 年總生存率無明顯差異(96%vs.88%，P=0.670)。RAPIDO 研究[7]也證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療相比，TNT 模式的3 年疾病治療相關(guān)失敗率降低7%(30.4%vs.23.9%，P=0.019)，3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率提高近7%(26.8%vs.20%，P=0.005)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且手術(shù)并發(fā)癥未增加；同時(shí)兩組不良反應(yīng)和3年總生存率(均為89%)相似。PRODIGE 23研究[9]比較了TNT組[采用三藥誘導(dǎo)化療，即mFOLFIRINOX 方案誘導(dǎo)化療6 個(gè)周期后序貫長程同步放化療和TME，術(shù)后行3 個(gè)月輔助化療(6個(gè)周期mFOLFOX6或4個(gè)周期卡培他濱單藥化療)]與標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組[采用標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療，即長程同步放化療聯(lián)合TME，術(shù)后行6個(gè)月輔助化療(12個(gè)周期mFOLFOX6或8個(gè)周期卡培他濱單藥化療)]的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果顯示，TNT組pCR率(27.5%vs.11.7%，P＜0.001)、3年無病生存率(75.7%vs.68.5%，P=0.034)和3年無轉(zhuǎn)移生存率(78.8%vs.71.7%，P=0.017)均明顯高于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組。STELLA研究[8]顯示，TNT組總生存率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療組(86.5%vs.75.1%，P=0.036)，且兩組3年無病生存率、無轉(zhuǎn)移生存率和局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究結(jié)果表明，TNT可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，甚至轉(zhuǎn)化為生存獲益。

4 TNT對(duì)器官功能保留的影響

4.1 促進(jìn)pCR轉(zhuǎn)化為器官功能保留 直腸癌患者接受nCRT的另一目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)器官功能保留。研究顯示，對(duì)于治療后達(dá)到cCR 的患者采取密切隨訪而不是手術(shù)治療，其器官功能得以保留，同時(shí)生存未受到影響，即“觀察等待”[28]。選擇觀察等待策略的患者經(jīng)過10 年隨訪，結(jié)果顯示其總生存率為97.7%，無病生存率為84%。一項(xiàng)多中心注冊(cè)的國際研究顯示，cCR后選擇觀察等待策略患者的5年疾病特異性生存率可達(dá)94%，且僅8%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29]。最近一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，cCR后選擇觀察等待策略的患者與pCR患者在局部復(fù)發(fā)和癌癥相關(guān)病死率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[30]。

4.2 不同TNT 模式在器官功能保留方面的差異 相較標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療，TNT 治療后更多的患者達(dá)到cCR。局部療效的提高為更高比例的器官功能保留提供了有利條件。在保留直腸功能方面，OPRA研究[10]是在接受TNT的Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌患者中實(shí)現(xiàn)器官保留的探索。來自美國18家醫(yī)療中心的324例患者隨機(jī)接受誘導(dǎo)化療后CRT(INCT‐CRT 組，n=158)或CRT 后鞏固化療(CRT‐CNCT 組，n=166)，經(jīng)過TNT 治療后，INCT‐CRT組71%的患者達(dá)到或接近c(diǎn)CR，并給予觀察等待；CRT‐CNCT組中該比例為76%；中位隨訪3年，INCT‐CRT組40%的患者和CRT‐CNCT組27%的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，所有復(fù)發(fā)患者均接受TME挽救性手術(shù)治療。該研究還發(fā)現(xiàn)，90%的腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在TNT后2年內(nèi)。值得注意的是，腫瘤復(fù)發(fā)后接受TME的患者與初次再分期后接受TME的患者具有相似的生存結(jié)果，提示推遲手術(shù)至腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)是無害的。無論是采取誘導(dǎo)化療后CRT還是CRT 后鞏固化療，這兩種TNT 模式的3 年無病生存率均為76%，與既往3 年無病生存率(75%)相似。然而，INCT‐CRT 組41%的患者實(shí)現(xiàn)3年無TME生存，而CRT‐CNCT 組這一比例高達(dá)53%。由此可見，很大比例的患者符合觀察等待的條件，約50%的患者可在3年不降低生存率的情況下實(shí)現(xiàn)直腸器官功能保留。若以非手術(shù)治療(non‐operative management，NOM)和器官功能保留為目標(biāo)，CRT‐CNCT可能是首選的TNT模式。

2021年Fokas等[31]發(fā)表了直腸癌nCRT后器官保留主要測量指標(biāo)的國際共識(shí)，共識(shí)中定義了直腸癌器官保留策略的10項(xiàng)臨床終點(diǎn)指標(biāo)，并提出關(guān)于確定cCR的最佳評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的建議，該共識(shí)再次肯定了TNT在直腸癌器官功能保留中的作用，這也是未來個(gè)體化治療的趨勢之一。

5 TNT模式的探索

除將全身化療前移到新輔助治療階段，免疫治療、新型放療增敏劑或靶向藥物與放療聯(lián)合也可能進(jìn)一步拓寬TNT的范疇。

5.1 免疫治療的前移 2019年日本的VOLTAGE研究[32]在LARC患者術(shù)前長程同步放化療后序貫接受納武利尤單抗治療，結(jié)果顯示，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability‐high，MSI‐H)患者的pCR率達(dá)到60%，微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)患者的pCR率也可達(dá)到30%。由此可見，在長程放療后應(yīng)用免疫單藥的短期療效不劣于化療前移。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的小樣本單臂Ⅱ期臨床研究則在短程大分割放療的基礎(chǔ)上序貫使用CAPOX 聯(lián)合卡瑞利珠單抗，結(jié)果顯示，錯(cuò)配修復(fù)完整(mismatch repair proficient，pMMR) LARC 患者的pCR率高達(dá)46.2%[33]。短程大分割放療理論上可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，增強(qiáng)抗原特異性的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)[34‐35]，但短程放療與免疫治療相結(jié)合的治療模式是否一定優(yōu)于長程同步放化療聯(lián)合免疫治療，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。近年來多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，放療聯(lián)合免疫治療在MSS型LARC患者中的pCR率高于標(biāo)準(zhǔn)同步放化療，但在高強(qiáng)度TNT治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，療效暫時(shí)未見提高[36‐38]，仍需進(jìn)一步探究免疫耐藥機(jī)制及篩選免疫治療的獲益人群。

5.2 其他藥物 其他藥物如替莫唑胺、PEP503(NBTXR3，一種納米技術(shù)放療增敏劑)、pepsertib(一種DNA蛋白激酶抑制劑)和aflibercept(一種血管生成抑制劑)等，也參與到LARC TNT模式中[39‐40]，相關(guān)研究結(jié)果有望使LARC TNT模式更加多樣化。

6 TNT療效預(yù)測

對(duì)于LARC TNT 模式的療效預(yù)測，主要集中于影像組學(xué)特征、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)動(dòng)態(tài)監(jiān)測以及免疫微環(huán)境等方面。

影像組學(xué)的研究熱點(diǎn)是根據(jù)患者初始MRI 的腫瘤多樣性特征來預(yù)測TNT 模式的pCR 率，如T2加權(quán)像、彌散加權(quán)成像、MR‐TRG分級(jí)等，基于MRI的影像組學(xué)模型預(yù)測LARC TNT后病理緩解情況的準(zhǔn)確性尚需在更大的多機(jī)構(gòu)隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證，以建立其獨(dú)立預(yù)測效能[41‐43]。LARC 患者TNT 中ctDNA 動(dòng)態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，ctDNA的基線特征、ctDNA突變清除率和新發(fā)突變與放化療后腫瘤退縮相關(guān)[44]，此外，ctDNA聯(lián)合MRI模型理論上對(duì)放化療后pCR的預(yù)測價(jià)值更高。影像組學(xué)及ctDNA在TNT治療前后的變化可能有助于選擇新輔助治療產(chǎn)生最大反應(yīng)的患者，并避免不必要的手術(shù)治療。

隨著免疫治療的前移，免疫微環(huán)境和免疫評(píng)分將有助于預(yù)測LARC 患者新輔助免疫治療的療效[45]。VOLTAGE 研究[32]發(fā)現(xiàn)，PD‐L1表達(dá)≥1%且CD8/eTreg≥2.5的MSS 型LARC 患者的pCR 率可達(dá)到100%。一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究觀察到PD‐L1綜合陽性評(píng)分(CPS)≥1分或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)≥10的患者在短程放療序貫化療聯(lián)合免疫治療后可獲得更高pCR率的趨勢。此外，沒有FGFR1‐3缺失的患者似乎比FGFR1‐3缺失的患者更有可能從短程放療序貫化療聯(lián)合免疫治療策略中獲益(pCR率：55.6%vs.0%)[33]。

7 總結(jié)與展望

TNT是LARC一種有前景的治療策略，可獲得提高pCR的機(jī)會(huì)，理論上應(yīng)與更長的總體生存期和無病生存期相對(duì)應(yīng)，同時(shí)為更多的患者提供了器官功能保留的機(jī)會(huì)。目前為止的循證醫(yī)學(xué)研究可觀察到無病生存期的改善，而TNT對(duì)總體生存期的作用尚需更多前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估。

TNT后患者手術(shù)方式的選擇更為多樣化和個(gè)體化：低危風(fēng)險(xiǎn)者可考慮聯(lián)合局部切除手術(shù)，cCR或pCR者可選擇觀察等待策略。如何篩選出合適的患者，精準(zhǔn)地評(píng)價(jià)cCR，從影像或基因表達(dá)等方面監(jiān)測患者，以及選擇合適的隨訪時(shí)間等，仍有待探討。未來研究可集中于尋找更有效的標(biāo)志物或預(yù)測模型，采用多組學(xué)分析和多維度綜合評(píng)估以確定最有可能從TNT治療中獲益的人群，并預(yù)測TNT的療效。