王雪華,陳旺生

【關(guān)鍵字】 膠質(zhì)瘤; 乏氧; 磁共振成像; 灌注加權(quán)成像; 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤,侵襲力強(qiáng)且惡性程度高,治療后易復(fù)發(fā),預(yù)后差[1]。膠質(zhì)瘤的乏氧狀態(tài)一直以來(lái)是研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn),不僅因?yàn)榉ρ醭潭扰c惡性程度及生物學(xué)活性有關(guān),且影響著腫瘤的放化療療效,對(duì)改善腫瘤的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義[2]。傳統(tǒng)檢測(cè)乏氧方法有創(chuàng)且重復(fù)性差,影像學(xué)檢查是一種安全無(wú)創(chuàng)的手段,能夠以更客觀的證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià),在膠質(zhì)瘤治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。本文就膠質(zhì)瘤乏氧的影像學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為其臨床治療規(guī)劃提供客觀依據(jù)和指導(dǎo),改善膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。

膠質(zhì)瘤乏氧的生物學(xué)概述

缺氧是惡性腫瘤重要的特征之一,可促進(jìn)腫瘤惡性生物學(xué)行為進(jìn)展且增加放化療抵抗性。缺氧主要由于腫瘤的快速增殖所需耗氧量增加,導(dǎo)致需氧量供不應(yīng)求[3]。乏氧現(xiàn)象的出現(xiàn)與微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損及血管功能異常密不可分,以血流灌注、擴(kuò)散和貧血最為重要,包括血流不足引起的灌注異常、擴(kuò)散距離增加引起的氧含量不足、貧血性缺氧由腫瘤相關(guān)或治療性貧血引起的血液氧運(yùn)輸能力降低引起。缺氧與細(xì)胞增殖及凋亡、血管生成、代謝和腫瘤免疫反應(yīng)等生物學(xué)行為密切相關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)被認(rèn)為是低氧促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展的主要轉(zhuǎn)錄因子,主要表現(xiàn)在:①缺氧通過(guò)HIF-1α上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),VEGF促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管通透性相關(guān),此外VEGF通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞成熟,導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞失活;還通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制,從而逃脫免疫監(jiān)視[4];②促進(jìn)糖酵解以供應(yīng)于腫瘤細(xì)胞快速增長(zhǎng)所需的能量,即所謂的瓦博格效應(yīng);③近年來(lái),越來(lái)越多的研究揭示了鐵輕鏈蛋白(hypoxia induced ferritin light chain,FTL)與惡性腫瘤的關(guān)系[5],FTL是新的乏氧反應(yīng)基因,該基因在缺氧條件下呈時(shí)間依賴性增加,HIF-1α通過(guò)直接與FTL啟動(dòng)子區(qū)HRE-3結(jié)合調(diào)控FTL表達(dá)。而FTL通過(guò)調(diào)控AKT/GSK3β/β-catenin信號(hào)通路調(diào)控促進(jìn)其上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)了膠質(zhì)瘤的遷移和侵襲等生物學(xué)行為。

低氧通過(guò)減弱放射線對(duì)DNA的損傷作用,抑制HIF的降解,促進(jìn)其他細(xì)胞基因的產(chǎn)生,使其對(duì)放化療的敏感性大幅度下降,導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生,讓其適應(yīng)在低氧情況下的侵襲特性,更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移,最終降低治療效果。其耐藥機(jī)制包括腫瘤異質(zhì)性、免疫逃逸、基因超突變、腫瘤激活選擇性拼接等[6]。低氧環(huán)境下細(xì)胞分裂有效上調(diào),為腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散提供了途徑,缺氧是一個(gè)有效扭曲進(jìn)化速度的坩堝,加劇腫瘤的異質(zhì)性[7]。

總之,乏氧被認(rèn)為是腫瘤惡性進(jìn)展和治療耐藥的主要因素之一,了解相關(guān)的代謝機(jī)制以及進(jìn)展過(guò)程在臨床治療評(píng)估中發(fā)揮著重要作用。隨著越來(lái)越多的乏氧基因及機(jī)制被發(fā)現(xiàn),以此為靶點(diǎn)的治療勢(shì)必成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

膠質(zhì)瘤乏氧成像的方法

早期測(cè)量組織氧濃度的方法包括:①缺氧內(nèi)在標(biāo)記物(如HIF-1、碳酸酐酶(carbonic anhydrase IX,CA-IX)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter, Glut)、VEGF等免疫組化染色方法,目前以檢測(cè)HIF-1最為常用;②Eppendorf極譜氧微電極測(cè)量技術(shù)(POEs)通過(guò)直接侵入測(cè)量來(lái)確定PO2在腫瘤中的分布情況[8],但該技術(shù)由于侵襲性及重復(fù)性差,現(xiàn)很少應(yīng)用于臨床。另有學(xué)者通過(guò)體外使用生物還原性缺氧標(biāo)記物(如吡莫尼唑)的技術(shù)[9],在細(xì)胞內(nèi)需要以某種方式對(duì)感興趣的組織進(jìn)行采樣,用吡莫尼唑進(jìn)行標(biāo)記,低氧環(huán)境下硝基咪唑分子被硝基還原酶降解,與細(xì)胞大分子結(jié)合后并被困在細(xì)胞內(nèi),最后通過(guò)吡莫尼唑抗體行免疫組化測(cè)量該分子得出氧濃度。作為術(shù)前評(píng)估,這些方法不僅有創(chuàng)還可能改變腫瘤內(nèi)環(huán)境,降低療效,在臨床上應(yīng)用受限。因此,發(fā)展無(wú)創(chuàng)且能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估腫瘤乏氧狀態(tài)的方法是必然趨勢(shì)。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷發(fā)展,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的各種腫瘤的體外和體內(nèi)缺氧成像取得了重大進(jìn)展,不僅可以提高腫瘤治療的監(jiān)測(cè)效能,還可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤乏氧狀態(tài),具有無(wú)創(chuàng)且安全方便等特點(diǎn)。

1.氧攝取分?jǐn)?shù)成像

氧攝取分?jǐn)?shù)(oxygen extraction fraction,OEF)指當(dāng)血流流經(jīng)腦組織時(shí)從中攝取氧百分比,反映了腦組織對(duì)氧的利用率,是腦缺氧的重要參數(shù)之一,廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前,OEF的獲取方法有PET及MRI,隨著MRI技術(shù)的進(jìn)展,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種基于MRI的方法來(lái)測(cè)量人腦中的OEF,包括基于血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)的方法、基于T2的方法和基于相位的方法[10]。

第一類(lèi)方法是通過(guò)大靜脈內(nèi)T2弛豫時(shí)間將其轉(zhuǎn)換為靜脈血氧飽和度(Yv),然后計(jì)算出OEF,在此基礎(chǔ)上,有學(xué)者通過(guò)應(yīng)用T2弛豫自旋標(biāo)記成像(T2-relaxa-tion-under-spin-tagging ,TRUST)技術(shù),標(biāo)記來(lái)回的靜脈和靜態(tài)組織的信號(hào),通過(guò)簡(jiǎn)單的對(duì)照標(biāo)記相減獲取只含有靜脈血流信號(hào);然而與其他基于T2的方法相似,該技術(shù)由于空間分辨率差,只能測(cè)量大靜脈血管的血氧飽和度來(lái)估計(jì)總體OEF值而難以實(shí)現(xiàn)定量乏氧區(qū)域。第二類(lèi)方法是利用相位圖像來(lái)檢測(cè)靜脈血和周?chē)M織之間的磁敏感差異,其可以擴(kuò)展到小靜脈從而得到OEF的區(qū)域值。近年來(lái),新興的定量磁敏感圖(quantitative susceptibility map-ping ,QSM)的出現(xiàn),使得體素水平上獲得磁化率絕對(duì)值成為可能。Fan等[11]通過(guò)QSM技術(shù)測(cè)量腦卒中患者的OEF,同時(shí)評(píng)估OEF與灌注狀態(tài)的相關(guān)性,結(jié)果表明隨時(shí)間變化,QSM可以量化患者的OEF。

BOLD-MRI原理:當(dāng)順磁性的血紅素鐵與氧結(jié)合時(shí)電子構(gòu)型發(fā)生改變,血紅素復(fù)合物的總自旋磁矩變?yōu)榱?當(dāng)血紅素鐵釋放氧氣時(shí),它會(huì)恢復(fù)到順磁性狀態(tài)。因此,血紅素鐵的磁性狀態(tài)可用作血氧水平的生物標(biāo)志物,基于脫氧紅細(xì)胞中血紅素復(fù)合物的這些變化,組織中的血管網(wǎng)會(huì)改變磁場(chǎng)信號(hào),改變程度取決于血氧水平,這種現(xiàn)象構(gòu)成了BOLD對(duì)比度的基礎(chǔ)[12]。通過(guò)BOLD技術(shù)量化后得出OEF,OEF一旦量化,再結(jié)合腦血流量(cerebral blood flow,CBF),根據(jù)菲克原理計(jì)算出腦氧代謝率( cerebral metabolic rate of oxygen,CMRO2) 。Christen等[13]建立大鼠膠質(zhì)肉瘤模型后行BOLD磁共振成像,結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅靠參數(shù)T2*確定氧合狀態(tài)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,需要額外測(cè)量值,如宏觀場(chǎng)不均勻性和血容量分?jǐn)?shù),該測(cè)量值對(duì)BOLD磁共振成像準(zhǔn)確評(píng)估組織氧合不可或缺。由于其微創(chuàng)性目前僅限用于動(dòng)物,未來(lái)能否應(yīng)用到其他腫瘤模型中研究缺氧,還有待論證。Tth等[14]對(duì)45例膠質(zhì)瘤患者基于BOLD-MRI方法計(jì)算膠質(zhì)瘤患者的相對(duì)氧攝取分?jǐn)?shù)(relative oxygen extraction fraction,rOEF),rOEF由橫向弛豫率(T2WI、T2*WI)和腦血容量(cerebral blood volume,CBV)計(jì)算得出,而后rOEF 圖通過(guò)視覺(jué)和感興趣體積分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與免疫組織化學(xué)的結(jié)果一致,但在分析rOEF圖時(shí)必須考慮鐵沉積、出血和磁化率偽影等混雜因素,這需要在未來(lái)研究中加以解決。Hirsch等[15]認(rèn)為rOEF 測(cè)量基于T2、T2*及CBV的獨(dú)立量化,當(dāng)受到其他因素影響時(shí)(如鐵沉積)會(huì)縮短T2*,且CBV靜脈分?jǐn)?shù)的絕對(duì)量化很難實(shí)現(xiàn),不可能真正定量測(cè)量rOEF,有必要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。最近一項(xiàng)新的臨床前試驗(yàn)使用膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型進(jìn)行BOLD-MRI,然后分析模型中的缺氧區(qū)域,并與免疫組化結(jié)果相比較,結(jié)果支持BOLD-MRI與原位小鼠模型中哌莫硝唑測(cè)量缺氧相關(guān)的假設(shè)[16]。Cho等[17]提出基于時(shí)間演變聚類(lèi)分析(cluster analysis of time,CAT)提高定量磁化率圖譜和定量血氧水平依賴成像(QSM+qBOLD或QQ)的聯(lián)合模型,采集5例缺血性腦卒中患者圖像,按照有無(wú)CAT的情況重建基于QQ的OEF和CMRO2,結(jié)果表明,CAT顯著降低了基于QSM+qBOLD的OEF的噪聲誤差,CAT顯著提高了基于QSM+qBOLD的OEF和CMRO2映射圖譜的準(zhǔn)確性。吳迪等[18]利用腦氧代謝成像新技術(shù)“CAT-QQ”探討健康人群衰老進(jìn)程中的腦氧代謝變化規(guī)律,結(jié)果證實(shí)CAT-QQ技術(shù)可以評(píng)估腦氧代謝參數(shù),聯(lián)合3D-pCASL技術(shù)能夠?qū)】等巳红o息狀態(tài)下的腦氧代謝及腦血流灌注進(jìn)行精準(zhǔn)測(cè)量。Zhang等[19]通過(guò)研究32例先兆子癇女性,利用QSM+qBOLD技術(shù)量化OEF,結(jié)果表明該技術(shù)生成的全腦和區(qū)域OEF值與金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量一致。

目前,OEF成像在測(cè)量血氧飽和度方面有廣闊的應(yīng)用前景,是最新的成像技術(shù),單一的序列存在自身劣勢(shì),而不同序列相互結(jié)合效果更佳,目前該技術(shù)被廣大學(xué)者應(yīng)用于評(píng)估腦血管等疾病的乏氧,未來(lái)該技術(shù)是否能更好地應(yīng)用于腫瘤乏氧有待更多臨床研究證實(shí)。

2.灌注加權(quán)成像

灌注加權(quán)成像(perfusion weight imaging,PWI)將一定時(shí)間內(nèi)毛細(xì)血管床的血流量進(jìn)行可視化,能夠非侵入性了解腫瘤內(nèi)部的血流動(dòng)力學(xué)特性,由于腫瘤生長(zhǎng)迅速誘導(dǎo)腫瘤血管快速增殖,新生血管仍不能提供足夠的氧稱(chēng)為慢性乏氧,而腫瘤的營(yíng)養(yǎng)血管突然灌注異常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞廣泛乏氧稱(chēng)為急性乏氧,通過(guò)了解微循環(huán)對(duì)評(píng)估氧含量具有重要意義,PWI包括CT和MRI的灌注成像,后者常用于腦氧代謝的測(cè)量和評(píng)估。MRI灌注加權(quán)成像的方法包括動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labelling,ASL)、基于T2動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)磁共振(dynamic susceptibilitycontrast MRI,DSC-MRI)與基于T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)[20]。灌注成像通過(guò)多參數(shù)評(píng)估乏氧,為其臨床治療規(guī)劃提供客觀依據(jù)及指導(dǎo)。

DCE-MRI能夠提供腫瘤感興趣區(qū)的重要生理和代謝信息,使用藥代動(dòng)力學(xué)模型提供功能參數(shù),通過(guò)注射對(duì)比劑后,計(jì)算與定量模型相結(jié)合得出參數(shù)值來(lái)評(píng)估病變組織血供與細(xì)胞間隙之間對(duì)比劑交換,相關(guān)參數(shù)包括Ktrans、Ve、Vp和 Kep(Ktrans:反映血液灌注和血管通透性;Ve:細(xì)胞外血管外空間容積分?jǐn)?shù);Vp:血漿體積分?jǐn)?shù);Kep:對(duì)比劑回流率),參數(shù)之間的關(guān)系為:Kep=Ktrans/Ve,最后通過(guò)參數(shù)值評(píng)估組織血管通透性及乏氧狀態(tài)。HIF-1是重要的乏氧誘導(dǎo)基因,由HIF-1a及HIF-1b兩部分亞基組成,氧分壓正常時(shí),脯氨酰羥化酶將HIF-1a亞基羥基化;缺氧情況下,HIF-1a在細(xì)胞核中累積并與HIF-b形成功能性HIF,導(dǎo)致羥基化被阻止。HIF-1a在大多缺氧微環(huán)境中已得到驗(yàn)證,多項(xiàng)研究通過(guò)HIF-1a的免疫組化作為病理金標(biāo)準(zhǔn),以驗(yàn)證DCE-MRI評(píng)估腫瘤缺氧的可行性和準(zhǔn)確性。潘紅利等[21,22]采用DCE-MRI技術(shù)研究SD大鼠原位C6膠質(zhì)瘤模型中灌注參數(shù)與腫瘤乏氧狀態(tài)之間的相關(guān)性,結(jié)果顯示第3、4周的膠質(zhì)瘤模型瘤內(nèi)HIF-1α與Ktrans、Ve值之間存在負(fù)相關(guān),而與第2周的Ktrans、Ve值之間無(wú)明顯相關(guān)性,這可能是由于第2周的膠質(zhì)瘤模型體積相對(duì)較小,且此時(shí)瘤內(nèi)氧供應(yīng)與氧消耗仍處于平衡狀態(tài),未形成明顯乏氧區(qū)所致;研究證實(shí),不同生長(zhǎng)時(shí)期瘤內(nèi)的乏氧狀態(tài)與DCE-MRI定量參數(shù)表達(dá)之間具有一定相關(guān)性。Hou等[23]通過(guò)建立SD大鼠原位C6膠質(zhì)瘤模型,于14、21和28天后分別進(jìn)行DCE-MRI掃描,分析Ktrans、Ve、Kep、Vp等定量參數(shù)與HIF-1a、增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、CD34免疫組化評(píng)分之間的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)的參數(shù)不同,即乏氧程度不同;由此可見(jiàn),DCE-MRI定量參數(shù)能夠評(píng)估大鼠原位膠質(zhì)瘤模型的乏氧狀態(tài)。在此之前Jensen等[24]提出DCE-MRI可以評(píng)估膠質(zhì)瘤術(shù)前缺氧和增殖增加的腫瘤區(qū)域,但由于樣本量少,其應(yīng)用受限。另有研究對(duì)34例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行DCE-MRI、T1WI、T2WI掃描,結(jié)構(gòu)圖像上顯示出活檢目標(biāo)和感興趣區(qū)域,經(jīng)過(guò)處理圖像后得出每個(gè)感興趣區(qū)域的Ktrans、Ve、Vp和Kep等定量灌注參數(shù),在點(diǎn)對(duì)點(diǎn)基礎(chǔ)上,對(duì)該部位進(jìn)行無(wú)框架立體定向活檢,每個(gè)樣本被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的測(cè)量,分析DCE-MRI測(cè)量參數(shù)與活檢樣本HIF-1α之間的相關(guān)性,最后發(fā)現(xiàn)兩個(gè)成像參數(shù)Ktrans、Ve與HIF-1α的表達(dá)相關(guān),結(jié)果表明DCE-MRI參數(shù)是定量評(píng)估膠質(zhì)瘤中HIF-1α的有效工具,相關(guān)參數(shù)可作為HIF-1α表達(dá)的替代指標(biāo)[25]。

DCE-MRI通過(guò)分析測(cè)量參數(shù)與免疫組化中HIF-1α表達(dá)的相關(guān)性,從而評(píng)估腫瘤的乏氧狀態(tài),由于個(gè)體差異,仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本量研究進(jìn)行驗(yàn)證。

ASL通過(guò)標(biāo)記動(dòng)脈內(nèi)H進(jìn)行成像,通過(guò)對(duì)流入的血液進(jìn)行空間選擇性標(biāo)記來(lái)反轉(zhuǎn)其縱向磁化,是一種用于定量測(cè)量CBF的非侵入性MRI技術(shù)。由于血流量增加和大量氧合血紅蛋白的存在,ASL可以通過(guò)靜脈信號(hào)顯示動(dòng)靜脈分流,有望成為未來(lái)臨床檢測(cè)動(dòng)靜脈分流的工具[17]。

DSC-MRI主要依賴于靜脈注射順磁性對(duì)比劑時(shí),快速測(cè)量瞬時(shí)MR信號(hào)在通過(guò)大腦期間的變化,與其他灌注成像方法相比具有非常好的對(duì)比度和噪聲比,提供絕對(duì)量化的CBF數(shù)值。腦血流灌注與腦功能密切相關(guān),是大腦生理相關(guān)的最重要參數(shù)之一[26]。

Nabavizadeh等[27]通過(guò)分析16例膠質(zhì)瘤以評(píng)估不同MR灌注技術(shù)在檢測(cè)和量化膠質(zhì)瘤患者動(dòng)靜脈分流和腫瘤缺氧方面的價(jià)值,動(dòng)靜脈分流導(dǎo)致向腫瘤輸送氧氣水平不同,造成腫瘤缺氧。DSC-MRI可以測(cè)量GBM中的組織灌注和受損的微血管系統(tǒng),因此能夠反映腫瘤微環(huán)境。ASL灌注可檢測(cè)和量化大腦動(dòng)靜脈分流,DSC用于分析患者的血流灌注,以確定組織特征,結(jié)果顯示33%患者存在血管分流,且平均缺氧高于無(wú)分流組;有與無(wú)分流組腫瘤具有不同的DSC灌注曲線特征,DSC灌注曲線的斜率、角度與腫瘤缺氧、Ki-67增殖指數(shù)密切相關(guān),研究結(jié)果表明ASL和DSC灌注曲線分析相結(jié)合可評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動(dòng)靜脈分流和腫瘤缺氧;該研究作為前瞻性研究,樣本量小且單一,說(shuō)服力明顯不足。目前ASL與DSC-MRI主要應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)前分級(jí)、進(jìn)展及預(yù)后方面,關(guān)于該序列應(yīng)用于評(píng)估膠質(zhì)瘤乏氧方面的研究較少,未來(lái)有待更多學(xué)者進(jìn)行更深層次的研究,尋找最佳的序列組合,高效監(jiān)測(cè)膠質(zhì)瘤乏氧。

3.正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography,PET)是定量測(cè)量CMRO2的金標(biāo)準(zhǔn),早期通過(guò)吸入15O放射性示蹤劑以及靜脈注射含有15O的H2O量化CBV、CBF、OEF,進(jìn)一步計(jì)算得出CMRO2。有學(xué)者通過(guò)對(duì)10例創(chuàng)傷性腦損傷患者及10例健康對(duì)照組行15O-PET及18F-FMISO成像[28],顯像后測(cè)量腦血流量、腦血容量、腦氧代謝、氧提取分?jǐn)?shù)和腦組織血氧飽和度,并比較其空間分布和生理特性,最后得出創(chuàng)傷性腦損傷后缺氧區(qū)氧擴(kuò)散梯度增加,且損傷后的組織缺氧并不局限于結(jié)構(gòu)異常的區(qū)域,也可在常規(guī)大血管缺血的情況下發(fā)生。但15O-PET方法可重復(fù)性差,耗時(shí)久,且高劑量電離輻射限制了其臨床應(yīng)用[27]。隨著PET的快速發(fā)展,新興PET技術(shù)可顯示放射性核素標(biāo)記的乏氧顯像劑(如18F、125I、64Cu)在體內(nèi)的分布, 能夠在臨床前和臨床環(huán)境中通過(guò)靜脈注射少量放射性藥物來(lái)識(shí)別局部體內(nèi)低氧血癥, 對(duì)氧區(qū)域成像,且能夠進(jìn)行定量分析,目前是臨床上評(píng)估乏氧應(yīng)用最廣泛的成像方法[29,30]。放射性核素在乏氧區(qū)域攝取的機(jī)制如下[31]:在氧分壓正常的細(xì)胞中,黃嘌呤氧化酶將其硝基基團(tuán)氧化成自由陰離子,隨后陰離子被氧化排出細(xì)胞外;相反,在乏氧情況下,自由陰離子被還原并與細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)不可逆結(jié)合聚集在乏氧細(xì)胞內(nèi)從而顯像。乏氧顯像劑分為硝基咪唑類(lèi)和非硝基咪唑類(lèi),包括18F-FMISO、8F-FAZA、18F-FDG、64Cu-ATSM、18F-FETNIM等。目前,18F-FMISO是臨床上應(yīng)用最廣泛的乏氧顯像示蹤劑[32]。Bekaert等[33]探討了PET乏氧示蹤劑18F-FMISO攝取與其缺氧和血管生成標(biāo)志物之間的關(guān)系,對(duì)33例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行18F-FMISO PET和MRI,根據(jù)有無(wú)攝取18F-FMISO乏氧示蹤劑將患者分為兩組,計(jì)算18F-FMISO乏氧示蹤劑最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值 (maximum standardized uptake values,SUVmax)作為缺氧指標(biāo),手術(shù)后對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行CA-IX、VEGF和HIF-1α免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)缺氧程度與CAIX、VEGF和HIF-1α的表達(dá)有相關(guān)性,結(jié)果證實(shí)18F-FMISO可以用于監(jiān)測(cè)膠質(zhì)瘤的乏氧情況。Abdo等[34]對(duì)9例受試者行18F-FMISO PET,通過(guò)光譜分析確定不同程度灌注缺氧,腫瘤-血液比率(tumour-to-blood ratio,TBR)和腫瘤-正常組織比率(tumor-to-normal tissue ratio,TNR)用來(lái)量化腫瘤缺氧,結(jié)果顯示光譜分析可以分離每個(gè)像素的成分并潛在地識(shí)別缺氧。18F-FMISO由于自身的親脂性,導(dǎo)致其在血液中清除率低,藥代動(dòng)力學(xué)差,加劇其異質(zhì)性改變,這些缺點(diǎn)限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用,另有研究表明18F-FMISO PET的低氧顯像應(yīng)在注射后4 h后進(jìn)行,以獲得更清晰及準(zhǔn)確的圖像[35]。

與之相反,18F-FAZA具有高度親水性,清除率高且成像時(shí)間快。Mapelli等[36]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床前瞻性研究,對(duì)20例高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者行PET,計(jì)算乏氧參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)、平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmean)和對(duì)應(yīng)于攝取18F-FAZA的腫瘤體積(18F-FAZA tumour volume,FTV)SUVmax 40%、50%和60%,根據(jù)TBR的不同閾值(1.2、1.3和1.4)估計(jì)缺氧量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)乏氧參數(shù)與免疫組織化學(xué)標(biāo)志物CA-I、HIF及Ki-67表達(dá)存在相關(guān)性,證實(shí)了18F-FAZA的攝取值可以提示腫瘤的乏氧情況。最近一項(xiàng)研究對(duì)17例HGG患者術(shù)前行PWI、dMRI和18F-FAZA PET檢查以分別評(píng)估腫瘤血管化、細(xì)胞結(jié)構(gòu)和缺氧情況,結(jié)果再次證實(shí)了18F-FAZA PET可用于評(píng)估和量化乏氧微環(huán)境的異質(zhì)性[37]。在此基礎(chǔ)上,18F-DiFA、18F-HX4親水性及清除率更佳,未來(lái)能否應(yīng)用于臨床,值得期待。

乏氧示蹤劑的應(yīng)用越來(lái)越廣闊,不僅用于膠質(zhì)瘤乏氧評(píng)估,還可用于膠質(zhì)瘤分級(jí)及分期、指導(dǎo)治療和評(píng)估膠質(zhì)瘤預(yù)后等。Hu等[38]對(duì)25例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)前行18F-FETNIM PET/CT檢查,結(jié)果顯示SUVmax與膠質(zhì)瘤分級(jí)呈正相關(guān),且SUVmax高的患者3年總生存率明顯低于SUVmax低的患者,提示SUVmax可對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行分級(jí)并預(yù)測(cè)預(yù)后。越來(lái)越多的乏氧示蹤劑正在逐步應(yīng)用于臨床試驗(yàn),如18F-FDG、64Cu-ATSM、18F-FETNIM。Gangemi等[39]在一項(xiàng)病例研究中發(fā)現(xiàn),64Cu-ATSM PET/CT結(jié)果與缺氧標(biāo)志物HIF-1α的表達(dá)之間存在高度相關(guān)性,提示64Cu-ATSM可用于檢測(cè)膠質(zhì)瘤乏氧。18F-FDG使葡萄糖代謝可視化,缺氧參數(shù)結(jié)合有氧和無(wú)氧糖酵解信息,從而更好地了解腫瘤生物學(xué)活性,更有針對(duì)性地指導(dǎo)治療;但該示蹤劑適合慢性缺氧的生物學(xué)反應(yīng),對(duì)于急性缺氧沒(méi)有足夠的時(shí)間顯示葡萄糖代謝[40]。

總之,PET是目前最常用來(lái)評(píng)估腫瘤乏氧的成像方式,相對(duì)于MRI提供的血流信息,PET可以提供有氧的具體信息評(píng)估腫瘤缺氧、血管生成、增殖、侵襲,還可評(píng)估膠質(zhì)瘤等級(jí)及預(yù)后。然而目前哪種示蹤劑最適用于乏氧評(píng)估還無(wú)定論,尋找最佳乏氧示蹤劑應(yīng)用于臨床是亟待解決的問(wèn)題。

總結(jié)與展望

乏氧是膠質(zhì)瘤惡性特征之一,缺氧引起腫瘤生物學(xué)行為的改變導(dǎo)致侵襲性增加,誘導(dǎo)對(duì)放射治療的抵抗,導(dǎo)致預(yù)后不良,有必要尋找可靠且無(wú)創(chuàng)的影像技術(shù)來(lái)評(píng)估腫瘤缺氧。相比于以往的乏氧檢測(cè)技術(shù),影像技術(shù)表現(xiàn)出較多優(yōu)點(diǎn),PET是目前最常用來(lái)評(píng)估腫瘤乏氧的成像方式,但由于空間分辨率低和電離輻射的原因限制了其臨床應(yīng)用,MRI具有無(wú)電離輻射且可無(wú)創(chuàng)量化血氧水平等優(yōu)勢(shì)。隨著MRI、PET硬件和軟件的快速發(fā)展,示蹤劑的更新?lián)Q代也在逐漸引起人們的關(guān)注,相信未來(lái)能提供更精準(zhǔn)的乏氧信息,用于指導(dǎo)臨床治療、判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后。