文｜任晚霞（山東省壽光市稻田鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)工作站）

禽流感是由禽流感病毒引起的一種人畜共患傳染病，表現(xiàn)出發(fā)病突然、發(fā)病率和死亡率高的特點，對家禽養(yǎng)殖和人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在過去幾十年中，各種類型的禽流感病毒已經(jīng)跨越物種障礙，感染了人類，表現(xiàn)出從輕微疾病到嚴(yán)重疾病甚至死亡的不同臨床表現(xiàn)。水鳥被認(rèn)為是禽流感病毒的天然宿主，感染后通常呈亞臨床狀態(tài)，但某些高致病性禽流感病毒株可能導(dǎo)致家禽死亡，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟損失。筆者對禽流感病毒的病原學(xué)、流行病學(xué)以及防控措施進行綜述，旨在為臨床上禽流感的診斷和防治提供參考。

一、病原學(xué)

甲型流感病毒是對人類和動物健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的重要病原體，其中禽流感病毒對動物和人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。禽流感病毒（AIV）是從禽類宿主分離并適應(yīng)的A型流感病毒。A型流感病毒是一種負(fù)義單鏈RNA病毒，屬于正粘病毒科，具有包膜，形態(tài)多形，病毒粒子大小范圍為80～120納米。甲型流感病毒的基因組由八個基因片段組成，分別是堿性聚合酶2（PB2）、堿性聚合酶1（PB1）、酸性聚合酶（PA）、血凝素（HA）、核蛋白（NP）、神經(jīng)氨酸酶（NA）、基質(zhì)（M）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS），每個片段編碼一至三種蛋白質(zhì)。血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）是兩種主要的表面糖蛋白，對病毒進入和釋放至關(guān)重要，且是中和抗體的主要靶標(biāo)。HA和NA基因中的突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)變化，使病毒逃避宿主體液免疫反應(yīng)。根據(jù)HA和NA蛋白的抗原性，流感病毒分為不同的亞型。水鳥包括鴨、鵝和海鷗，被認(rèn)為是禽流感病毒（AIV）通常引起高復(fù)制率的無癥狀感染的天然宿主。自1918年以來，H1N1、H2N2和H3N2病毒已導(dǎo)致四次流感大流行，其中H1N1和H3N2病毒繼續(xù)在全球感染人類。其他在動物中流行的亞型病毒也曾多次傳播給人類。攜帶H5亞型和H7亞型血凝素（HA）基因的病毒已在全球?qū)е?634例人間病例，包括1000多例死亡。這些病毒在野生鳥類和家禽中引起許多疾病暴發(fā)，至少造成2005.5億只家禽死亡。歐洲和北美許多國家采用撲殺控制高致病性禽流感，而包括中國在內(nèi)的一些國家則采取了“撲殺加疫苗接種”的策略。

二、流行病學(xué)

AIV根據(jù)其對雞群的致病力分為低致病性禽流感（LPAI）和高致病性禽流感（HPAI）。家禽感染低致病性（LP）或高致病性（HP）禽流感病毒（AIV）可造成重大的經(jīng)濟損失。由于疾病導(dǎo)致雞蛋或肉類產(chǎn)量下降、死亡率、疫苗接種成本和貿(mào)易受限，生產(chǎn)力可能會直接或間接降低。在亞洲，野生水禽（主要是野鴨）的低致病性禽流感溢出導(dǎo)致H4、H5、H6、H7和H9病毒與家禽（主要是養(yǎng)殖鴨和雞）中的各種NA亞型相結(jié)合。雖然鴨子感染AIV后癥狀通常是輕微的，但甲型流感病毒亞型H5和H7可以通過獲得允許病毒感染成為全身性的HA基因突變，在陸生家禽（雞和火雞）中演變?yōu)楦咧虏⌒郧萘鞲胁±硇?。HA切割位點存在多種堿性氨基酸是家禽病毒毒力的關(guān)鍵決定因素，可用于對高致病性禽流感和低致病性禽流感病毒進行分類。高致病性禽流感給養(yǎng)殖業(yè)造成了重大的經(jīng)濟損失，此外，為了遏制病毒暴發(fā)而實行貿(mào)易限制。此后，世界各地報告了大量由高致病性禽流感H5和H7亞型病毒引起的禽流感疫情，給家禽業(yè)帶來了巨大挑戰(zhàn)。

AIV偶爾會引起人類感染，臨床表現(xiàn)從輕微疾病到嚴(yán)重疾病甚至死亡。雖然沒有發(fā)生持續(xù)的人與人之間的傳播，但人類感染與AIV的關(guān)系仍然引起極大的關(guān)注，至少有兩個原因：首先，H5和H7亞型的病毒可引起具有高病死率（40%～60%）的嚴(yán)重人類疾病，其次，最近的研究表明，高致病性禽流感H5病毒幾個氨基酸發(fā)生突變就可能通過空氣傳播引起雪貂發(fā)病，突出了由AIV引起的潛在大流行風(fēng)險。1997年，香港首次出現(xiàn)高致病性禽流感病毒導(dǎo)致人類死亡的記錄，當(dāng)時有18人感染H5N1病毒，其中6人死亡。該病毒源自1996年從中國鵝身上獲得的分離株A/goose/Guangdong/1/1996（Gs/GD/96），通常稱為“廣東鵝”病毒系。此后，Gs/GD/96的后代病毒在70多個國家被發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)常在家禽群體中流行，導(dǎo)致861例人類感染，病死率高達53%。此外，這種病毒在2016年或2016年之前已從低致病性禽流感病毒進化為高致病性禽流感病毒。

三、臨床表現(xiàn)

AIV通常不會在其天然宿主中引起臨床癥狀，但感染高致病性禽流感的家禽（如雞）通常表現(xiàn)為嚴(yán)重綜合征和高死亡率。病雞常見的癥狀為精神沉郁、體溫急劇上升、食欲減退或消失、母雞就巢性增強、產(chǎn)蛋量減少。并伴有輕度至重度的呼吸道癥狀，病禽呈現(xiàn)咳嗽、噴嚏，氣管有啰音和大量流淚。感染H5N1或H7N9病毒的患者通常出現(xiàn)流感樣疾病癥狀，包括發(fā)熱、干咳、身體疼痛和惡心。相當(dāng)比例的H5N1和H7N9感染患者會出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，包括下呼吸道炎癥（例如細(xì)支氣管炎和肺炎）、呼吸窘迫和多器官功能障礙。在H5N1和H7N9感染的患者中檢測到高水平的血漿促炎細(xì)胞因子和趨化因子，這可能有助于增加人類的致病性。潛伏期估計為3～5天，最長可達9天，從發(fā)病到死亡的平均時間通常為8～12天。感染A/H7N9的患者在感染時更可能已有疾病，導(dǎo)致嚴(yán)重程度增加。此外，結(jié)膜炎被確定為人類感染H7N7、H7N3、H7N2和H10N7病毒的一個突出表現(xiàn)，但在感染H5N1或H7N9病毒的患者中很少見。絕大多數(shù)報告的H5或H7以外的亞型感染相對輕微，通常導(dǎo)致上呼吸道癥狀和結(jié)膜炎。

四、危險因素

人類感染低致病性禽流感或高致病性禽流感病毒的一個主要危險因素是暴露于農(nóng)場或活禽市場的家禽，這在整個亞洲都很常見。考慮到與禽類接觸的人數(shù)和頻率很高，AIV的人畜共患感染很少見，家禽生產(chǎn)系統(tǒng)的各個方面推動了人畜共患AIV的產(chǎn)生和傳播。中國南方被認(rèn)為是產(chǎn)生新的禽流感毒株的中心，這是由于其大量的野生水禽、家禽和各種耕作系統(tǒng)，在家庭農(nóng)場和小規(guī)模養(yǎng)殖中生產(chǎn)的家禽比例很高，使易受流感病毒感染的各種動物物種暴露于多種病毒，且人類經(jīng)常與家禽直接接觸。

中國是世界上最大的家禽生產(chǎn)國，占全球國內(nèi)雞鴨產(chǎn)量的大部分，鴨子數(shù)量超過700億只。如上所述，鴨子被認(rèn)為是甲型流感病毒的主要天然宿主。鑒于亞洲的家鴨主要是野鴨，它們極易感染包括H5N1在內(nèi)的禽流感毒株。然而，家鴨（和野生）鴨通常沒有感染的臨床癥狀，并且對AIV疫苗接種不敏感。這些因素使家鴨能夠長時間攜帶和排出甲型流感病毒，從而在人畜共患流感病毒的產(chǎn)生、維持和傳播中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

在家庭農(nóng)場和多物種農(nóng)業(yè)中，生物安全性通常很差，病毒更容易在不同宿主之間傳播，主要是在不同種類的家禽之間或鳥類和豬之間傳播，還可能從鳥類傳播給人類。這種傳播主要通過糞-口途徑發(fā)生，導(dǎo)致病毒的維持和通過重組增加病毒遺傳多樣性。同樣，小規(guī)模家庭農(nóng)場的活家禽以及包括鳴禽和小型家禽如鵪鶉和野雞在內(nèi)的一系列鳥類密切接觸并可能交換病毒的地方。此外，如果這些受污染的物品或受感染的動物被送回當(dāng)?shù)剞r(nóng)場，受污染的物品，包括糞便、籠子、飼料和死亡動物也可能成為感染源。

根據(jù)暴發(fā)期間的經(jīng)驗，空氣傳播可達約1千米，在運輸受感染鳥類或尸體的道路附近飼養(yǎng)鳥類是一個風(fēng)險因素，可能通過攜帶病毒的氣流感染。然而，在暴發(fā)期間從具有受感染鳥類的禽舍外500米處收集的空氣樣品中的病毒回收率很低，因此風(fēng)引起的空氣傳播的重要性尚不清楚。

五、綜合防控措施

生物安全和疫苗接種是預(yù)防家禽感染AIV的最常見方法。家禽中感染AIV的預(yù)防主要通過生物安全措施來實現(xiàn)，這些措施排除了與野生鳥類或受感染的家禽的接觸。在家禽生產(chǎn)中保持高水平的生物安全是資源密集型的，并使工作流程復(fù)雜化。疫苗接種通常用于病毒流行的地區(qū)，但也可以短期使用，以幫助根除工作。接種疫苗不能預(yù)防感染，但可以幫助保持鳥類健康并阻止病毒傳播。

隔離或撲殺受感染的家禽是常見的。除了潛在的公共衛(wèi)生危害外，當(dāng)前人畜共患流行病也造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟損失。必須集中精力及早發(fā)現(xiàn)禽類疫情，采取積極的撲殺、檢疫和消毒措施。為了防范人群病例增加，必須改進檢測方法并儲備有效的抗病毒藥物。

鑒于AIV傳播對公共衛(wèi)生的巨大影響，世界衛(wèi)生組織通過協(xié)調(diào)參考實驗室，仔細(xì)研究病毒抗原性，以便選擇菌株來開發(fā)用于大流行準(zhǔn)備的候選疫苗病毒。迄今為止，已有針對H5、H7和H9病毒的候選疫苗。為了減少家禽養(yǎng)殖損失，同時通過減少農(nóng)場和市場上禽類的病毒載量來減少人類感染，一些國家實施了家禽疫苗接種方案。然而，由于這些疫苗的有效性欠佳，不同宿主物種的反應(yīng)性不同，這些鳥類的生產(chǎn)周期短，免疫原性普遍較低，因此阻礙了疫苗的廣泛使用。因此，單純接種疫苗并不是消除AIV的最佳策略。最近在開發(fā)“通用”流感疫苗方面的進展揭示了未來預(yù)防任何流感病毒亞型感染的可能策略。這些疫苗旨在引發(fā)針對所有已知流感毒株的保守區(qū)域的抗體，一些臨床試驗正在進行中。已經(jīng)開發(fā)出許多抑制病毒NA功能的藥物，如奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋。然而，由于NA基因中的幾個突變在不同程度上降低了藥物療效，因此耐藥性可以很快出現(xiàn)。2018年，一種新藥Baloxavir marboxil（XofluzaTM）被批準(zhǔn)用于治療流感患者。該藥物可抑制病毒聚合酶活性，這種抗病毒藥物提供了一種治療選擇，以治療對目前使用的其他靶向流感NA和M蛋白的藥物具有抗藥性的病毒。

綜上所述，為了避免禽流感跨物種傳播，導(dǎo)致其基因突變?yōu)楦咧虏《局辏鸵谏锇踩鸵呙珙A(yù)防上進行高度重視，從而避免禽流感的威脅。