帕金森病伴抑郁的治療研究進(jìn)展

祁國(guó)賢,劉智斌,馬雪,蘇佳琦,代林峰,劉凡

帕金森病(PD)是一種好發(fā)于中老年人的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀和便秘、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)減退、抑郁、焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-2]。近年來(lái),PD伴抑郁的患病人數(shù)顯著增長(zhǎng)[3],其患病率為22%～91%[4],不僅降低了患者及其照護(hù)者的生活質(zhì)量,而且給其家庭經(jīng)濟(jì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。研究[5]表明,約20%的患者在PD診斷的第一年發(fā)展為抑郁癥,這種抑郁主要是由PD運(yùn)動(dòng)癥狀帶來(lái)的。然而在某些情況下,Seritan等[6]研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥狀的平均發(fā)作時(shí)間比PD診斷的平均年齡早17.6年,這意味著抑郁不僅是與運(yùn)動(dòng)癥狀作斗爭(zhēng)的結(jié)果,而且在疾病進(jìn)展中也起一定作用。由于PD患者的抑郁癥狀與軀體癥狀重疊,加之缺乏系統(tǒng)篩查,識(shí)別有一定難度,這就使PD患者抑郁癥狀的診斷往往不足,進(jìn)而可能導(dǎo)致治療缺陷[7]。因此,為了優(yōu)化PD伴抑郁患者的整體生活質(zhì)量,本文將對(duì)PD伴抑郁的治療進(jìn)行綜述,從而為臨床治療PD伴抑郁患者提供有價(jià)值的參考。

1 藥物治療

1.1 多巴胺受體激動(dòng)劑 普拉克索作為多巴胺受體激動(dòng)劑的首選藥物,可改善PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀,具有潛在抗抑郁療效。一般來(lái)說(shuō),口服普拉克索吸收較快,半衰期較長(zhǎng),不僅可以改善抑郁癥狀,還有助于提高睡眠質(zhì)量。有證據(jù)[8]表明,80%的PD伴抑郁癥狀改善取決于普拉克索的直接抗抑郁作用。研究[9]表明,普拉克索可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,抑制黑質(zhì)細(xì)胞的損傷,進(jìn)而減少長(zhǎng)期使用左旋多巴引起的不良反應(yīng)。此外,一些對(duì)照研究以及Meta分析[10]為多巴胺受體激動(dòng)劑的抗抑郁作用提供了證據(jù)支持,但長(zhǎng)期服用可能導(dǎo)致譫妄、躁動(dòng)不安、情緒障礙和認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)功能并發(fā)癥,因此PD伴抑郁患者應(yīng)根據(jù)病程及相應(yīng)的合并癥狀決定普拉克索的治療劑量并做相應(yīng)觀察。

1.2 抗抑郁藥物

1.2.1 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs) SSRIs包括西酞普蘭、帕羅西汀和舍曲林等,主要通過(guò)突觸前膜控制5-羥色胺的再攝取,升高5-羥色胺濃度,從而有效控制患者的抑郁癥狀[11]。SSRIs對(duì)單純型抑郁和PD伴抑郁均有不錯(cuò)的療效。SSRIs安全性較高,易于耐受,所以是最常用的抗抑郁藥。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[12-13]采用SSRIs藥物(西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀)治療55例PD伴抑郁患者,結(jié)果顯示,PD伴抑郁患者的標(biāo)準(zhǔn)化抑郁評(píng)分較治療前有所改善,少數(shù)患者的抑郁癥狀完全緩解。陳新潮[14]采用帕羅西汀治療60例PD伴抑郁患者,8周后觀察組的PD統(tǒng)一評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分均低于對(duì)照組,提示帕羅西汀能有效緩解PD患者的癥狀和抑郁情緒,且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性高,值得臨床推廣應(yīng)用。

1.2.2 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs) SNRIs包括度洛西汀和文拉法辛等,其在治療心理健康和軀體疼痛等方面具有良好的安全性、耐受性和實(shí)用性,現(xiàn)已被公認(rèn)為一種較新的抗抑郁藥,可以改善PD患者的抑郁癥狀[15]。SNRIs通過(guò)選擇性雙重抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取,減少傷害性感受通路信號(hào)上傳,在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)增強(qiáng)多巴胺遞質(zhì)的傳遞。一項(xiàng)小型開(kāi)放性試驗(yàn)[16]發(fā)現(xiàn),度洛西汀不僅可以改善PD的運(yùn)動(dòng)癥狀,還能降低貝克抑郁量表(BDI)評(píng)分,提示度洛西汀對(duì)于改善PD患者的抑郁癥狀具有顯著的效果。

1.2.3 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs) TCAs包括地昔帕明和去甲替林等,是治療PD伴抑郁最常見(jiàn)的藥物之一。TCAs能同時(shí)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,從而提高突觸間隙內(nèi)的多巴胺濃度[17]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[18]發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,地昔帕明和去甲替林的聯(lián)合具有很強(qiáng)的抗抑郁作用。因TCAs特殊的藥理特性,其在減輕患者臨床癥狀的同時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)某些不良反應(yīng)[15],因此使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制劑量,應(yīng)以最低有效劑量開(kāi)始,逐漸增加以達(dá)到預(yù)期效果。

1.2.4 單胺氧化酶抑制劑(MAO) MAO包括雷沙吉蘭、司來(lái)吉蘭和沙芬酰胺等,其中司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭是不可逆的B型MAO(MAO-BIs),而沙芬酰胺是可逆的MAO-BI。臨床上也在研究選擇性MAO抑制劑在抑郁癥和神經(jīng)退行性疾病中的潛在應(yīng)用[19]。雷沙吉蘭除了對(duì)PD早期和晚期的運(yùn)動(dòng)癥狀具有良好的治療效果外,還對(duì)患者的抑郁癥狀有顯著療效[20];司來(lái)吉蘭給藥劑量大于10 mg/d的情況下會(huì)失去對(duì)MAO-B的選擇性,同時(shí)也會(huì)對(duì)單胺氧化酶A產(chǎn)生抑制作用,進(jìn)而起到抗抑郁的效果[21]。此外,有研究[22]證實(shí)了100 mg沙芬酰胺對(duì)抑郁癥狀的改善作用。

2 非藥物治療

2.1 認(rèn)知行為療法(CBT) CBT為一線非藥物干預(yù)手段,是一種新興的以問(wèn)題為中心的心理療法[23]。自40多年前引入以來(lái),CBT已在全世界廣泛應(yīng)用,且已被證明是一種有效改善PD伴抑郁癥狀的治療方法[24-25]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[26]對(duì)72例PD伴抑郁的患者分別給予CBT和常規(guī)治療,通過(guò)觀察HAMD評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分發(fā)現(xiàn),CBT治療組的評(píng)分均優(yōu)于常規(guī)治療組,說(shuō)明CBT是一種針對(duì)PD伴抑郁患者的有效干預(yù)措施。因此,在PD患者的臨床護(hù)理中,應(yīng)該鼓勵(lì)PD患者積極接受CBT干預(yù),通過(guò)對(duì)患者日常行為的訓(xùn)練,穩(wěn)定患者自主神經(jīng)系統(tǒng),轉(zhuǎn)移患者的注意力,有效改善患者的抑郁情緒,進(jìn)而提高治療效果。

2.2 身心鍛煉療法 身心鍛煉包括太極拳、八段錦和音樂(lè)療法等,其對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)功能、抑郁癥狀和生活質(zhì)量均有顯著改善,可作為PD患者臨床干預(yù)的有效方法[27]。作為一種低成本、易于操作且中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng),身心鍛煉可以對(duì)患者心理產(chǎn)生積極的影響,從而改善其抑郁癥狀,提高生活質(zhì)量[28]。研究[29]發(fā)現(xiàn),身心鍛煉可以通過(guò)保護(hù)大腦的海馬體積以及減少糖皮質(zhì)激素受體再生海馬神經(jīng)元來(lái)緩解PD患者的抑郁癥狀。王建忠等[30]在常規(guī)藥物的基礎(chǔ)上配合太極拳治療80例PD伴抑郁患者發(fā)現(xiàn),治療總有效率為77.5%,明顯高于對(duì)照組的60%,并且治療后HAMD評(píng)分也明顯優(yōu)于對(duì)照組,說(shuō)明太極拳對(duì)PD患者的治療具有積極意義,不僅能夠改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,同時(shí)也可減輕患者的抑郁癥狀,值得臨床推廣使用。李翠景等[31]分別采用八段錦和單純藥物對(duì)66例PD合并輕中度抑郁患者進(jìn)行干預(yù)治療1個(gè)月后,觀察組HAMD及日常生活能力評(píng)定指數(shù)(Barthel指數(shù))顯著低于對(duì)照組,表明八段錦可以改善患者抑郁的狀態(tài)。此外,音樂(lè)療法[32]也可以顯著改善PD患者的抑郁癥狀,且療法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì),同時(shí)有較好的依從性,容易被患者接受。

2.3 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS) rTMS是一種無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)、非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)的腦刺激方法,通過(guò)刺激大腦的某些區(qū)域來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病。rTMS分為低頻和高頻,其中低頻rTMS(≤1 Hz)主要通過(guò)降低皮質(zhì)神經(jīng)興奮性起作用,而高頻rTMS(>1 Hz)則通過(guò)增強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)活動(dòng)起作用[33]。研究[34]表明,前額葉皮質(zhì)(DLPFC)是rTMS治療抑郁癥的主要靶標(biāo),對(duì)左側(cè)DLPFC刺激可以改善PD患者的抑郁癥狀。此外,有研究[35]證實(shí),高頻rTMS對(duì)PD患者抑郁癥狀的療效優(yōu)于低頻rTMS,而高頻與低頻rTMS改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的療效相似。在臨床上可根據(jù)PD患者不同的臨床癥狀,選擇個(gè)體化的rTMS治療參數(shù)。

2.4 深部腦刺激(DBS) DBS在特定大腦區(qū)域植入多接觸電極,通過(guò)脈沖發(fā)生器刺激大腦深部的神經(jīng)核,使大腦皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)阻斷異常信號(hào),進(jìn)而改善患者的臨床癥狀,是目前治療PD較成熟的一種手術(shù)療法[36]。其中丘腦下核(STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)(GPi)是PD進(jìn)展過(guò)程中兩個(gè)最活躍的區(qū)域,通常被用作DBS的靶標(biāo)[37]。研究[38]指出,PD伴抑郁的產(chǎn)生與邊緣系統(tǒng)、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)有關(guān),在選用STN-DBS治療之后,患者的BDI評(píng)分顯著下降,說(shuō)明PD患者的抑郁癥狀明顯緩解。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析[39]將1241例PD患者服用STN-DBS聯(lián)合抗PD藥物、GPi-DBS聯(lián)合抗PD藥物、單純抗PD藥物治療對(duì)抑郁的影響進(jìn)行比較,并利用累積排序曲線下面積值就不同干預(yù)措施改善作用進(jìn)行優(yōu)劣排序發(fā)現(xiàn),STN-DBS聯(lián)合抗PD藥物的療效優(yōu)于單用抗PD藥物治療,而GPi-DBS對(duì)PD患者的抑郁癥狀改善效果優(yōu)于STN-DBS。

2.5 經(jīng)顱直流電刺激(tDCS) tDCS作為非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),通過(guò)閾下刺激激活神經(jīng)元細(xì)胞,將微弱、穩(wěn)定的直流電流作用于大腦表面,從而調(diào)節(jié)腦血流量、大腦局部興奮性及突觸微環(huán)境,且這種調(diào)節(jié)作用可以持續(xù)較長(zhǎng)一段時(shí)間。最近有研究[40]發(fā)現(xiàn),tDCS在PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀中顯示出潛在的治療效果。有研究[41]對(duì)21例PD患者的左右前額葉和運(yùn)動(dòng)區(qū)同時(shí)進(jìn)行雙側(cè)陽(yáng)極tDCS刺激10次(每次20 min,每周5次),治療后老年抑郁量表評(píng)分顯著下降,表明雙側(cè)陽(yáng)極tDCS刺激在PD患者的抑郁水平改善方面顯示出良好的治療效果,同時(shí)改善了PD患者的生活質(zhì)量。此外,一項(xiàng)研究[42]對(duì)25例PD患者給予左右前額葉和運(yùn)動(dòng)區(qū)雙側(cè)陽(yáng)極tDCS刺激后發(fā)現(xiàn),雙側(cè)陽(yáng)極tDCS是一種安全的刺激方案,它可以有效影響PD患者的抑郁感知水平、褪黑激素血清水平、睡眠功能。

2.6 電休克療法(ECT) ECT具有穩(wěn)定多巴胺能系統(tǒng)的能力,可以顯著改善PD患者的抑郁和運(yùn)動(dòng)癥狀[43]。有研究[44]報(bào)道,重復(fù)ECT可以降低突觸后多巴胺受體的濃度,對(duì)中腦邊緣多巴胺通路中多巴胺受體起到調(diào)節(jié)作用,有助于改善PD患者的抑郁癥狀。此外,如果PD患者有運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)精神癥狀,但不耐受精神藥物的治療,ECT是一種安全有效的選擇。

3 小結(jié)與展望

隨著醫(yī)療水平的發(fā)展,PD伴抑郁的藥物及非藥物治療手段已日益豐富,為臨床治療提供多種新選擇。PD伴抑郁的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,藥物治療有不良反應(yīng),而非藥物治療具體應(yīng)用方法不夠完善、療效不突出,故臨床上迫切需要更深入的研究。PD患者抑郁的發(fā)生機(jī)制、有效治療手段仍有待進(jìn)一步的研究,不少治療手段依然存在爭(zhēng)議,如何選擇客觀、科學(xué)、有效的治療方案,需要因人而異,因癥而異。未來(lái),綜合療法應(yīng)該是PD伴抑郁患者的最佳治療手段,即在藥物治療的基礎(chǔ)上輔以其他療法,形成醫(yī)院-家庭合作型的個(gè)體化治療方案。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明祁國(guó)賢負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集、撰寫(xiě)、修改文章;劉智斌提出選題、指導(dǎo)文章修改;馬雪指導(dǎo)文章修改、提供研究經(jīng)費(fèi);蘇佳琦、代林峰、劉凡負(fù)責(zé)文章修改