田夕佳，張露

(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦科,濟(jì)南 250021)

一、病例資料

患者,女,30歲,因“繼發(fā)不孕2年,發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫1年余,下腹痛半年” 于2020年6月11日首次于我院門診就診。

患者13歲月經(jīng)初潮,月經(jīng)周期6～7 d/26～28 d。4年前人工流產(chǎn)1次。2年前結(jié)婚,婚后未避孕,至今未孕。1年前外院彩超提示右附件區(qū)囊性包塊,直徑約3 cm,內(nèi)可見細(xì)密光點,未見明顯血流信號,考慮卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫;糖類抗原125(CA125)19 U/ml。建議積極備孕,定期復(fù)查。后定期復(fù)查提示卵巢囊腫逐漸增大。半年前患者出現(xiàn)經(jīng)期下腹痛,以右下腹為著,視覺模擬評分(VAS)3～4分,伴腰酸,月經(jīng)過后有緩解,無性交痛等其他不適。末次月經(jīng)2020年6月1日,經(jīng)量中等。平素體健,無其他疾病史,無手術(shù)史。父母健在,有一姐患有子宮腺肌病。

患者身高164 cm,體重63 kg;腹平坦、軟,未捫及明顯包塊,右下腹輕壓痛,無反跳痛。婦科查體:外陰發(fā)育正常;陰道通暢,分泌物不多;宮頸光滑,正常大小,無觸血,無舉痛;宮體后位,大小正常,活動度欠佳,無壓痛;左側(cè)附件區(qū)未觸及異常,右附件區(qū)可觸及及直徑約7 cm囊性包塊,輕度壓痛,活動度差;三合診:直腸黏膜光滑,子宮直腸陷凹未及觸痛結(jié)節(jié),退指套無血染。

輔助檢查:CA125為39 U/ml;性激素六項(月經(jīng)第3天):卵泡刺激素(FSH)5.59 U/L、黃體生成素(LH)7.63 U/L、雌二醇(E2)154.49 pmol/L、孕酮(P)2.38 nmol/L、睪酮(T)1.18 nmol/L、泌乳素(PRL)0.68 nmol/L;抗苗勒管激素(AMH)3.74 ng/ml。

婦科超聲(2020年6月11日):子宮前位,大小約6.7 cm×6.9 cm×5.8 cm,包膜光滑,外形規(guī)則;肌壁回聲不均勻,肌層見一低回聲結(jié)節(jié),大小約2.4 cm×1.8 cm,邊界清;內(nèi)膜厚約0.6 cm,內(nèi)回聲欠均勻,宮腔內(nèi)未見明顯異常回聲;左側(cè)卵巢2.9 cm×1.9 cm,內(nèi)未見明顯異?；芈?右附件區(qū)見囊性包塊,大小約7.5 cm×6.0 cm,透聲欠佳,可見細(xì)密點狀回聲,周邊見少許卵巢組織。盆腔磁共振成像(MRI)示右附件區(qū)見大小約80 mm×70 mm的腫物,呈短T1混短T2信號,其內(nèi)信號欠均勻。

診斷:右側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫;繼發(fā)性不孕。

治療及隨訪:2020年6月14日行腹腔鏡下右側(cè)卵巢囊腫剝除+盆腔異位病灶電灼+盆腔粘連松解+宮腔鏡檢查+輸卵管通液術(shù)。腹腔鏡下見盆腔內(nèi)淡紅色腹水約100 ml,腹膜見多發(fā)紫藍(lán)色結(jié)節(jié);子宮后位,正常大小,形態(tài)正常;右側(cè)卵巢見直徑約8 cm囊腫,與右側(cè)腹膜及子宮后壁致密粘連;子宮直腸陷凹部分封閉,右側(cè)輸卵管及左側(cè)附件外觀未見明顯異常;雙側(cè)輸卵管走行正常,傘端粘膜正常。宮腔鏡檢查見宮頸管粘膜無明顯異常,宮腔形態(tài)正常,雙側(cè)宮角正常,雙側(cè)輸卵管開口顯示清晰,行輸卵管美蘭通液術(shù),通液順利,傘端可見美蘭流出。術(shù)后病理提示右卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫。美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(ASRM)分期評分32分、Ⅲ期;子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(EFI)評分9分?；颊叱鲈汉蠖ㄆ陔S訪,長期管理,術(shù)后給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a,阿斯利康,英國) 3個周期。術(shù)后第3個月復(fù)查,彩超提示子宮雙附件區(qū)未及明顯異常,右卵巢內(nèi)見短線樣強(qiáng)回聲;CA125為9.6 U/ml;患者無明顯不適。術(shù)后第5個月月經(jīng)來潮,繼續(xù)地屈孕酮(雅培,美國)月經(jīng)后半周期口服,無盆腔痛等不適;復(fù)查彩超示子宮附件無明顯異常。術(shù)后第12個月患者自然受孕,孕38+2周(2022年3月3日)剖宮產(chǎn)分娩一活嬰。

二、討論

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種慢性疾病,影響約10%的育齡婦女,最常見于卵巢或腹膜,但有時表現(xiàn)為深部浸潤性EMs[1]。卵巢EMs又稱卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫或卵巢巧克力囊腫(巧囊),容易影響鄰近器官,形成盆腔粘連,引發(fā)痛經(jīng)、月經(jīng)紊亂等癥狀,進(jìn)而影響輸卵管或者卵巢功能,對女性生育力造成影響[2]。盡管研究已證實EMs與不孕癥存在密切的關(guān)系,但是關(guān)于EMs如何引起不孕,相關(guān)機(jī)制仍未完全闡明[3]。EMs是一種多因素的全身性疾病,對生殖有多方面的直接和間接影響,EMs的亞型以及相關(guān)的疼痛、炎癥、解剖改變、粘連、卵巢儲備功能下降、子宮內(nèi)膜容受性受損及疾病的全身效應(yīng)之間的復(fù)雜相互作用定義了EMs相關(guān)性不孕。卵巢EMs病灶的產(chǎn)生和后續(xù)反應(yīng)可能影響卵泡的生長發(fā)育、卵巢的激素分泌,甚至損傷正常的卵巢組織結(jié)構(gòu)[4]。此外,EMs相關(guān)改變也可能影響到在位子宮內(nèi)膜的功能,影響胚胎的著床和生長發(fā)育,從而導(dǎo)致女性生育力下降[5]。

目前已提出多種關(guān)于EMs的發(fā)病機(jī)制[6]。通過對發(fā)病機(jī)制的研究,可以在現(xiàn)有治療方式的基礎(chǔ)上,探索出更加有效的診斷方法和治療手段[7]。目前,手術(shù)探查結(jié)合病理活檢是診斷EMs的金標(biāo)準(zhǔn),而EMs的無創(chuàng)診斷主要依賴于CA125以及超聲檢查和MRI等影像學(xué)手段,但診斷效果欠佳[8-9]。據(jù)報道,EMs達(dá)成正確診斷的時間為4～11年,這種延遲診斷對患者健康和醫(yī)療花費有明顯影響[10-11]。事實上,由于早期EMs無典型癥狀,往往不孕癥通常是唯一的臨床表現(xiàn),且只有一半EMs相關(guān)不孕癥患者表現(xiàn)出典型的EMs病變[12]。

EMs引起女性不孕癥的可能機(jī)制包括以下幾方面:(1)疼痛因素:性交是成功受孕的一個重要的先決條件,也是一個經(jīng)常被忽視的條件。EMs引起的性交疼痛和性交困難在很大程度上影響女性的生育力。(2)解剖因素:盆腔粘連和解剖異常可能影響EMs患者的受孕過程。炎癥、纖維化和粘連是EMs主要的病理生理過程。這些因素可能影響排卵過程,抑制輸卵管取卵或卵母細(xì)胞運輸,阻止精子轉(zhuǎn)移到輸卵管。(3)卵巢儲備能力下降:卵巢EMs病灶能與相鄰健康卵巢皮層交換內(nèi)容物,巧囊內(nèi)的囊液能夠誘導(dǎo)活細(xì)胞氧化應(yīng)激,并可能對健康卵巢組織造成損害。研究表明卵巢EMs患者的卵巢組織中卵泡數(shù)量和活性降低[13]。(4)排卵異常:EMs患者的PRL水平明顯更高,高泌乳素血癥阻止黃體生成素的正常波動,并通過阻斷雌激素受體干擾下丘腦功能,從而導(dǎo)致無排卵。EMs女性排卵失敗的另一個潛在原因是未破裂卵泡黃體化綜合征[14]。(5)其他因素:EMs相關(guān)于子宮內(nèi)膜容受性受損、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降,EMs可能干擾胚胎運輸、精子功能和運動等。

由于缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和現(xiàn)有的一些相互矛盾的EMs相關(guān)指南,EMs相關(guān)不孕癥的臨床管理具有很強(qiáng)的挑戰(zhàn)性[15]。治療必須考慮年齡、卵巢儲備功能、不孕持續(xù)時間、其他不孕因素(男性因素、輸卵管因素)、ASRM分期、EMs既往手術(shù)治療等因素。目前治療EMs合并不孕癥的策略有以下幾種:(1)手術(shù)治療:外科手術(shù)指征應(yīng)根據(jù)疼痛情況、患者年齡、既往EMs手術(shù)史、是否存在其他不孕因素、卵巢儲備功能和EFI評估來確定[16]。(2)輔助生殖技術(shù)(ART):目前EMs對ART后妊娠率的影響以及ART對EMs患者的有效性仍然存在爭議。ART的主要適應(yīng)證仍然是輸卵管損傷、男性因素、低EFI和其他治療方法失敗。(3)藥物治療:藥物是長期管理EMs的主要手段。目前藥物治療在EMs合并不孕癥中作用存在爭議。根據(jù)目前的研究證據(jù),相關(guān)藥物(包括達(dá)那唑、GnRH-a、孕激素等)不應(yīng)單獨用于治療EMs相關(guān)不孕癥,因為沒有證據(jù)表明其對妊娠結(jié)局有益[17-18]。(4)其他:干細(xì)胞療法、生育力保護(hù)等。

腹腔鏡手術(shù)是治療EMs合并不孕癥的主要方法。決定是否進(jìn)行手術(shù)需要患者和臨床醫(yī)生仔細(xì)協(xié)商,并充分考慮到患者的個體情況。手術(shù)治療以剝除囊腫組織、遏制疾病進(jìn)展為主,清除異位病灶的同時保留患者的生育能力[19]。對于病情較輕的EMs患者可行單純藥物治療,若長時間未妊娠,即嘗試ART[20];對于中、重度EMs患者,考慮進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療,術(shù)后根據(jù)EFI情況再考慮是否選擇藥物治療[21-22]。

本文所報告病例為右卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫,合并繼發(fā)不孕2年。本例為典型的EMs合并不孕癥患者,且巧囊體積大于4 cm,既往無巧囊手術(shù)病史,因此無論從囊腫大小還是不孕癥角度,均考慮腹腔鏡手術(shù)為首選。術(shù)中在保護(hù)正常卵巢組織的同時,盡量清除EMs病灶。本例患者EFI為9分,評分較高,為預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),先給以3周期GnRH-a?？紤]術(shù)后6～12個月是妊娠的黃金時間段,故選擇地屈孕酮作為長期管理的方法,既不影響排卵,促進(jìn)妊娠,也在一定程度上抑制EMs的復(fù)發(fā)。地屈孕酮治療EMs的優(yōu)勢包括以下幾方面:(1)地屈孕酮與孕酮結(jié)構(gòu)相似,具有單純孕激素活性;(2)無雌激素、雄激素或鹽皮質(zhì)激素活性;(3)對于有生育要求或圍絕經(jīng)期患者具有獨特優(yōu)勢,地屈孕酮10～20 mg/d可緩解EMs痛經(jīng),不抑制排卵,在治療期間可以受孕:(4)有黃體功能不足者,黃體期使用地屈孕酮可能提高自然受孕率:(5)無雌激素降低導(dǎo)致的更年期癥狀,對肝臟功能影響小。本文所報告病例充分說明了腹腔鏡手術(shù)在EMs合并不孕癥診療中的重要作用,后期通過使用地屈孕酮,既能夠抑制病灶復(fù)發(fā),也不影響生育。

綜上所述,目前EMs相關(guān)不孕癥的機(jī)制仍不完全清楚。EMs相關(guān)的疼痛和炎癥、解剖和粘連改變、卵巢功能破壞和內(nèi)膜容受性受損均是不孕的重要原因。針對EMs相關(guān)不孕癥的治療選擇仍然有限,手術(shù)和ART治療仍然是主要的有效治療方法。輕度EMs患者,可采取期待療法,必要時予以促排卵治療;當(dāng)EMs加重時,則需要采取措施,但不推薦單用藥物治療EMs合并不孕的患者。腹腔鏡手術(shù)作為EMs診斷和治療的主要方法,術(shù)后的半年至一年左右妊娠成功率最高,應(yīng)充分利用這個階段嘗試自然受孕,試孕期間建議使用地屈孕酮繼續(xù)治療。若自然受孕失敗則考慮ART。EMs相關(guān)不孕癥需要基于患者的異質(zhì)性、EMs亞型、卵巢功能等因素,采取多學(xué)科和個性化的治療方法。