黃芝香

浙江省醫(yī)療器械檢驗研究院

浙江省醫(yī)療器械安全性評價研究重點實驗室

國家藥品監(jiān)督管理局生物醫(yī)學(xué)光學(xué)重點實驗室

錢文文

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鄭建*

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徐向彩

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近年來，我國體外診斷（in vitrodiagnosis，IVD）市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長的態(tài)勢，隨著人口發(fā)展特征與趨勢改變以及“以預(yù)防為主”的健康理念轉(zhuǎn)變，我國IVD 產(chǎn)品需求將進一步增加。IVD 主要包括生化診斷、免疫診斷、分子診斷、即時檢驗等細分領(lǐng)域，其中免疫診斷因其靈敏度高、準確性好，被廣泛應(yīng)用于多項醫(yī)學(xué)檢查，是我國IVD 市場中規(guī)模最大、新增品種最多的細分領(lǐng)域。市場上，免疫分析儀與試劑基本為封閉系統(tǒng)，生產(chǎn)企業(yè)一般通過銷售儀器的方式帶動試劑的銷售，因此能夠自主生產(chǎn)免疫分析儀的企業(yè)有較大的發(fā)展優(yōu)勢?；诖耍疚耐ㄟ^研究免疫分析儀發(fā)展現(xiàn)狀，剖析其存在的問題，并對免疫分析儀行業(yè)發(fā)展趨勢進行了展望，以期為推動我國免疫診斷行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供依據(jù)。

1 免疫分析儀概述

免疫分析法（immunoassay，IA）是基于抗原和抗體特征性反應(yīng)的一種技術(shù)，是利用抗原抗體特異性結(jié)合反應(yīng)檢測各種目標物質(zhì)的分析方法，根據(jù)目標物質(zhì)的不同可以分為細胞免疫和體液免疫。細胞免疫由于本身的限制較少應(yīng)用于臨床診斷，體液免疫依托抗原抗體間的特異性反應(yīng)，具有很好的特異性和靈敏性[1]。1960 年美國學(xué)者Yalow 和Berson 等將放射性示蹤技術(shù)和免疫技術(shù)結(jié)合起來測定糖尿病患者血漿中的胰島素濃度，開創(chuàng)了標記免疫分析方法的新紀元[2]。隨著各類新型標記物的發(fā)現(xiàn)與使用，免疫分析技術(shù)取得了突飛猛進的發(fā)展。根據(jù)標記物的不同，免疫分析技術(shù)可分為：放射免疫分析、酶免疫分析、熒光免疫分析、化學(xué)發(fā)光免疫分析等[2-4]。本文對免疫分析進行了總結(jié)比較，介紹了其原理以及優(yōu)缺點，見表1。

表1 免疫分析技術(shù)比較

1.1 放射免疫分析儀

放射免疫分析法以其靈敏度高、特異性強、重復(fù)性好、準確度高、試劑制備簡單、使用方便等優(yōu)勢在生物學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)廣泛應(yīng)用。為了能夠檢測標記的放射性核素的量，放射免疫分析儀應(yīng)運而生[2]。放射免疫分析儀應(yīng)用初期，我國主要采用液相離心法分離，其操作繁瑣，且隨著免疫分析技術(shù)的不斷發(fā)展，大量非放射免疫分析儀用于臨床檢測，放射免疫分析儀較難與非放射性免疫分析儀競爭，阻礙了其臨床應(yīng)用與推廣。除此之外，放射免疫分析需要放射性核素標記，存在有一定的放射性污染等局限性。我國放射免疫分析儀關(guān)鍵原材料主要依靠進口，且產(chǎn)品分離方法難以實現(xiàn)自動化也影響了其推廣普及。20 世紀90 年代我國放射免疫分析產(chǎn)業(yè)進入快速發(fā)展期，21 世紀初期增速逐漸減緩。目前，我國放射免疫分析產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)已不足10家[10-14]。

1.2 酶免疫分析儀

隨著檢驗醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，酶免疫分析在不斷與現(xiàn)代化技術(shù)的融合中得到發(fā)展，其具有靈敏度高、特異性強、準確性好、穩(wěn)定性好、易與其他技術(shù)偶聯(lián)衍生出適用范圍更廣泛的新方法等優(yōu)點。在藥物檢測、傳染病診斷、腫瘤標志物檢測等方面被廣泛應(yīng)用[5-6]。隨著酶免疫分析技術(shù)的不斷應(yīng)用和發(fā)展，各類新型酶免疫分析儀相繼上市。酶免疫分析儀也從單一的比色讀板功能發(fā)展成為集多種功能為一體的全自動酶免疫分析儀。實現(xiàn)了一臺機器可將酶免疫分析實驗中的加樣、孵育、洗滌、振蕩、比色到定性或定量分析的所有步驟都根據(jù)用戶事先設(shè)計的程序自動進行，直至完成報告的存儲與打印。20 世紀80 年代，隨著酶免疫分析儀自動化系統(tǒng)上市，酶免疫分析檢測效率不斷提高。隨著多任務(wù)軟件的持續(xù)進步以及以日本為代表的“全面實驗室自動化”的興起，對于全自動酶免疫分析系統(tǒng)產(chǎn)生了巨大需求，使?jié)M足現(xiàn)代化實驗室的全自動酶免疫分析系統(tǒng)得到更廣泛的應(yīng)用[15]。

1.3 熒光免疫分析儀

熒光免疫分析具有特異性高、檢測速度快、操作簡便等優(yōu)點，目前廣泛應(yīng)用于細菌、病毒等鑒定，疾病的診斷，血清抗體檢測、自身免疫疾病的診斷與研究，腫瘤免疫疾病的診斷與研究等領(lǐng)域[7-8]。隨著醫(yī)學(xué)檢查項目的增多，現(xiàn)代熒光免疫分析儀的檢測已從每小時數(shù)10 項增至數(shù)百項到數(shù)千項。其中，時間分辨熒光免疫分析法是現(xiàn)代熒光分析儀主要采用的分析方法，其是以抗原和抗體反應(yīng)與熒光物質(zhì)發(fā)光和時間分辨技術(shù)相結(jié)合的近代熒光光譜技術(shù)，既有高靈敏度又有操作簡便、易自動化的優(yōu)點，具有廣泛的應(yīng)用前景。

1.4 化學(xué)發(fā)光免疫分析儀

化學(xué)發(fā)光免疫分析具有靈敏度高、線性范圍寬、精密度好等優(yōu)點，在同樣試驗條件下檢測相同待測物時，其靈敏度高于酶免疫分析和放射免疫分析。與熒光免疫分析相比，其抗干擾性更優(yōu)[12-14，16-17]?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析儀在腫瘤篩查、慢性非傳染性疾病和傳染性疾病診斷等臨床檢驗中已得到廣泛應(yīng)用。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)與電子學(xué)等不斷融合，逐步向全自動化、微型化的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀發(fā)展。

2 發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 注冊情況

筆者通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站搜索免疫分析儀產(chǎn)品注冊信息，共搜索出注冊證700 余張。從免疫分析儀種類來看，熒光免疫分析儀（51%）和化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（38%）因檢測靈敏度高、操作簡便、準確性穩(wěn)定性好等優(yōu)勢，在免疫分析儀領(lǐng)域占據(jù)重要地位，如圖1 所示。其中，熒光免疫分析儀具有操作簡便、技術(shù)門檻低等優(yōu)勢，是當(dāng)前我國免疫分析儀產(chǎn)業(yè)中最主要的分支?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)具有極高的檢測精度和靈敏度，雖為免疫診斷市場的主流技術(shù)，但因其技術(shù)門檻高、研發(fā)難度大，國外醫(yī)療器械企業(yè)占據(jù)著我國市場的主要份額。近年來，我國國產(chǎn)品牌迅速發(fā)展，國產(chǎn)產(chǎn)品替代加速進行。國產(chǎn)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀注冊證數(shù)量不斷增多，其占比僅次于熒光免疫分析儀。

圖1 我國免疫分析儀注冊情況

從各地區(qū)注冊數(shù)量來看，廣東免疫分析儀器注冊數(shù)量最多，其次是湖南、江蘇、北京、山東和浙江，如圖2 所示。我國免疫分析儀市場集中度較高，以深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司、深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司為代表的免疫診斷頭部企業(yè)很好地發(fā)揮了輻射帶動作用，促使廣東免疫分析儀器產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。筆者將搜索到的熒光免疫分析儀和化學(xué)發(fā)光免疫分析儀注冊證按產(chǎn)品名稱進行了整理合并，見表2。熒光免疫分析注冊產(chǎn)品主要包括：干式熒光免疫分析儀、熒光免疫分析儀、時間分辨熒光免疫分析儀以及全自動熒光免疫分析儀等。從產(chǎn)品注冊數(shù)量看，熒光免疫分析產(chǎn)品中干式熒光免疫分析儀最多，占54%，其次是熒光免疫分析儀及全自動熒光免疫分析儀和熒光免疫層分析儀，時間分辨熒光分析儀和手持式（便攜式）熒光免疫分析儀數(shù)量較少，主要集中在廣東和江蘇等地區(qū)。

圖2 我國各地區(qū)免疫分析儀注冊數(shù)量情況

表2 我國熒光免疫分析產(chǎn)品和化學(xué)發(fā)光免疫分析產(chǎn)品注冊情況

干式熒光免疫分析儀應(yīng)用免疫層析原理，與適配的基于熒光免疫層析法的試劑盒配套使用，可實現(xiàn)項目定量檢測，其及時性、簡便性等特點使其發(fā)展成為我國熒光免疫分析儀占比最多的類別。從各地區(qū)熒光免疫分析儀注冊分布看，廣東和江蘇熒光免疫分析儀種類均最多，兩個地區(qū)基本覆蓋所有熒光免疫分析儀，其次是湖南、上海、湖北、廣西、重慶、浙江、北京等。而對于化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，目前注冊數(shù)量最多的是全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，占80%以上，可見全自動是化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的主流方向。

免疫分析經(jīng)歷了放射免疫檢驗、熒光免疫檢驗、酶聯(lián)免疫檢驗等不同時期后，全自動化學(xué)發(fā)光免疫成為免疫分析發(fā)展的一個新階段，其環(huán)保、快速、準確的特點已得到研究人員的普遍認可。

2.2 市場規(guī)模

據(jù)Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)顯示，由于新冠檢測需求激增，以中國為代表的新型體外診斷市場增長迅猛。2022 年我國IVD 市場規(guī)模為1424 億元，預(yù)計2023年達1603 億元。從細分領(lǐng)域看，分子診斷市場份額最大，占據(jù)了27%的市場份額，其次是免疫診斷，占據(jù)了26% 的市場份額。我國免疫診斷行業(yè)雖起步較晚，但發(fā)展快速。據(jù)統(tǒng)計，我國免疫診斷產(chǎn)業(yè)每年以接近20%的增速增長[18]。

2.3 競爭格局

從IVD 細分領(lǐng)域來看，前期我國IVD 以生化診斷、血液/體液檢測等基礎(chǔ)檢測為主，而現(xiàn)階段免疫診斷已逐漸成為IVD 行業(yè)的主要檢測方法。在免疫診斷領(lǐng)域，國外先進醫(yī)療器械企業(yè)占據(jù)著我國免疫分析儀市場的主要份額，尤其是化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。化學(xué)發(fā)光免疫分析因其安全性、自動化操作、測試準確性以及測試速度等方面的優(yōu)勢已經(jīng)發(fā)展成為免疫診斷的主流方法，在發(fā)達國家和地區(qū)化學(xué)發(fā)光免疫分析的市場份額達90%以上。我國化學(xué)發(fā)光免疫分析儀基本已經(jīng)在高端市場普及，但是因費用、技術(shù)成熟度等問題，酶免疫分析等方法在中低端市場依然占有一定的市場，化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)替代依舊存在一定空間。筆者總結(jié)了我國免疫分析儀細分領(lǐng)域競爭格局，見表3。

表3 我國免疫分析儀細分領(lǐng)域競爭格局

2.4 進出口額

免疫診斷醫(yī)療器械主要包括：免疫診斷試劑和免疫診斷儀器。目前，免疫診斷是IVD 行業(yè)占比最大的細分領(lǐng)域，為便于數(shù)據(jù)統(tǒng)計，筆者通過海關(guān)總署網(wǎng)站對我國免疫診斷醫(yī)療器械進出口額進行了統(tǒng)計，數(shù)據(jù)范圍主要包括：IVD 試劑和IVD 儀器。

近年來，我國IVD 試劑的出口比重不斷增加，2019～2021年出口額占比分別為1.23%、4.29%、15.77%，2022～2023年呈現(xiàn)下降趨勢，如圖3 所示。2021 年我國多家企業(yè)新型冠狀病毒抗原檢測試劑盒批準上市，IVD 試劑出口額大幅上漲。2023年國內(nèi)外疫情好轉(zhuǎn)，IVD 試劑出口額大幅下降。2020 年IVD 儀器出口額比重明顯減少，在2021年有小幅度增長，可能是IVD 試劑的出口增加在一定程度上拉動了儀器的出口量，2023 年回歸較小的占比趨勢。在進口方面，除2023 年外，IVD 試劑進口額比重呈現(xiàn)上升趨勢，在2022 年達到32.4%的高峰；IVD 儀器進口比重較為穩(wěn)定，維持在10%～13%。近年來，我國化學(xué)發(fā)光免疫診斷企業(yè)迎頭追趕，頭部企業(yè)的部分診斷設(shè)備及試劑已在檢測結(jié)果、檢測速度、儀器通量等方面達到或接近進口品牌水平，且價格優(yōu)勢明顯，具備了與進口品牌展開較量的能力，極大地推動了國產(chǎn)替代進程的加速。

圖3 2019～2023 年我國IVD 進出口額情況

3 總結(jié)與展望

近年來，我國免疫診斷技術(shù)能力不斷增強，免疫診斷的成本逐漸下降，免疫分析儀市場規(guī)模不斷擴大，其中熒光免疫分析儀成為我國免疫分析儀行業(yè)的主要產(chǎn)品。隨著我國免疫診斷技術(shù)的不斷提升，化學(xué)發(fā)光免疫分析市場快速擴張，化學(xué)發(fā)光免疫分析儀正在逐步實現(xiàn)國產(chǎn)替代。目前，我國免疫分析儀行業(yè)主要面臨以下幾點問題：①發(fā)展不均衡。我國免疫分析儀注冊主要集中在廣東，其余地區(qū)數(shù)量偏少。這些年，以浙江為代表的體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)呈迅猛發(fā)展趨勢，IVD 上市公司營收位居全國第二、長三角第一，行業(yè)規(guī)模擴張迅猛，但免疫分析儀市場規(guī)模仍較小，導(dǎo)致其IVD 試劑主要集中于中低端市場。②關(guān)鍵元器件依賴進口。雖然免疫分析儀國產(chǎn)化進程不斷提升，但是免疫分析儀的關(guān)鍵器件（如激光器、單光子計數(shù)模塊、柱塞泵、加樣針等）尚主要依賴進口，制約了我國免疫分析儀產(chǎn)業(yè)的發(fā)展進程。③國際競爭能力弱。在國際上以羅氏、西門子等為代表的醫(yī)療器械企業(yè)早已形成良好的品牌效應(yīng)，且免疫診斷產(chǎn)品的封閉體系特征，加之免疫分析儀出口量不足，致使我國免疫診斷企業(yè)未能全面打開國際市場，尤其是高端產(chǎn)品占比較小，進一步限制了我國免疫診斷產(chǎn)品走向國際市場。

基于此，我國發(fā)布了多項相關(guān)鼓勵政策，特別強調(diào)IVD 關(guān)鍵原材料供應(yīng)鏈安全和“卡脖子”問題等，為免疫診斷原材料的發(fā)展和技術(shù)創(chuàng)新能力的加強提供了方向性指導(dǎo)和重大發(fā)展機遇。在利好形勢下，我國免疫診斷生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)抓住機遇，一方面加強研發(fā)投入，提高創(chuàng)新能力，加大免疫分析儀關(guān)鍵元器件研發(fā)能力，不斷增強企業(yè)核心競爭力；另一方面，積極開展關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)共享機制，加強上下游企業(yè)深度融合，推動產(chǎn)業(yè)鏈整合延伸，加快化學(xué)發(fā)光免疫分析儀國產(chǎn)化速度，補齊我國高端免疫診斷分析儀短板，提升我國免疫分析儀整體水平及國際競爭能力，促進我國免疫診斷產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。