韓誼 莫黎芳 李小玲 覃春艷 蔣玉潔

【摘要】 核受體Nur77是立早基因NR4A1編碼的產(chǎn)物，在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤組織中表達(dá)，并廣泛參與腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程。肺癌發(fā)病率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，早期不易發(fā)現(xiàn)，治療效果差，是人類常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。大量研究顯示Nur77在肺癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、凋亡、免疫調(diào)節(jié)及治療等方面扮演著重要角色。本文主要概述Nur77在肺癌中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 Nur77 NR4A1 肺癌

Research Progress of Nur77 in Lung Cancer/HAN Yi， MO Lifang， LI Xiaoling， QIN Chunyan， JIANG Yujie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： -155

[Abstract] The nuclear receptor Nur77 is a product encoded by the immediate early gene NR4A1， which is expressed in various tumor tissues including lung cancer， and is widely involved in the biological process of tumors. Lung cancer is one of the common human malignant tumors with high incidence， complex pathogenesis， difficult to find in the early stage and poor treatment effect. A large number of studies have shown that Nur77 plays an important role in the development， invasion and metastasis， apoptosis， immune regulation and treatment of lung cancer. This article reviews the research progress of Nur77 in lung cancer.

[Key words] Nur77 NR4A1 Lung cancer

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.036

2022年發(fā)布的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2022年肺癌死亡率約占癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的1/5[1]，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率均較高的癌癥，且發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。肺癌在組織學(xué)上可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）兩大類。NSCLC占80%～85%，其可細(xì)分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌等。由于肺癌發(fā)病隱匿，多數(shù)患者初次就診時(shí)已處于中晚期，并伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雖然手術(shù)、化療、放療和新的輔助治療技術(shù)在不斷改進(jìn)，但患者的預(yù)后仍然較差，5年生存率為15%～25%[2]。核受體Nur77在腫瘤中廣泛表達(dá)，與腫瘤的發(fā)展、凋亡密不可分。本文主要?dú)w納Nur77在肺癌中的促生長(zhǎng)進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移，促凋亡及免疫調(diào)節(jié)中的作用，為Nur77抗肺癌作用機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)理論。

1 Nur77的分子結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

Nur77（也稱為NGFIB、TR3、TIS1、NAK-1或N10）是由立早基因NR4A1編碼的蛋白，屬于類固醇/甲狀腺/視黃酸受體超家族的成員，NR4A家族包含Nur77（NR4A1）、Nurr1（NR4A2）、Nor-1（NR4A3）3個(gè)成員。Nur77結(jié)構(gòu)上具有典型的核受體特征，由N端的反式激活域（trans-activation domain，TAD）、DNA結(jié)合域（DNA-binding domain，DBD）和C端的配體結(jié)合域（ligand binding domain，LBD）組成，由于在非典型LBD中存在巨大的疏水側(cè)鏈，同時(shí)又缺乏傳統(tǒng)的共激活劑結(jié)合位點(diǎn)，故至今尚未發(fā)現(xiàn)它的特異內(nèi)源性配體，因此被歸入孤兒核受體的范疇。NR4A1可通過(guò)三種方式與DNA結(jié)合調(diào)控靶基因的表達(dá)：（1）形成NGFI-B應(yīng)答元件（NGFI-B response element，NBRE），序列：AAAGGTCA；（2）與Nur-應(yīng)答元件（Nur-response element，NurRE）元件（序列：TGATATTTX6AAATGCCA）以同二聚體或異二聚體的形式與其他家族成員結(jié)合[3]；（3）NR4A1與類視黃醇X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體，然后結(jié)合到DR5應(yīng)答元件上產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活（序列：AGGTCA-NNNAA-AGGTCA）[4]。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)其天然配體，但其可受多種胞內(nèi)、胞外刺激及特異性激動(dòng)劑/拮抗劑的調(diào)控，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、自噬、代謝、衰老和免疫等生理調(diào)控[5-9]。研究發(fā)現(xiàn)Nur77是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵參與者和調(diào)節(jié)因子[10]，在肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中均有異常表達(dá)[11-15]，與腫瘤的發(fā)生、侵襲和遷移、凋亡密切相關(guān)。

2 Nur77在肺癌中的表達(dá)

在人類正常肺組織中，Nur77低表達(dá)或不表達(dá)，而在肺癌組織中Nur77呈高表達(dá)[15]，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，Nur77在A549、H460、H1299、DMS53、H526、H2171等多種人源NSCLC、SCLC細(xì)胞系亦顯著表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)其定位于細(xì)胞核中[16]。Nur77表達(dá)水平高低、亞細(xì)胞定位變化，使其在肺癌中發(fā)揮多效調(diào)節(jié)作用。

3 Nur77與肺癌發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)

NSCLC的多項(xiàng)相關(guān)研究顯示，Nur77發(fā)揮促癌作用[15-18]。Nur77在不同組織類型的肺癌中均為高表達(dá)，與此同時(shí)，Nur77表達(dá)也與肺癌患者預(yù)后有關(guān)，Nur77高表達(dá)與患者生存期呈負(fù)相關(guān)。在A549和H460細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，敲除Nur77可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。在表皮生長(zhǎng)因子、尼古丁刺激下，Nur77表達(dá)上調(diào)，H460細(xì)胞亦隨之顯著增殖[17-18]。由此可知，Nur77對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，與肺癌發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。

4 Nur77在肺癌中的作用及分子機(jī)制

4.1 Nur77促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖

Nur77對(duì)肺癌細(xì)胞的存活與增殖發(fā)揮重要的促進(jìn)作用，其亞細(xì)胞定位是關(guān)鍵，Nur77在細(xì)胞核中起作用以誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而作用于線粒體時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Nur77表達(dá)上調(diào)，可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖，Nur77 DNA結(jié)合區(qū)和反式激活區(qū)在該過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的作用[17]。Nur77不僅可以通過(guò)形成p300/Nur77/Sp1復(fù)合物上調(diào)生存素的表達(dá)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖，而且還通過(guò)抑制p53，誘導(dǎo)AMPK/mTORC1通路活化，以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖[15]。

4.2 Nur77促進(jìn)肺癌血管生成

血管生成作為惡性腫瘤最主要的生物學(xué)特征，為腫瘤發(fā)生發(fā)展所必需。新血管生成受腫瘤細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）等各種細(xì)胞及細(xì)胞因子的影響。CXC趨化因子的調(diào)節(jié)，以及外界刺激因素的影響，包括代謝應(yīng)激（缺氧、低pH值、低血糖）、機(jī)械性應(yīng)激和免疫、炎癥反應(yīng)等，誘導(dǎo)異常血管生成，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Nur77是病理性血管生成的重要介質(zhì)，Nur77基因敲除小鼠在VEGF、組胺或血清素作用下，它的腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和微血管通透性幾乎都被抑制；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Nur77轉(zhuǎn)錄激活域TAD和DBD對(duì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、通透性增加及肌動(dòng)蛋白應(yīng)激纖維的形成至關(guān)重要[17-19]。Zhao等[20]研究發(fā)現(xiàn)Nur77能通過(guò)破壞內(nèi)皮細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞連接的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)微血管通透性增加及血管生成。在腫瘤及炎癥等疾病中發(fā)現(xiàn)的活化血管生成的整合素β4，亦在內(nèi)皮細(xì)胞-基底相互作用和細(xì)胞遷移中起重要作用。Nur77上調(diào)整合素β4的表達(dá)，并通過(guò)Nur77→整合素β4→PI3K→Akt→FAK這一信號(hào)通路調(diào)控人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移[21]。Nur77具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用，但其深層分子機(jī)制的研究仍有待進(jìn)一步闡明。

4.3 Nur77促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特性，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后將明顯縮短患者生存期，也是抗腫瘤治療失敗的主要原因。肺癌容易向全身各部位轉(zhuǎn)移，但相比之下SCLC較NSCLC更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是細(xì)胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)變的過(guò)程，上皮細(xì)胞在轉(zhuǎn)變后中可以獲得侵襲性與移行性。EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制之一。缺氧誘導(dǎo)的Nur77通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)EMT[18]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EMT誘導(dǎo)因子，NR4A1在TGF-β/TGF-β受體/PKA/MKK4和-7/JNK通路級(jí)聯(lián)磷酸化誘導(dǎo)下，核輸出，并形成NR4A1活性復(fù)合物，進(jìn)一步誘導(dǎo)蛋白酶體依賴性降解SMAD7，抑制TβR1多泛素化，促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移、EMT[22-23]。NR4A1抑制劑經(jīng)αvβ6-ERK-ETS1通路抑制肺癌A549細(xì)胞EMT，該途徑可被NR4A1拮抗劑1，1-二（3-吲哚基）-1-（對(duì)取代苯基）甲烷（C-DIM）化合物阻斷[24]。以上研究表明NR4A1可能具有促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移的功能。

4.4 Nur77抑制肺癌細(xì)胞存活

4.4.1 促進(jìn)細(xì)胞周期阻滯 細(xì)胞周期傳統(tǒng)上分為兩個(gè)主要階段：間期和有絲分裂期（M期）。間期包括G1，S和G2三個(gè)亞期，G1期主要進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，為S期DNA合成做準(zhǔn)備，S期完成DNA復(fù)制，G2期是指DNA復(fù)制結(jié)束至有絲分裂的起始階段，隨后，染色體準(zhǔn)確、勻速的分裂為2個(gè)子細(xì)胞，至此M期結(jié)束，完成一個(gè)完整的細(xì)胞周期。如部分細(xì)胞不進(jìn)入下一個(gè)周期，則暫時(shí)退出細(xì)胞周期，進(jìn)入G0期，在有絲分裂原的作用下，細(xì)胞G0期發(fā)育到G1期。細(xì)胞周期失調(diào)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[25]，因此，改變細(xì)胞周期分布、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯被認(rèn)為是一種有效的抗癌方法。最初，在Li等[26]的研究下發(fā)現(xiàn)Nur77的表達(dá)在AHPN/ cd437誘導(dǎo)的A549細(xì)胞G0/G1阻滯和細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用，隨后Hao等[27]進(jìn)一步驗(yàn)證，Nur77在激動(dòng)劑Amoitone B作用下，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞G1期阻滯，顯著促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Nur77 LBD與TMHA37結(jié)合性強(qiáng)，二者結(jié)合后誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞A549阻滯在G2/M期[28]。雙吲哚甲烷化合物類似物C-DIM-5是Nur77的激活劑，可抑制A549從G0/G1期向S期過(guò)渡[29]。除了能阻滯肺癌細(xì)胞的細(xì)胞周期，Nur77對(duì)其他癌細(xì)胞也有相似作用。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，SPDEF與NR4A1的啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合后，促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)AKT、MAPK、NF-κB信號(hào)通路的抑制，誘導(dǎo)G0/G1細(xì)胞周期阻滯[30]。

4.4.2 促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡 Nur77主要通過(guò)出核、線粒體靶向方式促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡。在觸發(fā)細(xì)胞程序性死亡的機(jī)制時(shí)，Nur77從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)、靶向線粒體，在線粒體中與B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）直接相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放和凋亡，暴露促凋亡的Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域3（Bcl-2 homology domain 3，BH3），達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[16，31-32]。c-Jun N-末端激酶的激活、Akt和磷脂酰肌醇3-激酶的抑制可促進(jìn)Nur77磷酸化，在細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的易位中起重要作用[33]。胞孢子酮B（cytosporone B，Csn-B）是孤兒核受體Nur77的天然激動(dòng)劑，Csn-B特異性結(jié)合Nur77的LBD，增強(qiáng)Nur77依賴的靶基因轉(zhuǎn)錄的活性。此外，Csn-B可以通過(guò)增加Nur77的表達(dá)和促進(jìn)Nur77向細(xì)胞質(zhì)的易位來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34-35]。一些化合物/提取物被驗(yàn)證經(jīng)Nur77-bcl-2途徑誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡。異三尖杉酯堿（isoharringtonine）通過(guò)內(nèi)在線粒體途徑降低Bcl-2和凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中抗凋亡蛋白的表達(dá)，以劑量依賴的方式顯著抑制NCI-H460細(xì)胞的腫瘤球體生長(zhǎng)[36]。強(qiáng)心苷在體外和體內(nèi)主要通過(guò)激活MEK、ERK1/2、p38信號(hào)通路，誘導(dǎo)Nur77表達(dá)、Nur77細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的易位[37-39]。香豆素類衍生物Apaensin經(jīng)JNK通路誘導(dǎo)Nur77核輸出，Nur77靶向線粒體易位，進(jìn)一步激活p38/MAPK信號(hào)通路促進(jìn)Bcl-2-Nur77相互作用，進(jìn)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡[40]。亦有其他途徑引導(dǎo)的Nur77促凋亡方式報(bào)道，C-DIM與C-DIM類似物DIM-C-pPhOCH3（C-DIM-5）和DIM-C-pPhOH（C-DIM-8）具有抗癌特性，通過(guò)抑制mTORC1信號(hào)和NR4A1的轉(zhuǎn)錄活性達(dá)到抗腫瘤作用。在小鼠肺腫瘤的實(shí)驗(yàn)中，使用C-DIM-5及C-DIM-8后，肺腫瘤組織中的腫瘤啟動(dòng)、轉(zhuǎn)移和血管生成的相關(guān)介質(zhì)（包括MMP-2、

MMP-9、c-Myc、β-catenin、c-Met、c-Myc和EGFR）的mRNA和蛋白表達(dá)均降低，提示肺腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，與Csn-B相比，C-DIM抑制肺癌細(xì)胞活力作用更強(qiáng)[16]。

4.5 Nur77在肺癌中的免疫調(diào)節(jié)

免疫系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，免疫系統(tǒng)可通過(guò)多種免疫效應(yīng)殺傷、清除腫瘤細(xì)胞，同時(shí)腫瘤細(xì)胞亦能通過(guò)腫瘤抗原缺如、突變等多種方式抵抗、逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)察、殺傷。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）為高動(dòng)態(tài)性復(fù)雜環(huán)境，由成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成。在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中，TME和腫瘤細(xì)胞間相互作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫耐受，進(jìn)而影響免疫治療臨床效果?，F(xiàn)有研究表明Nur77可以通過(guò)影響TME中免疫細(xì)胞的功能，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，進(jìn)而調(diào)控肺癌的發(fā)生發(fā)展。Nur77在免疫系統(tǒng)中主要通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖來(lái)調(diào)節(jié)免疫，降低機(jī)體對(duì)肺癌的免疫監(jiān)視、攻擊。最早發(fā)現(xiàn)的NR4A家族在免疫細(xì)胞中的功能是在抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞雜交瘤細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用。在T細(xì)胞雜交瘤中，Nur77過(guò)表達(dá)促進(jìn)TCR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在Liu等[41]的研究中發(fā)現(xiàn)NR4A1是誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。NR4A1在耐受性T細(xì)胞中穩(wěn)定地高水平表達(dá)，NR4A1的過(guò)表達(dá)抑制CD8+T細(xì)胞功能，減少其分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2），NR4A1缺失增強(qiáng)了T細(xì)胞的效應(yīng)殺傷功能，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫攻擊。該過(guò)程的分子機(jī)制為NR4A1與轉(zhuǎn)錄因子AP-1結(jié)合，通過(guò)抑制AP-1的功能來(lái)抑制效應(yīng)基因的表達(dá)；NR4A1結(jié)合還促進(jìn)組蛋白H3賴氨酸27位點(diǎn)的乙?；℉3K27ac），激活相關(guān)耐受基因[42]。此外，Zhang等[43]在后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌中ERK5-NR4A1通路被激活，活化的ERK5進(jìn)一步參與kisspeptin/GPR54通路介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞功能障礙與衰竭，T細(xì)胞耗竭狀態(tài)有利于肺癌腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)肺癌腫瘤的生長(zhǎng)。在CD4+T穩(wěn)態(tài)維持過(guò)程中，Nur77是負(fù)反饋調(diào)節(jié)信號(hào)，Nur77與Irf4啟動(dòng)子結(jié)合并抑制轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到抑制CD4+T細(xì)胞增殖作用[44]。NR4A1除了對(duì)T細(xì)胞功能抑制、增殖抑制外，還具有募集免疫細(xì)胞的功能，可募集非典型單核細(xì)胞—巡邏單核細(xì)胞（patrolling monocytes，PMo）至肺部微脈管系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞在肺微脈管系統(tǒng)的附著，PMo上的趨化因子CX3CR1具有介導(dǎo)腫瘤物質(zhì)的傳感和攝取清除腫瘤物質(zhì)作用，靶向肺癌細(xì)胞，從而預(yù)防腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。雖然NR4A1不能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但仍有部分能力調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的聚集和活性[45-46]。以上研究表明，NR4A1在腫瘤免疫中促進(jìn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)的形成，抑制T細(xì)胞的增殖與殺傷功能，在TME中發(fā)揮非冗余作用，有希望成為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

5 Nur77與化療藥物

肺癌的一線化療藥物有順鉑、依托泊苷、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇。順鉑主要以DNA損傷的方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。它可以通過(guò)以下方式使Nur77磷酸化：（1）激活檢查點(diǎn)激酶2，促進(jìn)檢查點(diǎn)激酶2和Nur77兩種蛋白之間的串?dāng)_，有效增強(qiáng)Nur77的磷酸化；（2）誘導(dǎo)Nur77表達(dá)，激活JNK，使Nur77發(fā)生磷酸化修飾。磷酸化的Nur77經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑迅速降解，隨后激活cAMP/PKA通路，促進(jìn)線粒體靶向定位，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[47-48]。紫杉醇通過(guò)誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配，破壞微管蛋白和微管的動(dòng)態(tài)平衡，使微管穩(wěn)定而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用。研究表明Nur77具有與紫杉醇類似的抗腫瘤作用，紫杉醇抗癌的主要靶點(diǎn)是β-微管蛋白，而Nur77能與β-微管蛋白相結(jié)合，在微管中誘導(dǎo)與紫杉醇相同的表型效應(yīng)-微管蛋白聚合效應(yīng)，并在線粒體中打開(kāi)通透性過(guò)渡孔通道；相應(yīng)的，紫杉醇亦能與Nur77/Bcl-2的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，激活線粒體凋亡途徑[49]。

6 總結(jié)與展望

Nur77的表達(dá)和亞細(xì)胞定位在肺癌的發(fā)生、發(fā)展、凋亡中發(fā)揮著重要作用。Nur77既能發(fā)揮促癌作用，也能抑制腫瘤的功能，而且Nur77是抗腫瘤的重要藥物靶點(diǎn)，抗腫瘤藥物通過(guò)Nur77介導(dǎo)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖抑制或凋亡而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

T細(xì)胞是殺傷腫瘤細(xì)胞的主要執(zhí)行者，當(dāng)T細(xì)胞暴露于TME之后會(huì)出現(xiàn)功能紊亂，呈現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫耐受的狀態(tài)，而在Nur77調(diào)控T細(xì)胞耐受的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，敲除Nur77能夠逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的耐受狀態(tài)；此外Nur77的過(guò)表達(dá)抑制T細(xì)胞增殖和殺傷功能，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭狀態(tài)的形成。因此Nur77有可能成為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)。以Nur77為靶點(diǎn)，篩選出能解除T細(xì)胞抑制、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤免疫的藥物，有望成為腫瘤免疫療法的新方式，同時(shí)也能夠?yàn)橥卣姑庖忒煼ǖ膽?yīng)用提供新思路。

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（收稿日期：2023-11-30） （本文編輯：陳韻）