張意 文武

【摘要】 目的：探討載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（DEB-TACE）聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期肝細(xì)胞肝癌（HCC）患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及肝功能的影響。方法：選取2020年6月—2022年6月于貴溪市人民醫(yī)院就診的中晚期HCC患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各60例。對(duì)照組采用傳統(tǒng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療，研究組采用DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療。對(duì)比兩組治療3個(gè)月后臨床療效；并對(duì)比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）]水平及肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）]水平；對(duì)比兩組無(wú)進(jìn)展生存期（progressive free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組客觀緩解率（65.00%）明顯高于對(duì)照組（40.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，研究組治療后血清VEGF、CEA及AFP水平均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，研究組治療后血清AST、ALT及TBIL水平均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，研究組PFS及OS均明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC能顯著提高中晚期HCC患者的客觀緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，降低肝功能損害。

【關(guān)鍵詞】 載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞 索拉非尼 肝細(xì)胞肝癌 腫瘤標(biāo)志物 肝功能

Clinical Study of DEB-TACE and Sorafenib in the Treatment of Intermediate and Advanced Hepatocellular Carcinoma/ZHANG Yi， WEN Wu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the effects of transcatheter arterial chemoembolization with drug-eluting beads （DEB-TACE） combined with Sorafenib on serum tumor markers and liver function in patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 120 patients with intermediate and advanced HCC treated in Guixi People's Hospital from June 2020 to June 2022 were selected， divided to the control group and the study group by random number table method， with 60 cases in each group. The control group was treated with conventional transcatheter arterial chemoembolization combined with Sorafenib， and the study group was treated with DEB-TACE combined with Sorafenib. The clinical efficacy of the two groups after 3 months of treatment were compared; the levels of serum tumor markers [vascular endothelial growth factor （VEGF）， carcinoembryonic antigen （CEA）， alpha-fetoprotein （AFP）] and liver function indicators [total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）] before and after treatment were compared between the two groups; the progression-free survival （PFS）， overall survival （OS） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The objective remission rate of the study group （65.00%） was significantly higher than that of the control group （40.00%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， the serum VEGF， CEA and AFP levels in the study group after treatment were lower， the differences were statistical significance （P<0.05）. Compared with the control group， the serum AST， ALT and TBIL levels in the study group after treatment were lower， the differences were statistical significance （P<0.05）. Compared with the control group， the PFS and OS of the study group were significantly prolonged， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidences of adverse reactions between the two groups showed no significant differences （P>0.05）. Conclusion： DEB-TACE combined with Sorafenib in the treatment of HCC can significantly improve the objective response rate of patients with intermediate and advanced HCC， prolong survival time， regulate the level of serum tumor markers， and reduce the incidence of liver function impairment.

[Key words] Transcatheter arterial chemoembolization with drug-eluting beads Sorafenib Hepatocellular carcinoma Tumor markers Liver function

First-author's address： General Surgery Department， Guixi People's Hospital， Guixi 335400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.002

肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，是全球第六大常見癌癥，第四大癌癥死因。我國(guó)是HCC的高發(fā)區(qū)，約占全球HCC患者的50%以上[1]。HCC通常是一種富血供腫瘤，90%以上的血供來(lái)自肝動(dòng)脈。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是一種利用栓塞劑阻斷腫瘤血供，同時(shí)在腫瘤局部聚集高濃度的化療藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮最大限度的殺傷作用的介入治療方法。根據(jù)栓塞劑不同，分為傳統(tǒng)TACE（cTACE）和載藥微球TACE（DEB-TACE）[2]。索拉非尼屬于口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。但索拉非尼單藥治療對(duì)于大部分HCC患者僅能達(dá)到穩(wěn)定疾病或緩解率較低[3]。因此，將索拉非尼與TACE聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)產(chǎn)生協(xié)同或增效作用，提高HCC患者的臨床效果和生存質(zhì)量。本研究的目的是探討DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)中晚期HCC患者血清腫瘤標(biāo)志物水平及肝功能的影響，以及其與cTACE聯(lián)合索拉非尼的有效性和安全性的對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月—2022年6月于貴溪市人民醫(yī)院就診的120例中晚期HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[4]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》擬定的HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于Ⅱb期～Ⅲb期；（2）影像學(xué)檢查可見典型的肝占位性病變；（3）年齡≥18歲；（4）預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；（5）存在至少1個(gè)可測(cè)量病灶；（6）既往未接受TACE或索拉非尼治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重臟器功能損害；（2）不宜接受TACE；（3）存在廣泛肝外轉(zhuǎn)移；（4）認(rèn)知功能不全；（5）藥物過(guò)敏；（6）妊娠期或哺乳期。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各60例?；颊呒覍倬谥橥鈺炞?。貴溪市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 方法

對(duì)照組采用cTACE聯(lián)合索拉非尼治療，cTACE具體操作：局麻，先行股動(dòng)脈穿刺，按照Selding穿刺法進(jìn)行操作，置入造影導(dǎo)管，明確肝癌的供血?jiǎng)用}，采用裝載40～60 mg多柔比星[生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20013334，規(guī)格：10 mg]的傳統(tǒng)碘化油混合乳劑5～10 mL，對(duì)肝癌供血?jiǎng)用}末梢進(jìn)行栓塞，然后注入明膠海綿栓塞材料。完成栓塞后加壓包扎穿刺點(diǎn)，拔管。術(shù)后予以止嘔、護(hù)胃、保肝等對(duì)癥處理。

研究組采用DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療治療，DEB-TACE具體操作：局麻、穿刺、造影均與對(duì)照組相同，根據(jù)供血范圍及腫瘤大小，選擇粒徑為100～300 nm的載藥微球，預(yù)先吸附多柔比星60～80 mg，加入碘海醇予以稀釋，緩慢推注至供血?jiǎng)用}，直至造影劑停滯或出現(xiàn)反流為止。若腫瘤血供豐富，載藥微球無(wú)法達(dá)到完全栓塞時(shí)，可具實(shí)際情況用空白微球進(jìn)行栓塞。完成栓塞后加壓包扎穿刺點(diǎn)，拔管。術(shù)后予以止嘔、護(hù)胃、保肝等對(duì)癥處理。

兩組均于TACE治療后第3天起，口服400 mg索拉非尼（生產(chǎn)廠家：Bayer Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130137，規(guī)格：200 mg），2次/d，至再次TACE治療時(shí)停藥，TACE治療后第3天開始服藥，服藥至不耐受或疾病進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)比兩組血清腫瘤標(biāo)志物，分別在治療前及治療3個(gè)月后采集患者6 mL空腹靜脈血，離心15 min，速率為2 500 r/min，取上清液，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）應(yīng)用雙抗夾心測(cè)定法檢測(cè)，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）]水平，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海廣銳生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。（2）對(duì)比兩組治療前及治療3個(gè)月后肝功能指標(biāo)，血樣采集及離心處理方法與上述相同，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海齊源生物科技有限公司。（3）對(duì)比兩組生存時(shí)間，隨訪并記錄兩組無(wú)進(jìn)展生存期（progressive free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS），隨訪至2023年3月。（4）參照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、肝膿腫、血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)等。（5）療效標(biāo)準(zhǔn)。參照WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：①病灶完全清除，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周，判定為完全緩解（complete remission，CR）；②病灶兩徑（最大徑及最大垂直徑）相乘縮小50%以上，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周，判定為部分緩解（partial relief，PR）；③病灶兩徑相乘縮小50%以下或增大25%以下，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周，判定為疾病穩(wěn)定（disease stability，SD）；④病灶兩徑相乘縮小25%以下，判定為疾病進(jìn)展（disease progression，PD）[5]?？陀^緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組年齡42～68歲，平均（57.28±4.54）歲；男33例，女27例；腫瘤最大徑4～6 cm，平均（5.38±0.74）cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)32例，

B級(jí)28例；巴塞羅那分期：A期14例，B期

22例，C期24例。研究組年齡41～67歲，平均（56.94±4.62）歲；男35例，女25例；腫瘤最大徑4～6 cm，平均（5.42±0.76） cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)35例，B級(jí)25例；巴塞羅那分期：A期13例，B期22例，C期25例。兩組基線資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效的比較

研究組客觀緩解率（65.00%）明顯高于對(duì)照組（40.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.519，P=0.006），見表1。

2.3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，兩組治療后血清VEGF、CEA、AFP水平均下降，且與對(duì)照組比較，研究組血清腫瘤標(biāo)志物水平均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與治療前比較，兩組治療后血清AST、ALT、TBIL水平均較治療前降低，且與對(duì)照組比較，研究組肝功能指標(biāo)均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組生存時(shí)間的比較

與對(duì)照組比較，研究組PFS及OS均明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

HCC是一種常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅人類健康。HCC的發(fā)病原因多種多樣，其中最主要的是慢性乙型或丙型肝炎病毒感染，導(dǎo)致肝臟長(zhǎng)期發(fā)炎和纖維化，最終形成肝硬化和癌變[6-8]。目前，HCC的治療手段有限，尤其是對(duì)于中晚期的患者，預(yù)后較差。因此，尋找有效的治療策略是HCC研究的重要目標(biāo)。

對(duì)于無(wú)法接受手術(shù)切除的中晚期HCC患者而言，TACE雖能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但存在一定局限，如碘化油和化療藥物乳劑的栓塞范圍和時(shí)間不易控制，可能導(dǎo)致藥物洗脫、腫瘤血管再通、非靶區(qū)域栓塞等并發(fā)癥，同時(shí)也會(huì)增加患者的毒副作用和肝功能損害[9]。DEB-TACE采用預(yù)先加載化療藥物的藥物洗脫微球進(jìn)行栓塞治療，其優(yōu)勢(shì)在于藥物洗脫微球能精確選擇栓塞范圍和粒徑，在腫瘤局部緩慢、持續(xù)釋放化療藥物，維持高濃度的血藥濃度，并減少全身毒副作用和肝功能損害[10-12]。索拉非尼是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的靶向治療HCC的藥物，既往研究表明，索拉非尼可以有效延長(zhǎng)晚期HCC患者的中位總生存期，但單藥治療HCC的整體療效并不理想[13-14]。

血清腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤患者體內(nèi)異常表達(dá)或增高的物質(zhì)，可以反映腫瘤的存在、大小、分化程度、侵襲性和預(yù)后。HCC的常用血清腫瘤標(biāo)志物有VEGF、CEA和AFP，VEGF屬于促進(jìn)血管生成的生長(zhǎng)因子，與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[15]。VEGF通過(guò)與其受體（VEGFR-1和VEGFR-2）結(jié)合，激活多種信號(hào)通路，如PI3K/Akt、MAPK/ERK、PLCγ等，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化和存活，形成新的血管網(wǎng)絡(luò)[9]。CEA是一種廣泛存在于胚胎組織和惡性腫瘤中的糖蛋白，參與細(xì)胞黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能。CEA可與一些細(xì)胞黏附分子相互作用，影響細(xì)胞間的黏附和通訊，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的逃逸和轉(zhuǎn)移[16-17]。AFP是一種在胚胎期相當(dāng)于白蛋白的糖蛋白，是肝癌的常用血清標(biāo)志物之一，約有70%的肝癌患者血清中AFP會(huì)升高[18]。相關(guān)研究表明，AFP可以激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的生成及細(xì)胞惡性行為相關(guān)基因的表達(dá)[19]。本研究的結(jié)果表明，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC能顯著降低血清VEGF、CEA和AFP水平，提示該治療方案能有效調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物。DEB的主要合成材料為聚乙烯醇，具有較好的可變彈性，能夠適應(yīng)不同的血管直徑和血流速度，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的栓塞效果。DEB還具有較高的藥物載荷量和緩釋性，能夠在腫瘤局部持續(xù)釋放藥物，增強(qiáng)藥物的殺傷力。

由于HCC患者往往伴有不同程度的肝功能損害，治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)，以評(píng)估療效和安全性。本研究的結(jié)果顯示，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC能顯著降低TBIL、ALT和AST水平，提示治療方案能減輕中晚期HCC患者肝功能損害。本研究的結(jié)果表明，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC能顯著提高中晚期HCC患者的客觀緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，安全性可靠，與方劍等[20]研究結(jié)果相似。與cTACE中直接注射化療藥物相比，DEB-TACE能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的持續(xù)、緩慢釋放，使藥物在腫瘤區(qū)域停留時(shí)間更長(zhǎng)，提高藥物濃度，增強(qiáng)治療效果；還能選擇性地輸送藥物到腫瘤供血?jiǎng)用}，減少了對(duì)周圍血管的影響，更準(zhǔn)確地將藥物送達(dá)到腫瘤區(qū)域，提高治療效果。DEB-TACE使用的載藥微球能夠限制藥物在正常組織的擴(kuò)散，減少對(duì)健康組織的損傷，進(jìn)而降低肝功能損害及不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC能顯著提高中晚期HCC患者的客觀緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，降低肝功能損害。

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（收稿日期：2023-07-21） （本文編輯：白雅茹）